Monografía laboratorio daño hepático por consumo de alcohol

1358
Universidad Nacional
Autónoma de México
Facultad de Estudios Superiores
Iztacala

[DAÑO HEPÁTICO
POR CONSUMO DE
ALCOHOL]
Franco Saynes Rosa María, Gutiérrez Jiménez Carmen Lizbeth, Lara
Rubio Edgar Eduardo, Martínez Pimentel María del Carmen

1358 [DAÑO HEPÁTICO POR CONSUMO DE ALCOHOL]

Contenido

INTRODUCCIÓN .................................................................................................................................. 3

ALCOHOLISMO ................................................................................................................................... 4
METABOLISMO DEL ALCOHOL ............................................................................................ 7

ESTEATOSIS HEPÁTICA ...................................................................................................................... 8
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS .............................................................................................. 8
FISIOPATOLOGÍA .................................................................................................................... 13
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ............................................................................................. 42
DIAGNÓSTICO .......................................................................................................................... 42
TRATAMIENTO ........................................................................................................................ 45

HEPATITIS ALCOHÓLICA ................................................................................................................. 49
FISIOPATOLOGIA .................................................................................................................... 50

FIBROSIS ........................................................................................................................................... 60

CIRROSIS HEPÁTICA ........................................................................................................................ 64
HISTORIA NATURAL DE LA CIRROSIS ............................................................................. 65
PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES ............................................................................... 66
DIAGNÓSTICO .......................................................................................................................... 71
TRATAMIENTO ........................................................................................................................ 73

REFERENCIAS .................................................................................................................................. 75

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 2
CARRERA MÉDICO CIRUJANO|


INTRODUCCIÓN
El abuso del alcohol es una entidad clínica crónica, de origen
multifactorial y pronóstico grave. Es la forma de drogodependencia
más frecuente en el mundo, con unos gastos personales, sociales y
económicos enormes. Al decir que su origen es multifactorial, nos
referimos a los aspectos genéticos, psicosociales y del entorno. 24

El alcohol es una de las hepatotoxinas socialmente aceptadas en la
mayor parte del mundo. El daño hepático por etanol es una de sus
consecuencias más temidas. El estudio de los mecanismos de daño
resulta indispensable para poder concebir las diferentes estrategias
terapéuticas que han venido planteando en la comunidad médica hasta
la fecha. El abordaje de diferentes aspectos que abarcan el metabolismo
del etanol, el hígado graso, el estrés oxidativo, el catabolismo proteico,
la producción de energía celular y el rol del sistema inmune son
diferentes aspectos que se han desarrollado en estas últimas cuatro
décadas y que se encuentran en constante revisión. 5

La metabolización del alcohol etílico, incrementa la cantidad de NADH,
que ocasiona trastornos metabólicos como acidosis láctica e
hiperuricemia; por otro lado bloquea la gluconeogénesis y la oxidación
de ácidos grasos, causando esteatosis hepática e hiperlipidemia. 6

El abuso mantenido de alcohol produce mala utilización del oxígeno
mitocondrial y reduce los mecanismos que bloquean la génesis de
radicales libres, con la consiguiente muerte celular. A nivel
mitocondrial también inducen el metabolismo del citocromo P4502E1,
que metaboliza gran cantidad de fármacos y sustancias diversas a
compuestos tóxicos, como la cocaína, disolventes industriales o
antiinflamatorios. 6

Las principales lesiones radican en hígado y sistema nervioso. El
órgano diana por excelencia es el hígado. El alcohol es un tóxico
hepático directo, aunque no haya déficit nutricionales asociados. La
primera manifestación de lesión hepática es el hígado graso. La fibrosis
hepática puede ser muy precoz, y puede desarrollarse tras una ingesta


alcohólica masiva, con una hepatitis alcohólica. La fibrosis es el
resultado de la necrosis del hepatocito y el proceso inflamatorio
subsiguiente. Sin embargo la cirrosis puede desarrollarse sin hepatitis
previa. 6

Muchos pacientes con etilismo crónico presentan un cuadro clínico de
malnutrición, ya sea porque reducen la ingestión habitual de nutrientes
esenciales o porque el alcohol impide la adecuada digestión y absorción
de los distintos principios inmediatos, vitaminas y minerales. Un
ejemplo común es el déficit de vitamina A en estos enfermos. Además,
los propios procesos metabólicos del etanol (vía de la ADH y sistema
MEOS) generan productos intermediarios tóxicos (acetaldehído,
radicales libres) que interfieren con el metabolismo normal de los
principios inmediatos, principalmente lípidos, originando daño celular
a través de fenómenos de preoxidación lipídica y alteraciones de la
fluidez de membranas, depósitos grasos (esteatosis hepatocelular),
inflamación secundaria a estrés oxidativo y síntesis de citoquinas
proinflamatorias, activación de células estrelladas y fibrogénesis, etc.
Los soportes nutricionales pueden ser eficaces para mejorar la
enfermedad hepática alcohólica. Se aconseja el aporte de una dieta
equilibrada, suplementos vitamínicos y tratamiento farmacológico con
antioxidantes para reponer los depósitos de glutatión reducido
exhaustos. 24

Es imprescindible que estos pacientes tengan una aproximación clínica
multidisciplinaria para solucionar su problema de dependencia del
alcohol. 24

ALCOHOLISMO
La palabra alcohol proviene árabe al-kuhl (esencia o espíritu), un
producto de la fermentación de las sustancias vegetales. Es una droga,
entendiendo como tal “toda sustancia de origen natural o artificial, con
efectos psicoactivos, cuyo consumo frecuente conduce a la tolerancia y
dependencia con la determinación de efectos nocivos sobre el sujeto, la
sociedad o sobre ambos”. 22



La ingestión de sustancias nocivas se remonta a los albores de la
humanidad. En el caso del alcoholismo surge como fenómeno social
tras la aparición de la alfarería 10 000 años atrás, ya que la misma
posibilitó que el hombre pudiera contar con depósitos adecuados para
almacenar el tóxico. 22

El alcoholismo crónico representa un grave peligro para el hombre. El
consumo frecuente de alcohol puede ocasionar daño hepático,
alteraciones en los sistemas nervioso e inmunológico así como un
comportamiento social inapropiado en el individuo. 10

En las últimas décadas se ha producido un incremento en el consumo
de alcohol por parte de menores de edad, sobre todo adolescentes; y lo
que es más preocupante, el número de grandes bebedores ha alcanzado
cifras elevadas en esta población. 10

Durante la adolescencia se producen cambios en los sistemas
endocrino y nervioso que llevan a transiciones significativas en el
desarrollo biológico, cognitivo, psicológico y social del individuo. Todo
esto hace que la adolescencia posea características que la hacen
diferente de otras etapas de la vida. 10

Para diagnosticar a un paciente como alcohólico se tiene en cuenta dos
criterios importantes: El tóxico, expresado por cualquier tipo de daño
biológico, psicológico o social, y el criterio determinista relacionado
con la pérdida de libertad ante el alcohol, que en la práctica se
manifiesta por la incapacidad para abstenerse, incapacidad para
controlarse cuando se comienza a beber, y en la necesidad de esta
droga para satisfacer las exigencias de la vida. 22

Ambos criterios son aplicables al alcoholismo primario. Existen otras
formas de alcoholismo, como es el caso del alcoholismo secundario a
otras enfermedades subyacentes que lo preceden tales como la
esquizofrenia, demencia, personalidad antisocial u otras
manifestaciones psicológicas. 22

La cantidad y duración de la ingesta de alcohol son los factores más
importantes en el desarrollo de la enfermedad alcohólica. El tipo de
bebida y los patrones de consumo son factores que están menos claros.
Las mujeres son más susceptibles; es decir, desarrollan enfermedad


hepática avanzada con la ingesta de menores cantidades de alcohol, en
comparación con los hombres. Las diferencias dependientes del género
resultan de los efectos pobremente comprendidos de los estrógenos y el
metabolismo del alcohol. Se ha reportado en la literatura que la mayor
susceptibilidad del género femenino pudiera deberse a una menor
actividad de alcohol deshidrogenasa gástrica (ADH), resultando en una
mayor concentración plasmática de etanol. La raza también es factor
importante, siendo los hispanos quienes parecen ser más susceptibles.
El daño por alcohol puede también verse agravado por factores
metabólicos como la obesidad y el hígado graso. 11

Resulta de interés el reporte de un estudio reciente realizado por
investigadores de la Universidad Nacional de Taiwán en esa región, en
el cual se hace referencia al gen GAD1 que codifica para la enzima
decarboxilasa glutamato (GAD) que participa en la síntesis del ácido
gamma-aminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibidor
del cerebro, y ya implicado en el desarrollo de alcoholismo. Este es el
primer estudio que informa de una asociación significativa del gen
GAD1 con el desarrollo del alcoholismo y manifiesta que las personas
con un nivel de GABA reducido (que se atribuye a una forma menos
activa de GAD), podrían tener mayores posibilidades de beber alcohol
para ayudar a mantener los efectos inhibitorios que ejerce GABA. 22

La participación genética se expone con anterioridad en estudios
relacionados con el receptor GABA A y otros trabajos que se enmarcan
en el rol de este receptor y su interacción con el etanol. 22

Otras investigaciones analizan el aspecto genético ya involucrado con el
daño hepático por alcohol. Aquí también se expone la susceptibilidad
del individuo, vinculada al polimorfismo genético existente para las
enzimas que participan en el metabolismo del alcohol y del
acetaldehído, las que exhiben gran heterogeneidad determinada
genéticamente. 22

En este sentido, se analiza la influencia que tiene sobre el alcoholismo
el aumento o la disminución de la actividad de las enzimas alcohol
deshidrogenasa y acetaldehído deshidrogenasa. 22

Los polimorfismos genéticos de ADH asociados a la enfermedad
hepática alcohólica traen como resultado un aumento de la actividad de


la enzima, y los asociados a la enzima citocromo P4502E1 (CPY2E1)
aumentan su tasa de transcripción haciendo que se incremente la
producción de acetaldehído en los individuos que presentan estos
polimorfismos con el respectivo aumento del daño tisular propiciado
por esta molécula reactiva. 22

El polimorfismo genético observado para la enzima aldehído
deshidrogenasa trae como consecuencia una enzima inactiva que
inhibe la eliminación de acetaldehído. 22

METABOLISMO DEL ALCOHOL
Varios órganos son capaces de metabolizar el etanol; sin embargo, el
hígado es el que posee los sistemas enzimáticos con mayor
especificidad. 2

La primera fase en el metabolismo del etanol ocurre a nivel gástrico por
acción de la enzima ADH gástrica. 2

En el hígado, el etanol es metabolizado a través de tres sistemas
enzimáticos: El sistema de la ADH, localizado en el citosol; el sistema
microsomal oxidante del etanol (MEOS), ubicado en el retículo
endoplasmático, y el sistema de la catalasa, ubicado en los
peroxisomas. 2

La ADH metaboliza el 80% de la cantidad total de etanol, formando
acetaldehído. Simultáneamente hay reducción del cofactor nicotina-
adenina-dinucleótido (NAD) a nicotina-adenina-dinucleótido reducido
(NADH). El acetaldehído es convertido en acetato a nivel mitocondrial
por la enzima acetaldehído-deshidrogenasa (ALDH). El acetaldehído es
un metabolito altamente tóxico. Durante el consumo crónico del
alcohol, la actividad de la ADH origina exceso de NADH, alterándose el
equilibrio REDOX. Este cambio en el potencial electroquímico origina
hiperlactacidemia, cetosis, aumento en la concentración de
ceglicerofosfato, y deterioro del ciclo del ácido cítrico. Asimismo, el
exceso de NADH favorece la acción de la xantin oxidasa, que durante la
degradación de las purinas libera radicales libres de oxígeno; este
hecho es la base del daño inducido por el etanol. 2



Durante el consumo crónico de alcohol hay gran actividad del sistema
MEOS, el cual metaboliza hasta el 10% del etanol ingerido. Esto se debe
a la inducción del citocromo P450, que libera electrones
incrementando aún más la formación de radicales libres de oxígeno. 2

En condiciones normales o fisiológicas, la catalasa metaboliza menos
del 1% del etanol. Sin embargo, en casos de alcoholismo crónico,
Handler reportó incremento en su actividad debido al aumento de
peróxido de hidrógeno (H2O2) a partir de la oxidación de los ácidos
grasos. 2

ESTEATOSIS HEPÁTICA
Es bien sabido que las lesiones hepáticas producidas por el abuso de
bebidas alcohólicas pueden incluirse en alguna de las 3 categorías
siguientes: a) hígado graso, b) hepatitis alcohólica y c) cirrosis
alcohólica. En el hígado graso los hepatocitos están deformados por la
presencia de una gran vacuola grasa (esteatosis macrovacuolar), que
rechaza hacia la periferia celular al núcleo y las restantes organelas, o
múltiples microvesículas que permiten al núcleo conservar su
localización habitual en el centro de la célula (esteatosis micro
vacuolar). 14

SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

Los ácidos grasos pueden sintetizarse dentro o fuera de la mitocondria.
A diferencia de la extramitocondrial, en la vía mitocondrial no
interviene la malonil CoA y una de las reducciones utiliza NADH en
lugar de NADPH. 30

Fig. 1. Síntesis de Ácidos grasos. 30



En la biosíntesis de ácidos grasos, el catabolismo y anabolismo de éstos
en el hígado involucra efectos intracelulares (metabolitos) así como
efectos extracelulares (hormonas y dieta). Estas influencias dependen
obviamente de las relaciones metabólicas con otras sustancias
(carbohidratos y proteínas), del suministro de energía de las células
hepática y del movimiento de lípidos entre el hígado y otros tejidos. En
su relación con otros tejidos, el hígado juega un papel análogo a su
participación en la homeostasis de glucosa, ya que contribuye
significativamente con proteínas, fosfolípidos, colesterol y algunos
lípidos de las lipoproteínas plasmáticas, y es el principal consumidor de
triacilgliceroles de los quilomicrones y de los ácidos grasos libres
plasmáticos. 30

El principal factor involucrado en el control de la beta oxidación, es la
disponibilidad de sustrato. Los ácidos grasos hepáticos pueden
originarse de 3 fuentes: 1) La captación de ácidos grasos no
esterificados (AGL) provenientes del tejido adiposo; 2) La captación de
ácidos grasos liberados por medio de la actividad de la
lipoproteinlipasa sobre los quilomicrones (esta fuente depende
principalmente del nivel de la grasa dietética; y 3) Los ácidos grasos
liberados por la actividad de la lipasa intracelular sobre los
triacilgliceroles hepáticos. Como en el caso de la lipasa del tejido
adiposo, la actividad de la lipasa hepática es incrementada por aquellas
hormonas que promueven el aumento del nivel de AMPc a través de la
estimulación del sistema adenilciclasa. De esta manera, en el hígado el
glucagón es el principal promotor de la producción intracelular de
ácidos grasos. 30

Fig. 2. Biosíntesis de ácidos grasos.
http://soydondenopienso.files.wordpress.com/2009/04/image138.gif?w=424&h=284



Un segundo factor es el contenido energético de las células. La b-
oxidación depende del flujo de electrones a través de la cadena
respiratoria y el acoplamiento con la fosforilación oxidativa; de este
modo, la velocidad de utilización de ácidos grasos con fines oxidativos
depende de las concentraciones relativas de ADP y ATP. Cuando los
niveles de ADP son altos (reservas energéticas disminuidas), la
tendencia es hacia la síntesis de ATP con flujo de electrones desde las
deshidrogenasas de la b-oxidación. 30

Cuando, por otro lado, los niveles de ATP están elevados, la tendencia
anterior se hace lenta por control respiratorio, los ácidos grasos
acumulados se dirigen hacia la biosíntesis de triacilgliceroles o
Fosfolípidos y se favorece la síntesis de palmitato y otros ácidos grasos
de cadena larga. 30

Fig. 3. Síntesis y almacenamiento de ácidos grasos cuando la demanda energética disminuye.
http://www.biologia.arizona.edu/biochemistry/problem_sets/carbomet/graphics/01t.gif

La liberación de ácidos de los triacilgliceroles, cuando el suministro de
energía de la dieta se limita, el organismo responde a esta deficiencia
con una señal hormonal que se transmite al tejido adiposo por medio
de la liberación de adrenalina, glucagón y otras hormonas. La hormona
se une a la membrana plasmática del adipocito y estimula la síntesis de
AMPc, como fue descrito en el caso de la movilización de glucógeno. 30



Fig. 4. Síntesis y metabolismo de ácidos grasos en hepatocitos.
http://t0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcT3NuqEgaj2zQu_S-r4--
_wQDGBRKTOOvBzQR2KO1Ihde805K0MsA

Cuando se presenta un estado de estrés u otra forma de déficit de
energía, se liberan ácidos grasos libres que unidos a la albúmina
plasmática llegan al hígado u otros tejidos donde son oxidados. Así, los
triacilgliceroles del tejido adiposo se encuentran en equilibrio dinámico
presentando lipólisis y reesterificación constantemente. Los
triacilgliceroles son sintetizados en hígado, intestino y tejido adiposo el
hígado es el principal receptor de los productos de la lipólisis, el
glicerol y los ácidos grasos libres. El glicerol es inmediatamente
transformado en glicerol-3-fosfato, mediante la glicerocinasa presente
en el hígado. El glicerol- 3-fosfato puede ser esterificado en el hígado
con las acil-CoA provenientes de la sangre o sintetizados en el propio
órgano. Se forman triacilgliceroles que, junto con los procedentes de las
lipoproteínas circulantes, son temporalmente acumulados para su
posterior utilización, sin embargo, el hígado no es un reservorio de
grasa. Normalmente contiene 5 % de lípidos, y cuando se supera esta
cantidad se presenta el llamado hígado graso. En este caso, el
contenido lipídico llega a ser hasta de 25-30% y las gotas de grasa
llegan a reemplazar el citoplasma de la célula hepática. 30



Fig. 5. Hígado graso.
http://www.vidanutrida.com/wp-content/uploads/2009/05/higado_graso.jpg

El ayuno, la estimulación del sistema nervioso simpático o la liberación
hormonal (adrenalina, ACTH, hormona del crecimiento o glucagon)
estimulan la liberación de AGL por parte del tejido adiposo. Estas
hormonas activan la triacilglicerol lipasa sensible a hormonas de los
adipocitos, acción mediada por AMPc. 30

Fig. 6. Fuentes de ácidos grasos para las células hepáticas. 30



FISIOPATOLOGÍA
La mayor parte del alcohol absorbido es metabolizado en el hígado,
donde sufre dos procesos oxidativos, mediante los cuales pasa a
acetaldehído y posteriormente a acetato. El primer paso oxidativo se
produce principalmente en el citoplasma del hepatocito y está
catalizado por la enzima alcohol deshidrogenasa. En una menor
proporción el alcohol se oxida en los microsomas a través de una vía
metabólica específica denominada sistema oxidativo microsomal para
la oxidación del etanol en la que interviene el citocromo P450 2E1. Las
catalasas localizadas en los peroxisomas constituyen una tercera vía
metabólica cuya importancia es escasa o nula. Las consecuencias de la
oxidación del alcohol son la producción de acetaldehído y un
desequilibrio redox, ya que se produce nicotinamida adenina
dinucleótido reducida (NADH) a partir de la nicotinamida adenina
dinucleótido (NAD) que actúa como coenzima aceptando
hidrogeniones. 24

Fig. 7. Vías metabólicas del etanol.
http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/perinatal/alcoholed.ht
ml

El segundo paso oxidativo consiste en la formación de acetato a partir
del acetaldehído, acción catalizada por una acetaldehído
deshidrogenasa con la intervención también de NAD que se reduce a
NADH. 24


Gran parte de los efectos tóxicos del alcohol son debidos a la
desproporción NAD/NADH y a la acción tóxica del acetaldehído. El
desequilibrio redox produce alteraciones del metabolismo de los
lípidos, hidratos de carbono y proteínas. Uno de los principales
mecanismos involucrados en el desarrollo y en la progresión de la
hepatopatía alcohólica es el estrés oxidativo originado por una
producción excesiva de especies reactivas de oxigeno, lo que ocasiona
una depleción de los sistemas antioxidantes del hepatocito como la
vitamina A, la vitamina E y el glutation, cuya consecuencia es un
aumento de la peroxidación lipídica. 24

El estrés oxidativo también estimula la liberación por parte de las
células de Kupffer y de los hepatocitos de una serie de citocinas como:
interleucinas 6 y 8, TNF alfa y factor transformante de crecimiento
beta; con actividad proinflamatoria y fibrogénica que favorecen el daño
hepático. El aumento de la permeabilidad intestinal y la mayor
concentración de endotoxina en la sangre portal también favorece la
activación de las células de Kupffer. 24

Recientemente se ha observado un aumento significativo de la
apoptosis en la hepatitis alcohólica que podría estar relacionada con la
patogenia de la enfermedad. En este sentido, la apoptosis favorecería la
respuesta inflamatoria, la necrosis y la fibrosis. Entre los mecanismos
responsables de la apoptosis estarían el aumento de factor de necrosis
tumoral alfa y el estrés oxidativo. El consumo crónico de alcohol se
asocia con la aparición de diversas lesiones en el hígado que pueden
observarse de forma individualizada, pero que en muchas ocasiones
pueden coexistir. 13

El depósito de grasa en el citoplasma de los hepatocitos es la lesión más
frecuente y se observa, en mayor o menor grado, en la mayoría de
alcohólicos como lesión única o acompañando a otras alteraciones más
graves. La esteatosis es la consecuencia de los cambios en el
metabolismo de los lípidos ocasionados por el alcohol y se caracteriza
por el depósito de grasa en vacuolas de distinto tamaño en el
citoplasma de los hepatocitos. Estas vacuolas se van uniendo hasta
formar una gran vacuola única que ocupa todo el citoplasma y desplaza
al núcleo hacia la periferia de la célula. En ocasiones se asocia a daño
celular y se produce una respuesta inflamatoria con participación de


linfocitos y macrófagos, constituyendo los lipogranulomas. La
esteatosis se localiza preferentemente en las áreas centrolobulillares.13

El hígado tiene un repertorio limitado de reacciones a la lesión. El
hígado graso es la respuesta histológica inicial más frecuente al
incremento del consumo de alcohol. La acumulación de grasa en los
hepatocitos perivenulares coincide con la localización de la
deshidrogenasa de alcohol, la principal enzima responsable del
metabolismo de dicha sustancia. El consumo continuo de alcohol da
lugar a la acumulación de grasa en todo el lobulillo hepático. A pesar de
los extensos cambios grasos y de la distorsión de los hepatocitos con
grasa macrovesicular, la interrupción del consumo de alcohol
normaliza la estructura hepática y el contenido de grasa del hígado. El
hígado graso alcohólico se ha considerado de manera tradicional como
enteramente benigno; pero al igual que el espectro de la
esteatohepatitis no alcohólica, ciertas características
anatomopatológicas, como las mitocondrias gigantes, la fibrosis
perivenular y la grasa macrovesicular pueden asociarse con lesión
hepática progresiva. 28

En la esteatosis hepática puede haber acumulación de gotas de grasa
diminutas que no desplazan al núcleo y se les denomina esteatosis
microvesicular, propia de cuadros tales como hepatopatía alcohólica
aguda y esteatosis aguda del embarazo. Por el contrario, en el hígado de
los alcohólicos crónicos o en las personas obesas o diabéticas suele
encontrarse una única vacuola grande que desplaza al núcleo y se le
denomina esteatosis macrovesicular. 29

Fig. 8. Esteatosis microvesicular
http://forensic-histopathology-garfiaa.blogspot.com/2009/04/intoxicacion-suicida-por.html



Fig. 9. Esteatosis macrovesicular
http://www.elsevier.es/sites/default/files/elsevier/images/62/62v10n10/grande/62v10n10-
13120728fig03.jpg

El hígado es uno de los órganos que más se afecta como consecuencia
de la ingestión irresponsable de alcohol, se plantea que la enfermedad
hepática alcohólica se desarrolla en 3 etapas o estadios: esteatosis
hepática, hepatitis tóxica o alcohólica, y cirrosis hepática. Cada etapa se
caracteriza por lesiones anatomopatológicas diferentes. En la etapa de
esteatosis se observa infiltración grasa de los hepatocitos. 10

Se han utilizado marcadores bioquímicos efectivos para valorar la
función hepática; entre los más utilizados está la enzima transaminasa
glutámico pirúvica TGP. Los estudios de los triacilglicéridos en suero
TG y las lipoproteínas de muy baja densidad VLDL han sido utilizados
como excelentes predictores de daño hepático en el hombre. 10

Según plantea la literatura, la esteatosis es un signo precoz de daño
hepático y puede aparecer sola o presentarse con otras alteraciones
anatomopatólogicas más severas. Las ratas alcohólicas muestran
concentraciones de triacilglicéridos y VLDL en suero inferiores que las
controles, con una diferencia estadísticamente significativa. Otros
autores han encontrado que las cifras de los lípidos y lipoproteínas
aumentan en las ratas alcohólicas en la medida en que se prolonga el
tratamiento y refieren que el etanol provoca un incremento en la
síntesis de éstos. 10



Fig. 10. Transporte reverso del colesterol y metabolismo de HDL.
http://www.revespcardiol.org/es/revistas/revista-espa%C3%B1ola-cardiologia-25/importancia-
colesterol-hdl-aterotrombosis-de-donde-venimos-13151480-problemas-relevantes-cardiologia-
2009-2010

Los hepatocitos exportan lípidos en forma de lipoproteínas ricas en TG
(las VLDL) y se plantea que el etanol estimula la síntesis de TG, por lo
cual resulta atractiva la hipótesis de que la esteatosis se debe a un
aumento en la síntesis de TG y VLDL con una exportación deficiente de
estos compuestos. Esta hipótesis explicaría la presencia de esteatosis,
así como las bajas concentraciones de TG y VLDL encontradas en las
ratas alcohólicas adolescentes. 10

El alcohol se metaboliza casi exclusivamente en el hígado mediante dos
vías enzimáticas: 1) Alcohol deshidrogenasa (ADH), y 2) Sistema
microsomal oxidativo del alcohol (MEOS). Se ha demostrado que
ambas vías enzimáticas tienen múltiples e importantes consecuencias
nutricionales y metabólicas en los pacientes que ingieren cantidades
abusivas de alcohol. 24

Vía ADH: Convierte el alcohol en acetaldehído, una sustancia
potencialmente tóxica. La rapidez de este paso metabólico depende en
parte de los factores nutricionales; por ejemplo, la dieta baja en
proteínas reduce los niveles hepáticos de ADH y consecuentemente,
disminuye la metabolización del alcohol. Este efecto también se ha
observado en animales de experimentación sometidos a ayuno


prolongado. Por tanto, se asume que en un paciente alcohólico con
malnutrición se ralentiza la degradación del alcohol y,
secundariamente, sus niveles en sangre se mantiene elevados durante
más tiempo; esta alcoholemia proporciona un mayor oportunidad de
lesiones crónicas en el hígado y otros órganos como páncreas, cerebro,
riñones. 24

El metabolismo de alcohol por la vía de la ADH genera acetaldehído y
átomos de hidrógeno. Estos átomos reaccionan con la nicotinamida
adenina dinucleótico (NAD) y la convierten en un producto reducido
(NADH). Si la degradación enzimática del alcohol generara mucha
NADH, el desequilibrio NAD/NADH puede causar graves errores
metabólicos12 como una síntesis anormal de ácido láctico y la
consecuente reducción de la capacidad excretora de ácido úrico por el
riñón por tanto, la ingestión excesiva de alcohol puede causar gota. 24

Fig. 11. Efecto del exceso de NADH. Trastornos bioquímicos originados por el consumo excesivo de
etanol
http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/gastro/vol_18n2/hepatitis_alcoholica.htm

Por otra parte, el aumento de NADH promueve la síntesis de ácidos
grasos y reduce su degradación metabólica en el hígado, por lo que
contribuye causalmente a lo formación de un hígado graso, o sea,
esteatosis. Otros factores cooperativos son: excreción disminuida por el
hígado de grasas con contenido proteico, liberación de grasa en otros
órganos y transporte al hígado, y la captación aumentada por el hígado
de las grasas circulantes en la sangre. El resultado de todos estos
procesos es el hígado graso, que constituye la primera forma de lesión
hepática causada por el alcohol. 24



Fig. 12. Síntesis de Ácidos grasos a partir de etanol.
http://www.alcoholinformate.org.mx/investigaciones.cfm?investigacion=207

Se plantea que en la oxidación del etanol mediada por ADH se
transfiere un hidrogenión desde el etanol hasta el cofactor, el que se
reduce NADH. En el caso de la esteatosis se señala que el incremento
de grasa intracelular es secundario al aumento de la relación
NADH/NAD originada por el metabolismo del etanol, el cual estimula
la lipogénesis y disminuye la oxidación de ácidos grasos, lo que
conlleva a que la grasa se acumule de forma reversible en el hígado,
sobre todo en forma de triacilglicéridos. Se plantea que la esteatosis
puede ser un trastorno inicial como respuesta al efecto agresivo del
etanol. 22

Es conveniente aclarar que ante estímulos dados existe una respuesta
individual, que se manifiesta en el hecho de que no todos los individuos
desarrollan el daño hepático aun con ingestiones excesivas y
prolongadas, por lo que la enfermedad hepática es considerada como
compleja y multifactorial. 22

Por otro lado hace algún tiempo se viene vinculando el papel del estrés
oxidativo en el daño tisular inducido por alcohol y se considera que el
mismo juega un papel protagónico. Como se conoce el estrés oxidativo
se produce por un desbalance entre las sustancias prooxidantes y los
sistemas antioxidantes presentes en el organismo. 22



En el alcoholismo se señala que la enzima citocromo P4502E1 o
CYP2E1 es inductora de especies reactivas de oxígeno. Lo que propicia
el desequilibrio entre estas especies y el sistema antoxidante. 22

Fig. 13. Balance de sustancias oxidantes y antioxidantes en el alcoholismo.
http://www.bioscience.org/1999/v4/d/bautista/fig4.jpg

Ejemplo del sistema antioxidante lo constituyen las enzimas
Manganeso superóxido dismutasa (MnSOD), en las que se reporta una
actividad baja en correspondencia con el polimorfismo existente en el
gen que codifica para esta enzima. El aumento de las especies reactivas
que se observa como resultado del consumo de alcohol propicia la
peroxidación lipídica, proceso que trae como consecuencia la
formación de aldehídos reactivos, como el malonildialdehído (MDA) y
al 4 hidroxinonenal (4-HNE). Estos aldehídos reactivos y el
acetaldehído, producto del metabolismo del etanol, reaccionan con las
proteínas en el tejido, formando los mencionados complejos o aductos
que son considerados como neoantígenos capaces de provocar una
respuesta inmune y conducir a los hepatocitos a la muerte celular. 22

Dichos aductos se forman a través de enlaces covalentes entre las
cadenas laterales de las proteínas y la sustancia reactiva. Entre las
proteínas que lo forman se encuentra la tubulina, la lipoproteína de
baja densidad, el citocromo C, así como otras proteínas de la
membrana del hepatocito. 22



El alcohol contenido en las diversas bebidas alcohólicas no es sólo la
sustancia que interacciona con las lipoproteínas. El vino tinto contiene
sustancias fenólicas que pueden actuar como antioxidantes. Estudios in
vitro demuestran que estas sustancias fenólicas inhiben la oxidación de
LDL normales, inducida por el cobre. 19

Fig. 14. Oxidación de las LDL
http://www.antioxidantes.com.ar/art233.htm

Cuando las LDL sufren oxidación se convierten en partículas
susceptibles de ser fagocitadas por los macrófagos, lo que contribuye a
la formación de la célula espumosa, una de las primeras etapas en la
formación de la placa de ateroma. Por sus propiedades antioxidantes,
el vino podría disminuir la aterogenicidad de las LDL. 19

Existen factores de riesgo que se relacionan el alcoholismo crónico, la
alimentación y la nutrición que pueden influir en la aparición del
síndrome metabólico; entre éstos se mencionan el sobrepeso y la
obesidad. A lo anterior se suman otros factores como el tabaquismo y
el sedentarismo, entre otros. 2

El síndrome metabólico se caracteriza por la presencia de alteraciones
como la resistencia a la insulina, que se manifiestan por
hiperinsulinismo y por su asociación con obesidad, diabetes mellitus
tipo 2, hipertensión arterial y dislipidemia. La presencia de este
síndrome se relaciona con incremento en el riesgo de aparición de
enfermedades cardiocerebrovasculares y consecuente aumento de la
mortalidad. 2


Se identificaron potenciales factores de riesgo asociados al síndrome
metabólico tales como sobrepeso, obesidad, alto consumo de alcohol,
tabaquismo y sedentarismo, que al ser modificados, pueden ayudar en
la prevención y el tratamiento de esta enfermedad. 2

El eje de la fisiopatología está en la resistencia a la insulina como
estado proinflamatorio, con disminución de la capacidad de la insulina
para ejercer las acciones en los órganos blanco, en especial en hígado,
posteriormente en músculo esquelético y tejido adiposo. 2

Cabe recalcar que la resistencia a la insulina que desarrolla un paciente
con alcoholismo es exclusivamente hepática al principio. 32

Mientras que la resistencia a la insulina es decisiva en el origen de la
esteatosis hepática, el estrés oxidativo y la disfunción de las
mitocondrias son determinantes en que el hígado graso se complique.
La insulina es la principal hormona anabolizante del organismo. Bajo
su efecto se produce un aumento de la síntesis de proteínas, glucógeno
y lípidos, se facilita la entrada de glucosa en las células y disminuye la
gluconeogénesis y la lipólisis. 14

Fig. 15. Resistencia a la Insulina y actividad de la LPL
http://www.revespcardiol.org/es/revistas/revista-espa%C3%B1ola-cardiologia-25/funcion-
antioxidante-las-lipoproteinas-alta-densidad-un-13062921-articulo-revision-2004

La lipólisis y la inflamación son particularmente graves debido a la
expansión de los depósitos adiposos viscerales y porque estos depósitos
son parcialmente drenados por la vena porta y no resulta sorprendente


que el hígado sea el objetivo principal de los problemas causados por
un tejido adiposo visceral disfuncional. La acumulación de lípidos
hepática o esteatosis a menudo se acompaña de ganancia de peso y
obesidad visceral. Esteatosis genera resistencia a la insulina hepática y
la expresión de citoquinas pro-inflamatorias, por ejemplo, TNF-α TNF-
α-6, IL-1β; dentro de las células del hígado, lo que sugiere que la
acumulación de lípidos en los hepatocitos induce una respuesta
inflamatoria similar a lo visto con acumulación de lípidos en el
adipocito. El hígado ya contiene una gran cantidad de células inmunes,
como las células de Kuppfer (macrófagos), que podrán ampliar esta
respuesta inflamatoria dentro de los hepatocitos. Las citoquinas pro-
inflamatorias originadas de la grasa visceral al hígado a través de la
circulación portal también pueden provocar inflamación del hígado. 32

La acumulación de lípidos en el hígado no es una condición benigna y
puede evolucionar en esteatohepatitis o incluso cirrosis en individuos
susceptibles. Además, el hígado inflamado segrega citoquinas pro-
inflamatorias; TNF-α TNF-α-6, la proteína c reactiva; que se cree que
ayuda a mantener el entorno pro inflamatorio asociado con la obesidad
visceral. 32

Fig. 16. Mecanismo de la Resistencia a la insulina inducida por ácidos grasos. 32
La RI hepática es inducida por la acumulación excesiva de ácidos
grasos libres; dentro de los metabolitos de los hepatocitos el proceso
de reesterificación de AGL, son incluidos el acilo de cadena larga-CoA
y diacilglicerol (DAG). 31



El exceso de ácidos grasos libres también participan en el traslado de
varias isoformas de proteín quinasa C (PKC), desde el citosol a la
membrana del compartimiento. Estas isoformas de PKC incluyen
PKC-β2, PKC-γ, PKC-θ. El DAG es un potente activador de las
isoformas de PKC y la asociada a la membrana de PKC, fosforilan la
parte intracelular del receptor de la insulina en residuos de serina,
que se traduce en el deterioro de la interacción del receptor de
insulina con proteínas de señalización como receptor de insulina
sustrato 1 (IRS1) y IRS2. La pérdida de la interacción IRS1 y IRS2 con
el receptor impide la interacción fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y
la activación posterior. 31

Fig. 17. Resistencia a la insulina. 33

La alta cantidad de ácidos grasos interferieren en la transducción de
insulina. El DAG provoca la activación de varias isoformas PKC que
pueden inducir la fosforilación serina de sustrato de receptor de
insulina IRS -1. Los ácidos grasos liberados a partir de los TAG pueden
utilizarse para la síntesis de Ceramida de novo. La ceramida activa la
proteína fosfatasa 2A (PP2A) que a su vez desfosforila a (T308, S472) y
Akt se desactiva. Mediante la activación de la proteína quinasa C, la
ceramida induce la fosforilación de Akt (T43) que impide su
translocación. La ceramida también activa JNK y al inhibidor del factor
nuclear kappa beta, que inhibe la transducción de la señal de insulina
por la fosforilación de serina de IRS-1. Estos eventos en última


instancia conducen a una translocación reducida del transportador de
glucosa Glut-4 a la membrana plasmática y por lo tanto menos
transporte de glucosa. 33

Fig. 18. Mecanismo de Resistencia a la insulina inducida por Ácidos grasos libres. 33

La resistencia a la insulina hepática es inducida por la acumulación
excesiva de ácidos grasos dentro de los hepatocitos y la acumulación de
metabolitos del proceso re-esterification, incluida la acil-CoAs y DAG.
La cantidad excesiva de ácidos grasos también participan en el traslado
de varias isoformas de PKC, desde el citoplasma al compartimiento de
membrana. Estas isoformas PKC incluyen PKC-β2, δ PKC y PKC-theta
(PKC-θ). DAG es un potente activador de estas isoformas PKC y las
membrana asociada PKCs fosforilan la porción intracelular del receptor
de insulina en residuos de serina que da como resultado el deterioro de
la interacción del receptor de insulina con proteínas de señalización
descendentes como IRS1 e IRS2. Pérdida de la interacción de IRS1 e
IRS2 con el receptor evita la interacción con el PI3K y su activación
posterior. Además de la fosforilación serina del receptor de insulina,
diversas PKCs han demostrado fosforilar IRS1 e IRS2 y disminuir aún
más la capacidad de estos sustratos del receptor de insulina para


asociarse con el receptor de insulina y la cascada de proteínas como
PI3K. 34

Fig. 19. Transporte y metabolismo de los ácidos grasos.
http://ajpgi.physiology.org/content/290/2/G194/F1.medium.gif

La pobre regulación de las vías de señalización de la insulina inducida
por los ácidos grasos, resulta en la activación de varias cinasas
relacionadas con las respuestas de estrés. Estas cinasas incluyen Jun N-
terminal kinase (JNK), inhibidor del factor nuclear kappa beta (IKKβ),
y supresores de la señalización de la citocina -3 (SOCS-3). Como la
actividad de la PKC y la JNK es también regulada por los ácidos grasos
libres y es un importante regulador de la resistencia a la insulina. El
objetivo de la acción de JNK es el Ser307 de IRS-1 y esta fosforilación
juega un papel importante en la progresión de la resistencia a la
insulina hepática. 34



En cuanto a las células adiposas y en el músculo esquelético la unión de
la insulina a su receptor específico determina la activación de la
tirosincinasa de este receptor. Consecuencia de ello es la fosforilación
en tirosina/activación del IRS-1 y éste de la PI3K. Esta cinasa activa un
transportador de glucosa que normalmente se encuentra en el
citoplasma, el Glut-4, y determina que se desplace a la membrana
plasmática y facilite la entrada de glucosa en las células. En éstas, la
glucosa es utilizada como fuente de energía o, si no es necesaria, se
almacena en forma de glucógeno. Cuando hay resistencia a la insulina,
la fosforilación en tirosina del IRS-1 no tiene lugar; se detiene la
entrada de glucosa en las células; la glucosa se retiene en el espacio
extracelular y se produce hiperglucemia, la cual estimula la secreción
de insulina por la células beta del páncreas. Una vez que se agota la
capacidad de estas células para compensar la hiperglucemia, surge la
diabetes mellitus del tipo 2. Los factores que determinan la resistencia
a la insulina probablemente son múltiples, pero sin duda los ácidos
grasos libres y el factor de necrosis tumoral alfa son decisivos. No se
sabe con exactitud cuáles son los mecanismos por los que éstos
determinan tal resistencia, pero probablemente interviene que ambos
factores determinan la fosforilación en serina, no en tirosina del IRS-1.
La fosforilación en serina es incompatible con la simultánea
fosforilación en tirosina. 14

Es posible que tanto el factor de necrosis tumoral alfa como los AGL
produzcan esa fosforilación tras activar la JNK. La cascada de
fenómenos que siguen a la unión de la insulina a su receptor es más
amplia que la mencionada. 14

La activación de la PI3K que sigue a la fosforilación del IRS-1 induce la
activación de la fosfodiesterasa y, en consecuencia, la degradación del
AMPc y su agotamiento. La ausencia de AMPc determina que la PKA
no se active y en consecuencia, que tampoco lo haga la lipoprotein
lipasa. Es decir, no se produce la hidrólisis de los triglicéridos ni la
liberación de AGL por el tejido adiposo. 14

Una de las consecuencias de la resistencia a la insulina en el tejido
adiposo es que el AMPc permanece aumentado, lo cual activa la PKA y
ésta, a su vez, la LPL. Consecuencia de ello es la lipólisis y la liberación
a la sangre de AGL. 14



Fig. 20. Lipoprotein Lipasa
http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=Lipoprote%C3%ADnas+Hdl&lang=2

Además, la PI3K es un activador del SREBP (Sterol Regulatory Element
Binding Protein), un factor de transcripción esencial en la activación de
diversos genes implicados en la lipogénesis, tanto de triglicéridos como
de colesterol. Por ello, en ausencia de actividad insulínica, todos estos
genes están reprimidos y con ello también la lipogénesis. 14

Fig. 21. Sustrato IRS-2. 32

Los efectos de la insulina en el hígado difieren ligeramente de los que
ejerce en el tejido adiposo y el músculo esquelético, ya que el receptor
de insulina fosforila en tirosina a otro sustrato, al IRS-2 que, a través
de la PI3K y de la Akt-2/PKB, fosforila la cinasa glucógeno sintetasa



(GSK) y ésta deja de inhibir a la glucógeno sintetasa. Consecuencia de
ello es que la insulina en el hígado aumenta la síntesis de glucógeno. 14

Fig. 22. Efectos de los Ácidos grasos en el metabolismo de la Glucosa.
http://www.medscape.org/viewarticle/412860

La resistencia a la insulina da lugar en el hígado a los efectos
contrarios. Disminuye la síntesis de glucógeno y aumenta su glucólisis,
la gluconeogénesis y la liberación de glucosa a la sangre. Como ya
hemos mencionado, el resultado del aumento de la lipólisis que
acompaña a la resistencia a la insulina es la liberación a la sangre de
grandes cantidades de AGL. 14

Fig. 23. Gluconeogénesis por aumento de la lipolisis.
http://rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/fatcatab.htm



Si ello ocurre en la grasa abdominal, el hígado, que ocupa un lugar
estratégico en el curso de la sangre portal, recibe los AGL liberados
durante ese proceso. En los hepatocitos de los pacientes y los animales
con esteatosis se puede comprobar que las concentraciones de estos
ácidos están muy aumentadas. 14

Estos ácidos poseen numerosos efectos biológicos y pueden seguir
diversas rutas metabólicas. Por ejemplo, pueden ser utilizados para la
síntesis de triglicéridos (esteatosis) y fosfolípidos o en la
gluconeogénesis (hiperglucemia) o pueden ser oxidados en las
mitocondrias, en los peroxisomas o en los microsomas. Estas últimas
oxidaciones tienen gran trascendencia, ya que pueden ser origen del
estrés oxidativo celular. La betaoxidación en las mitocondrias puede
conducir a la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS),
principalmente anión superóxido (O2–), durante la fosforilación
oxidativa. La betaoxidación en los peroxisomas conduce a la formación
de peróxido de hidrógeno, mientras que la oxidación en los
microsomas, con la participación de los citocromos P450, determina la
formación de O2– y ácidos dicarboxílicos. 14

Fig. 24. Distintas alteraciones bioquímicas asociadas al alcoholismo se derivan de un desequilibrio
en el cociente NADH/NAD generado de forma aconcomitante al metabolismo del etanol.
http://wzar.unizar.es/stc/toxicologianet/graphics/t03fig21.gif

Además, los AGL participan en la inducción de la muerte celular, tanto
por necrosis como por apoptosis. Si la resistencia a la insulina es
fundamental en la patogenia del hígado graso, el estrés oxidativo
probablemente sea definitivo en su evolución y lesiones más avanzadas.
Se han postulado dos tipos de agresiones: La primera sería el hígado
graso; la segunda, el estrés oxidativo. El estrés oxidativo puede
determinar la peroxidación lipídica, la degeneración y la necrosis de las


células, la muerte de éstas por apoptosis, la formación de aldehídos
reactivos, tales como el malonildialdehído (MDA) y el 4-hidroxinonenal
(4-HNE), la expresión de citocinas proinflamatorias, la activación de
las células estrelladas del hígado y la fibrogénesis. 14

Se ha atribuido este aumento de la betaoxidación a la resistencia a la
insulina y, en consecuencia, al aumento de la lipólisis y la mayor
llegada de AGL al hígado.14

El alcohol eleva los niveles de HDLc, sin embargo cuál fracción se
modifica, ha sido motivo de controversias. La HDL3 sintetizada por el
hígado, tiene forma de disco y se transforma en HDL2 esférica, por
acción de la lecitín colesterol acil transferasa (LCAT), enzima
responsable de esterificar el colesterol que se encuentra en la superficie
de la lipoproteína, pasándolo al núcleo de la misma, rico en ésteres del
colesterol. Se ha dicho que el aumento de cada fracción depende de la
cantidad de alcohol ingerido: la ingestión importante de bebidas
alcohólicas aumenta las dos fracciones mientras que el consumo
moderado aumenta sobre todo la fracción HDL3, sin embargo, otros
estudios demuestran que las dos subfracciones están aumentadas por
el consumo de alcohol, cualquiera que sea su cantidad. 19

Fig. 25. Clasificación de las lipoproteínas



Los análisis más detallados de subfracciones de HDL han mostrado que
en las mujeres el aumento es más importante en las fracciones HDL2a
y HDL2b, mientras en los hombres, la fracción HDL3a está también
aumentada. 19

En lo que se refiere a las apolipoproteínas ligadas a las HDLc, el
consumo de alcohol está asociado a un aumento de la apo A1 y de la
apo A2. Estudios recientes muestran que, a corto plazo, el consumo de
alcohol aumenta las lipopartículas LpA1 y LpA1A2 mientras que el
consumo crónico aumenta sobre todo la fracción LpA1A2 con cierta
tendencia a disminuir la fracción LpA1. 19

El alcoholismo puede producir enfermedad hepática con alteración de
su función, lo que conduce a una disminución del nivel plasmático de la
HDLc, primero porque la actividad de la LCAT disminuye en el curso
de las enfermedades hepáticas y segundo, porque la producción de apo
A se reduce. Por otra parte, se ha demostrado que la relación
HDL2/HDL3 aumenta cuando la función del hígado se deteriora. 19

Fig. 26. Apolipoproteínas

El alcohol induce la actividad de las enzimas microsomales y así
estimula la síntesis y secreción de la lipoproteína por el hígado. In



vitro, el etanol estimula la secreción de apo A1 por los hepatocitos
humanos. En 2 líneas de células hepatocitarias tumorales (HepG2 y
Hep3B), el alcohol aumenta, de manera dosis-dependiente, la apo A1 y
la apo B. Como la acumulación de apo C2, de apo C3, de apo E y de
albúmina no se modifica por el etanol, el aumento de apo A1 y de apo B
es un efecto específico del alcohol sobre el metabolismo de las
lipoproteínas. Además, la inhibición del etanol por los inhibidores
específicos de la oxidación. 19

Fig. 27. Factores que aumentan o disminuyen la concentración plasmática de la lipoproteínas.
http://laboratoriotmedika.blogspot.com/2011/02/perfil-lipidico.html

La cholesterol ester transfer protein (CETP) es una enzima que permite
la transferencia de los ésteres del colesterol de las HDLc, a las VLDLc,
IDL y LDLc. La reducción de la actividad de ésta en los alcohólicos
puede modificar la transferencia de ésteres del colesterol de las HDLc y
por tanto, contribuir al aumento de esta lipoproteína por su
acumulación. 19

Fig. 28. CETP: Proteína trasportadora de esteres de colesterol
http://clinical.diabetesjournals.org/content/26/1/8/F1.expansion



Su actividad puede disminuir también por un consumo discreto de
alcohol. La razón por la cual el alcohol induce una disminución de la
actividad plasmática de la proteína transportadora de los ésteres del
alcohol no está totalmente claro. En ratas y puercos, la actividad de la
CETP es baja por la presencia de inhibidores circulantes. Sin embargo,
como en el hombre se produce una disminución tanto de la enzima
como de su actividad por efecto del alcohol, el argumento de la
presencia de un inhibidor de la CETP no se acepta como probable. La
adición de plasma de un alcohólico no modifica la actividad de la CETP.
En fin, ciertos aportes recientes sugieren que la distribución de la CETP
entre las lipoproteínas plasmáticas podría ser modificada por el etanol.
En efecto, un porcentaje moderadamente bajo de la CETP plasmática
ha sido encontrado en las fracciones de HDL en pacientes alcohólicos
activos en relación con alcohólicos que están en abstinencia. Esta
modificación de la repartición de la CETP ha sido observada in vitro al
utilizar hígado de conejo perfundido. Ahora bien, una actividad
importante de la CETP está asociada con las lesiones ateroscleróticas y
la expresión de la CETP humana en ratones transgénicos puede ser
responsable del desarrollo de lesiones ateroscleróticas en este animal.
Es posible, por tanto, sugerir que una actividad baja de la CETP
plasmática en los consumidores de alcohol podría constituir un efecto
protector. No está claro, por el contrario, si los beneficios potenciales
de su baja actividad son debidos a un aumento del transporte reverso
del colesterol o a una disminución de la actividad de transferencia de
los ésteres del colesteros de las lipoproteínas aterogénicas. 19

Fig. 29. Síntesis de lipoproteínas, receptores y marcadores de membrana.
http://www.elsevierimages.com/images/vpv/000/000/034/34714-0550x0475.jpg



Existe una relación inversa entre el consumo moderado de alcohol y la
LDLc. Los consumidores importantes de alcohol, alrededor de 500 g
por semana, tienen un nivel de LDL más bajo que los no bebedores o
los bebedores moderados. Por otra parte, en los alcohólicos crónicos, la
LDLc es baja. 19

Fig. 29. Efectos positivos y negativos del alcohol por sistemas.
http://es.wikipedia.org/wiki/Efectos_del_alcohol_en_el_cuerpo

En alcohólicos crónicos, parece existir una disminución de la LDLc
pero también de la concentración protéica de la partícula de baja
densidad, lo que iría a favor de un efecto del alcoholismo crónico sobre
la disminución de la secreción de LDL sin que haya modificación de la
composición química de estas partículas. 19

El consumo de etanol aumenta moderadamente el aclaramiento
fraccional de partículas de LDL que podría ser producido por el alcohol
o sus metabolitos, entre los que se encuentran el acetaldehído. 19



Experiencias in vitro demuestran que los residuos lisina de la apo B de
las LDL pueden ser modificados específicamente por el acetaldehído.
Esta modificación reduce la unión de la LDL a su receptor específico.
Las LDL modificadas por el acetaldehído son rápidamente eliminadas
de la circulación, estos aportes sugieren que la depuración de las LDL
modificadas no pasan por la vía clásica del receptor LDL. En vivo, las
modificaciones de la apoB pueden sobrevenir entre consumidores
crónicos de alcohol. En un estudio reciente han sido puestos en
evidencia anticuerpos contra las LDL modificadas por el acetaldehído
en los alcohólicos. En fin, es probable que el alcohol, al actuar sobre el
metabolismo de los precursores de las LDL, que son las VLDL y las
IDL, disminuya su nivel plasmático. 19

Fig. 30. Representación del trasporte reverso del colesterol y metabolismo del HDL.
http://www.mancia.org/foro/bioquimica/70172-sintesis-hdl.html

Estas lipoproteínas derivan de las VLDL y son la etapa intermedia
antes de la conversión en LDL. El nivel plasmático de las IDL, de las
apoproteínas de las IDL, de los ésteres del colesterol y de los
fosfolípidos, es más bajo en los pacientes alcohólicos crónicos. La
disminución de la fracción de colesterol esterificado de las IDL sería un
reflejo de la disminución del colesterol de las VLDL, y podría estar en



relación con la modificación de la actividad de la CETP como ha sido
señalado más arriba. Estas modificaciones en la concentración
plasmática y en la composición de las IDL podrían ser una explicación
suplementaria de la disminución de las lesiones ateroscleróticas en los
alcohólicos. 19

Fig. 31. Lipoproteínas aterogénicas y no aterogénicas.
http://www.e-medicum.com/newsletters/lipidosAteroesclerosis/verNoticia.php?noticia=86632

En los alcohólicos crónicos, se han reportado concentraciones
normales a subnormales de los triglicéridos y de las VLDL mientras
que la concentración del colesterol de las VLDL, está disminuido. En
general, parece que el etanol produce una disminución de la
concentración de esteres del colesterol en las VLDL mientras que el
efecto sobre la concentración proteica y la concentración de los
triglicéridos de las VLDL es variable y depende de la cronicidad y de la
dosis de alcohol con una tendencia al incremento. En relación con la
apoproteína E, contenida fundamentalmente en las VLDL, se ha
encontrado disminuida (33 %) en alcohólicos del sexo masculino. Se ha
señalado que el alcohol puede tener un efecto inductor sobre la
actividad de la lipasa extrahepática (LPL), lo que pudiera incrementar
la lipólisis de los triglicéridos. Esto último pudiera constituir un
probable mecanismo de acción. 19



Fig. 32. Los lípidos se absorben en el intestino bajo la forma de macromoléculas o quilomicrones y
son transformados en moléculas más pequeñas llamadas remanentes por acción de la lipoproteína
lipasa y son captados por el hígado por receptores específicos remanentes ApoE. El hígado
metaboliza estos remanentes y a través de la vía de la HMG-coenzima A reductasa genera
mevalonato que dará origen a las lipoproteínas. El hígado produce lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDL) que sufren un catabolismo parcial por acción de la lipoproteína lipasa (LPL) de los
endotelios para formar lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y de baja densidad (LDL) que
son captadas por el hígado y por los tejidos mediante receptores específicos. La LPL es inducida por
mecanismos hormonales (insulina) y por la Apo CII.
http://www.antioxidantes.com.ar/Imagenes/Art233_G1.gif

Durante el etilismo crónico se producen grandes cantidades de
radicales libres de oxígeno, o mejor dicho, especies reactivas de oxígeno
que alteran el equilibrio redox y se sobrepasa la capacidad defensiva de
los antioxidantes naturales. Todos estos factores originan "stress
oxidativo", que distorsiona completamente la función hepatocelular.
Asimismo, el incremento en la concentración intracelular de
acetaldehído, modifica diversas proteínas celulares, lo que deteriora
aún más la actividad hepática. Está aún por definirse la importancia de
los neoantígenos, entre componentes celulares y el acetaldehído, así
como su rol en la formación de los Cuerpos de Mallory. 3

Por otro lado, la complicada red de comunicaciones inter e
intracelulares que comprende a las citoquinas, a las moléculas de
adherencia y a los receptores de membrana son elementos
indispensables a considerar en la génesis de la hepatopatía alcohólica.


La endotoxina, el TNF-a, la IL-8, así como la producción de ROIs son al
parecer los factores más importantes. 3

Durante el consumo crónico del alcohol, la actividad de la ADH origina
exceso de NADH, alterándose el equilibrio redox. Este cambio en el
potencial electroquímico origina hiperlactacidemia, cetosis, aumento
en la concentración de ce-glicerofosfato y deterioro del ciclo del ácido
cítrico. Asimismo, el exceso de NADH, favorece la acción de la xantino
oxidasa, que durante la degradación de las purinas, libera ROls. Hay
evidencia que indica que éste exceso de ROIs es la base bioquímica del
daño inducido por el etanol. 3

Durante el consumo crónico de alcohol hay gran actividad del sistema
MEOS, el cual metaboliza hasta el 10% del alcohol ingerido. Esto se
debe a la inducción del citocromo P450 2El, que libera electrones,
incrementando aún más la formación de ROIs. 3

Si bien en condiciones fisiológicas la catalasa metaboliza menos del 1%
del etanol, se reporta que en el alcoholismo crónico, se incrementa su
actividad debido al aumento de H202 a partir de la oxidación de los
ácidos grasos. Se postula que el factor bioquímico más importante en el
daño hepático es un incremento en la generación celular de ROIs. 3

Fig. 33. Estrés oxidativo y daño hepático
http://www.elsevier.es/es/redirect/deprecated?_f=7214&articuloid=13145292

Los efectos nocivos de la ingestión abundante de alcohol se reflejan
principalmente sobre el metabolismo proteico y de diferentes


vitaminas. Los aminoácidos y proteínas son indispensables para el
mantenimiento de la estructura celular, participan en el transporte de
distintas sustancias y actúan como enzimas mediadoras en casi todas
las reacciones bioquímicas celulares. Los aminoácidos esenciales se
adquieran a través de la dieta. Se sabe que el alcohol interfiere con la
captación de estos aminoácidos esenciales, de forma que se ha
demostrado en animales de experimentación que se reduce
significativamente la absorción intestinal de aminoácidos tras recibir
una dosis de alcohol. 24

Cuando se produce una insuficiencia hepatocelular secundaria de
alcoholismo crónico, son evidentes las alteraciones de la síntesis
hepática de proteínas (sobre todo albúmina y factores de la
coagulación) y de urea, así como un metabolismo defectuoso de los
aminoácidos aromáticos. Las consecuencias clínicas, potencialmente
graves, son las siguientes: 1) Hipoalbuminemia, con alteraciones del
transporte de ciertos minerales, ácidos grasos, por lo tanto
acumulación de éstos en el parénquima hepático y posible acumulación
de líquido (retención hidrosalina); 2) Hipoprotrombinemia y déficit de
síntesis de otros factores de la coagulación, con riesgo de hemorragias
digestivas o de otros órganos; 3) Reducción de la síntesis de urea, con
aumento de la concentración sanguínea de amoniaco y riesgo de
desarrollar encefalopatía hepática, y 4) Alteración del balance de
aminoácidos, con incremento de los niveles de los aromáticos y riesgo
de encefalopatía hepática. La ingestión proteica de estos pacientes no
ha de ser inferior a 30-50 g por día. 24

Fig. 34. Trasporte de ácidos grasos por albumina sérica. 28



Es habitual que los pacientes alcohólicos, con o sin hepatopatía
secundaria, presenten alteraciones clínicas o bioquímicas asociadas al
déficit de ciertas vitaminas, principalmente B1 o tiamina, B2 o
riboflavina y B6 o piridoxina, además de ácido ascórbico (vitamina C),
ácido fólico y retinol (vitamina A). Las carencias son más importantes
en los enfermos con cirrosis y se deben tanto a una ingestión reducida
con la dieta como al déficit de absorción de estas vitaminas por el
intestino. 24

Fig. 35. Piruvato se produce a partir del metabolismo de la glucosa y aminoácidos. (2)
Piruvato se metaboliza a lactato, impulsado por el ratio de NADH a NAD +. Esta reacción es
catalizada por la lactato deshidrogenasa. (3) Etanol se metaboliza a acetona a través de
acetaldehído, con la producción de dos moléculas de NADH, impulsando con ello la
producción de lactato. (4) Lactato sólo puede ser metabolizado a piruvato, que luego se
metaboliza a acetil-CoA por la piruvato deshidrogenasa de enzima. Este mecanismo
depende de la disponibilidad del pirofosfato de tiamina cofactor. En caso de deficiencia de
tiamina, por lo tanto, la actividad de piruvato deshidrogenasa ha deteriorado su valor, que
desvía preferentemente piruvato a lactato y evita que el metabolismo de lactato.
Abreviatura: PDH, piruvato deshidrogenasa.
http://www.nature.com/nrneph/journal/v6/n9/images/nrneph.2010.99-f3.jpg



CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Las manifestaciones clínicas del hígado graso alcohólico son sutiles y
generalmente se detectan como consecuencia de la visita al médico por
un problema no relacionado. Con frecuencia el único dato físico es una
hepatomegalia previamente no sospechada, aunque en ocasiones los
pacientes con hígado graso presentan molestias en el cuadrante
superior derecho, hepatomegalia tensa, náuseas e ictericia. La
distinción entre el hígado graso alcohólico y no alcohólico es difícil a
menos que pueda verificarse el consumo de alcohol. 28
DIAGNÓSTICO
La oxidación del etanol da origen a la producción de acetaldehído,
compuesto muy activo que puede ser responsable de los efectos tóxicos
del alcohol a nivel hepático, cerebral, cardíaco y de otros órganos y
sistemas. Es así que el enfermo alcohólico puede presentar entre otras,
alteraciones del metabolismo de los lípidos, y aumento en la síntesis de
triglicéridos, lo que lleva a hiperlipemia y esteatosis. 16

Los pacientes con hígado graso alcohólico con frecuencia se identifican
a través de las pruebas de cribado habituales. Las alteraciones típicas
de laboratorio son inespecíficas y consisten en elevaciones ligeras de las
aminotransferasas de aspartato (aspartate aminotransferasa, AST) y de
alanina (alanine aminotransferase, ALT) y la gamma-
glutamiltranspeptidasa (gamma-glutamyl transpeptidase, GGTP),
acompañadas de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y,
ocasionalmente, hiperbilirrubinemia. 28

Tabla 1. Valores normales de prueba de perfil hepático
http://www.scielo.org.ar/img/revistas/medba/v68n4/a01tab2.gif



Con gran frecuencia hay aumento del volumen corpuscular medio. En
30 a 40% de los enfermos alcohólicos se encuentra macrocitosis, cuya
patogenia es compleja y no siempre puede considerarse secundaria al
efecto negativo que el alcohol ejerce sobre el metabolismo del ácido
fólico. Últimamente ha sido determinado el rol de la ferritina de los
hematíes en pacientes con HA, concluyéndose que los pacientes con
cirrosis muestran valores más altos que los pacientes con HA. 16

Las alteraciones enzimáticas más comunes, son la inversión del
cociente AST/ALT y el incremento de las cifras plasmáticas de GGT. Se
han invocado diversas hipótesis para explicar la inversión del cociente
AST/ALT, desde la que hace referencia a una mayor concentración de
AST en los hepatocitos vecinos a la zona centrolobulillar, hasta la que
supone un déficit en la síntesis de ALT por efecto del alcohol. En un
estudio en el que se hizo determinaciones paralelas de la actividad de
ambas enzimas en suero y tejido hepático, se comprobó que en
enfermos alcohólicos existe una marcada disminución de la actividad
de ALT en el tejido hepático, lo que explicaría la baja de esta enzima en
el suero. Este hecho podría justificarse por la existencia de un déficit de
fosfato de piridoxal, coenzima fundamental para que se produzca la
acción enzimática de ALT. El déficit de fosfato de piridoxal, se
explicaría por el aumento que sobre el metabolismo hepático de esta
sustancia ejerce el acetaldehído. Debemos destacar que la inversión del
cociente AST/ALT no es exclusivo de HA; una reciente investigación
clínica y en animales de experimentación, demostró incremento de esa
relación en pacientes con cirrosis. La razón no fue conocida, pero los
investigadores asumieron que podría reflejar un daño hepático más
severo. 16

El incremento sérico de GGT puede explicarse por un mecanismo de
inducción enzimática, siendo el alcohol responsable de la síntesis
aumentada de esta enzima por parte de los microsomas de la célula
hepática. Se asume que esto puede suceder en ausencia de lesión
hepática alcohólica, hecho de gran importancia que puede servir para
controlar la evolución de pacientes alcohólicos, sobre todo en el
enfermo que niega el consumo de alcohol. Las determinaciones de GGT
y AST también han sido utilizadas para reconocer el riesgo de
hepatoxicidad entre hombres alcohólicos. Aumentos significativos de
GGT fueron encontrados en pacientes que consumían un promedio de
7 botellas de cerveza al día por 5 años, e incrementos de AST se


encontró en pacientes que consumían un promedio de 12 botellas de
cerveza al día por 10 años. Estos hallazgos sugieren que cirrosis
alcohólica, es el resultado de una exposición al alcohol en una situación
propicia o una predisposición genética. Existen pruebas que no están al
alcance del laboratorio corriente, y otras que aún están en proceso de
investigación. Trataremos sucesivamente de unas y otras: 16

Los Anticuerpos anti-acetaldehido: se ha tratado de buscar alguna
relación entre ellos y la severidad de la enfermedad hepática. Los
títulos más altos se encuentran en pacientes con HA (116), pero carecen
de especificidad. 16

Los Anticuerpos antimembrana del hepatocito: algunos no lo
encuentran en ningún paciente o sólo en algunos. Otros en todos los
casos de hepatítis crónica inducida por alcohol, pero en ninguno de los
casos de hepatitis crónica producida por otras causas, aún en fuertes
bebedores. 16

La Catalasa sérica: la actividad de esta enzima está discretamente
aumentada en hígado graso, HA aguda e insuficiencia cardiaca. Se ha
demostrado un aumento significativo en atrofia amarilla aguda y en
hepatitis tóxica, en tanto que ningún cambio se observa en cirrosis
hepática o hepatitis viral. 16

La Prolidasa y prolinasa plasmática: la actividad sérica de prolidasa
aumenta significativamente en pacientes cirróticos con hepatitis
alcohólica en comparación con los que no tienen hepatitis alcohólica.
También existe correlación positiva significante con la actividad de
ASAT. La actividad de prolidasa plasmática no permite diferenciar
pacientes con fibrosis reversible de aquellos sin cirrosis, y la actividad
de prolinasa no correlaciona con las características histológicas de la
biopsia hepática. 16

Acido ascórbico, ácido dehidroascórbico y glutation: la cantidad de
ácido ascórbico plasmático y leucocitario, está disminuida con marcada
reducción de la excreción urinaria en pacientes con diversas
enfermedades hepáticas, entre las cuales está HA. También está
disminuído el nivel de glutation, pero está elevado el de ácido
dehidroascórbico, lo que demuestra que en estas condiciones el
metabolismo está muy comprometido. 16


Vitamina A: la determinación sérica de vitamina A tiene una
correlación inversa significante con la cantidad de antígeno de
citoqueratina en hepatocitos sin cuerpos de Mallory, en los que tienen
cuerpos de Mallory y en conductos biliares. La cantidad aumentada de
antígeno de citoqueratina en estas zonas, correlaciona directamente
con la severidad histológica de la enfermedad hepática. La severidad
histológica fibrosis, degeneración parenquimal, necrosis, regeneración
hepatocítica e inflamación, fue significativamente más intensa en
pacientes que contenían cuerpos de Mallory o antígeno de
citoqueratina en los hepatocitos. La demostración de antígenos de
citoqueratina en hepatocitos que contienen cuerpos de Mallory,
correlaciona positivamente, p=0.003, con la severidad clínica de la
enfermedad hepática, como demuestra el alto nivel de bilirrubina
sérica y tiempo de protrombina prolongado función discriminante de
Maddrey. 16

Laparoscopia: el número de arteriolas y capilares capsulares está
significativamente aumentado en pacientes con HA, igualmente, se
aprecia sustitución del dibujo lobulillar por una maculación rojiza
dispersa en la superficie hepática. Estos cambios se encuentran
también en hepatopatías activas de otra etiología. 16

Biopsia hepatica: el antecedente de alcoholismo no presupone
necesariamente la etiología alcohólica de una hepatopatía. Existen
pacientes con alcoholismo sin alteraciones clínicas o bioquímicas que
pueden presentar a la biopsia hígado graso, HA y cirrosis. Por ello debe
realizarse biopsia hepática en estos pacientes de preferencia dirigida
con visión laparoscópica. 16

En la EHA los objetivos en la interpretación de la muestra de biopsia
hepática son tres: a) Diferenciar entre enfermedad hepática alcohólica
y no alcohólica, b) Determinar la etapa de la EHA (Hígado graso, HA,
cirrosis), c) Evaluar la posible evolución de la injuria hepática por
medio de biopsias seriadas. 16

TRATAMIENTO
A pesar de los recientes avances en la comprensión de los mecanismos
patogénicos de la enfermedad, los fundamentos del tratamiento siguen


siendo la abstinencia del alcohol y soporte nutricional. Las drogas
ensayadas aún están en etapa experimental. 16

Abstinencia: al parecer, la abstinencia tiene efecto beneficioso en la
supervivencia si se hace en una etapa precoz de la enfermedad. Hay un
punto en que la enfermedad se torna irreversible; es cuando la
supervivencia es determinada por complicaciones importantes, como
hipertensión portal con várices esofágicas sangrantes y ascitis, más que
por la injuria hepatocelular. En estos pacientes la abstinencia
representa muy poco porque es demasiado tarde. 16

Durante el período de detoxificación, comúnmente se usa sedantes o
tranquilizantes. Hace algunos años se recomendó diazepan o
clordiasepóxido, siendo preferible usar la vía oral o endovenosa en
casos agudos ya que la intramuscular puede generar pobre absorción.
Sin embargo, es importante tener en cuenta que la dosis de cualquier
sedante debería ser reducida entre 25 a 50% de la dosis usual, y no
deberán ser administrados a pacientes con encefalopatía. Una vez que
el paciente se ha recuperado de la enfermedad aguda, la abstinencia del
alcohol es el factor más importante que determina el tiempo de
supervivencia. 16

Nutrición: los trabajos de investigación clínica y experimental, sobre el
empleo de un régimen calórico adecuado en el tratamiento de HA,
dieron resultados controversiales. Últimamente ésta ha sido un área de
considerable actividad. Se han estudiado los efectos metabólicos de una
fórmula de alimentación enteral en pacientes con HA moderada y
severa, reportándose sus beneficios, destacando que la infusión
entérica no tiene efecto negativo sobre el balance hídrico o grado de
encefalopatía. Para determinar si hay mejoría en la supervivencia y la
función hepática, se ha practicado una prueba controlada de
alimentación parenteral, en HA moderada y severa. 16

Las conclusiones fueron: la nutrición parenteral no brinda beneficios
en HA moderada; mejora rápidamente la morbilidad (pruebas
hepáticas) y probablemente la función hepática en HA severa; no
mejora la mortalidad precozmente y no tiene efecto deletéreo sobre
encefalopatía o ascitis. 16



Un estudio prospectivo multicéntrico, ha ensayado la infusión de
insulina y glucagón en pacientes con HA aguda siendo los resultados
promisorios. Si bien estas modalidades terapéuticas no están a nuestro
alcance, debemos recordar que los alcohólicos desarrollan cuadros
carenciales de diversas vitaminas, sobre todo de Tiamina y ácido fólico.
Por tanto, parece prudente administrar a estos pacientes una dieta
equilibrada, hipercalórica, rica en vitaminas, fundamentalmente
tiamina, B6 y ácido fólico, no obstante sepamos que la dieta por si
misma, no evita el progreso de la enfermedad. 16

Drogas: el tratamiento farmacológico de HA es mayormente
sintomático y en todo caso empírico. Diversas pruebas iniciales,
sugirieron que los corticoesteroides podrían ser de utilidad debido a su
conocido efecto para disminuir la bilirrubina sérica e incrementar la
albúmina. Además, la evidencia patogénica de que una respuesta
inmunológica anormal se procesaba para generar y mantener la
enfermedad, dio fundamento a su empleo. Sin embargo, el beneficio
fue sólo para un pequeño grupo de pacientes que tenían una forma
severa de HA. Se admitió que este resultado era debido a una mejoría
significativa en la ingestión calórica, efecto indirecto de la prednisona
en su capacidad para mejorar el apetito y la sensación de bienestar. 16

Recientemente, se ha ensayado la terapia con metilprednisolona en un
grupo de pacientes con características clínicas similares, es decir HA
severa, con encefalopatía hepática espontánea. Los resultados pueden
calificarse como buenos, porque hubo marcada disminución de la
mortalidad inmediata. Como puede advertirse, la terapia con esteroides
estaría indicada sólo en las formas graves de la enfermedad. 16

Manejo nutricional de la hepatopatía alcohólica. La instauración precoz
de un tratamiento mejora notablemente el pronóstico de la enfermedad
hepatocelular, incluso en aquellos pacientes en los que ya se ha
instaurado una cirrosis. 24

Tratamiento de las deficiencias nutricionales. Los alcohólicos crónicos
ingieren habitualmente aportes insuficientes de carbohidratos,
proteínas, grasas, vitaminas A, C y B, especialmente tiamina y
minerales como calcio y hierro. A su vez, las deficiencias de estos
nutrientes exacerban los efectos nocivos del alcohol. 24



Por tanto, es decisivo que a estos pacientes se les aporte una dieta
completa y equilibrada, suprimiendo como es obvio la ingestión de
etanol, y se añadan suplementos dietéticos; por ejemplo, vitamina B1 o
Tiamina a la dosis diaria de 50 mg orales o por vía parenteral en
pacientes hospitalizados, así como vitamina B2 (riboflabina) y B6
(piridoxina) a las dosis habituales. Tanto el ácido fólico como la
vitamina A deben suplementarse en el caso de que se demuestren
deficiencias. También se ha propuesto que los pacientes con
malnutrición reciban un tratamiento con esteroides anabolizantes,
administrados durante periodos cortos para promover los procesos
anabólicos responsables de la mejoría del estado nutricional. 24

Prevención de la esteatosis. La interferencia del alcohol con el normal
metabolismo de los ácidos grasos propicia el no depósito de grasa en el
hepatocito. Así, la reducción de la grasa de la dieta puede mejorar la
gravedad del hígado graso. También es beneficioso cambiar el tipo de
grasas ingeridas; se sabe que el consumo de triglicéridos de cadena
larga favorece la esteatosis, mientras los triglicéridos de cadena media
(MCT) reducen significativamente el depósito graso. Por tanto, es
aconsejable administrar a los pacientes con alcoholismo crónico una
dieta rica en MCT. 24

Tratamiento antioxidante. La ingestión de alcohol induce estrés
oxidativo en los hepatocitos, participando en el desarrollo de
enfermedad crónica. La producción y acúmulo intrahepático de
radicales libres depende de: 1) Alteración del equilibrio NAD/NADH;
2) Generación de ROS durante el metabolismo del etanol por el sistema
MEOS, y 3) Reducción hepatocelular de los niveles de GSH al ser
atrapado, junto a la cisteína, por el acetaldehído. El incremento de ROS
y el déficit de GPH alteran el metabolismo lipídico y causan
peroxidación lipídica; además se puede disparar la síntesis de citocinas
implicadas en procesos de inflamación y fibrogénesis. La alternativa
terapéutica de estos pacientes se centra en conseguir altas
concentraciones de GSH en el hígado, pero ni el propio GSH ni su
precursor el aminoácido cisteína se pueden utilizar como suplementos
porque no entran en la célula hepática. Por estas razones se están
ensayando dietas ricas en precursores de cisteína, con la N-
acetilcisteína o la S-adenosil metamina (SAMe). Otra importante
substancia con efecto antioxidante es la vitamina E, cuyos niveles



intrahepáticos están reducidos en los pacientes con cirrosis de etiología
alcohólica. 24

HEPATITIS ALCOHÓLICA
La HA (hepatitis alcohólica) se origina por la ingesta abundante de
etanol, aunado a un consumo del mismo por tiempo prolongado. 11

La hepatitis aguda alcohólica es una complicación derivada del abuso
de alcohol que afecta aproximadamente al 20% de los pacientes con un
hábito enólico importante, muchos de los cuales ya tienen una
hepatopatía crónica establecida. 6

Es un síndrome clínico con ictericia e insuficiencia hepática que suele
ocurrir luego de décadas del consumo exagerado de alcohol, ingesta
promedio, 100 g/día. No es infrecuente que los pacientes hayan dejado
de beber varias semanas previas al comienzo de los síntomas. La edad
típica de presentación es 40-60 años. Aunque el sexo femenino es un
factor de riesgo independiente de HA los que más beben en exceso son
los hombres. La HA predominan en los hombres. El tipo de alcohol
consumido no afecta el riesgo de HA. La incidencia se desconoce pero
se calculó una prevalencia de aproximadamente 20% en una cohorte de
1.604 pacientes bebedores sometidos a biopsia hepática. 23

El término hepatitis alcohólica, utilizado inicialmente para describir un
síndrome clínico-patológico, define unas alteraciones morfológicas que
se asocian con manifestaciones clínicas muy variables, que van desde
cuadros asintomáticos a otros con signos de insuficiencia hepatocelular
grave. El patrón histológico de la hepatitis alcohólica se caracteriza por
áreas de necrosis celular con un infiltrado inflamatorio constituido por
leucocitos polimorfonucleares de localización preferentemente
centrolobulillar. En estas áreas de necrosis los hepatocitos son
abalonados, con un citoplasma claro en cuyo interior se observan
acúmulos de una material homogéneo, de contornos irregulares e
intensamente eosinófilo, que reciben el nombre de hialina alcohólica o
cuerpos de Mallory. La hepatitis alcohólica se acompaña de un grado
variable de esteatosis y de fibrosis y puede asociarse a una cirrosis. 13



FISIOPATOLOGIA
En la HA la característica histopatológica fundamental es la
degeneración en balón de los hepatocitos, necrosis en placas,
infiltración por polimorfonucleares y fibrosis en los espacios
perivenular y perisinusoidal de Disse. 11

En los casos más floridos se presentan los Cuerpos de Mallory, pero
estos no son específicos, ni una condición indispensable para establecer
el diagnostico. Al igual que la esteatosis hepática, los cambios
histopatológicos en la HA son reversibles al suspender la ingesta de
alcohol. Ocurre progresión a cirrosis hasta en el 50% de los pacientes
con HA demostrada por biopsia. 11

Degeneración balonante: es el aumento de volumen de los hepatocitos
y ocurre sólo después de algunos años de excesiva ingestión de alcohol.
De acuerdo con la hipótesis de French, resulta del acúmulo intracelular
de lípidos y proteínas normalmente excretados al plasma, lo cual se
acompaña de retención de agua. Todo ello sería consecuencia de
disfunción microtubular. Esta hipótesis encuentra soporte en varias
observaciones: reducción de la proteína tubulina por el etanol, los
filamentos de hialina alcohólica (cuerpo de Mallory) son filamentos
intermedios; cuadro funcional y morfológico semejante al observado en
intoxicación por inhibidores de la microtubulina con colchicina y
griseofulvina. Todos estos factores explicarían la retención de proteínas
y lípidos, así como el aumento de volumen de las células hepáticas y
hepatomegalia observada en los alcohólicos crónicos. Se ha propuesto
que el aumento de volumen hepatocítico perivenular, puede producir
fibroplasia y resistencia al flujo sanguíneo, contribuyendo así a la
génesis de hipertensión portal, aunque ésta última sugerencia ha sido
cuestionada. 11

Necrosis hepatocelular: de extensión variable, puede ser unicelular o
focal. Como en otras formas de necrosis, su mecanismo no es bien
comprendido. Se ha atribuido al aumento progresivo del volumen
hepatocítico, a daño del citoesqueleto, a alteraciones de la membrana
plasmática, al efecto citotóxico de neutrófilos o posiblemente de
linfocitos. 11



Cuerpos de Mallory o hialino alcohólico: son inclusiones
citoplasmáticas perinucleares eosinofílicas homogéneas que pueden
formar un gran conglomerado y varios conglomerados dispersos dentro
del hepatocito balonado. Durante años se pensó que resultaban de
alteraciones degenerativas del hepatocito, estando en cierto modo
asociado a los fenómenos de necrosis y muerte celular. Pero cuando se
demostró que los cuerpos de Mallory tenían una estructura fibrilar y no
amorfa como se creía antiguamente, las ideas acerca de su patogénesis
cambiaron. Los filamentos son similares a los filamentos intermedios
lo que sugiere que se acumulan como resultado de la acción
antimicrotubulina del etanol. 11

El hecho de que agentes antitubulina como colchicina y griseofulvina,
provoquen la formación de cuerpos de Mallory, es otro argumento en
favor de esta hipótesis. Se ha demostrado en los cuerpos de Mallory la
presencia de polipéptidos similares a queratina, aunque también en
hepatocitos normales de pacientes con EHA, lo que sugiere la
existencia de cambios fenotípicos o de diferenciación dentro de estas
células. 11

En el complejo mecanismo patogénico de HA es interesante señalar la
capacidad de los cuerpos de Mallory para unirse a los hidratos de
carbono y así explicar porque activan los linfocitos para segregar
linfocinas “in vitro”. El cuerpo de Mallory aislado, purificado, no tiene
propiedades quimiotáxicas o de fibrogénesis. Estas propiedades surgen
cuando el cuerpo de Mallory sale de las células muertas y se une a las
inmunoglobulinas y complemento. Del mismo modo, también los
cuerpos de Mallory de hepatitis alcohólica aguda generan anticuerpos e
inmunocomplejos. 11

Los cuerpos de Mallory no son una alteración exclusiva de HA. Tienen
significado cuando se encuentran en hepatocitos perivenulares, pero
pueden encontrarse en otras enfermedades como cirrosis biliar
primaria, otros síndromes colestásicos, enfermedad de Wilson,
hiperplasia nodular focal y carcinoma hepatocelular. 11

Cuando Peters observó que parecía más frecuente el carcinoma
hepatocelular en cirrosis alcohólica con cuerpos de Mallory que en
cirrosis de otra etiología, se pensó que estos podrían ser la expresión
morfológica de un fenómeno de regresión genética. En efecto,


filamentos intermedios idénticos a los que se piensa constituyen los
cuerpos de Mallory, aparecen en los hepatocitos de fetos de rata entre
los meses 9 y 10 de gestación. Si es así, su aparición en hepatopatía
alcohólica aguda podría ser debido a la expresión de un gen reprimido
en la fase adulta de la vida. Habría cierta analogía con la fetoproteína
que, como se sabe, surge frecuentemente durante la HA aguda y en
cirrosis infantil de la India, precisamente en forma simultánea con los
cuerpos de Mallory. 11

Infiltrado inflamatorio: se caracteriza por predominio de neutrófilos
que están presentes dentro de los sinusoides y alrededor de los
hepatocitos que contienen cuerpos de Mallory y focos de necrosis
hepática. Cuando la HA es severa, al parecer no hay dificultad en
reconocerlo. Esta surge en los casos medianos. Hace algunos años,
Galambos estableció el criterio para el diagnóstico histológico de HA y
hasta ahora no lo ha modificado. Este autor considera que el patrón
inflamatorio cambia con el tiempo. 16

Al inicio, en el paciente que ha bebido en exceso, la infiltración con
polimorfonucleares es escasa, pero aumenta a las cuatro semanas.
Además de esta respuesta inflamatoria, admite la existencia de otra que
denomina macromolecular, la que está constituida por una “sustancia
fundamental” rica en glicosaminoglicanos (proteoglicanos), varias
glucoproteínas, fibronectina y colágeno. Esta respuesta
macromolecular a la injuria se puede ver en HA aún cuando la
infiltración celular típica sea mínima o esté ausente. Después veremos
que la inflamación macromolecular forma parte del proceso llamado
fibrosis, un componente constante de HA. Hace tiempo se reconoció
que en pacientes con EHA existía un defecto en la regulación de la
quimiotaxis de los neutrófilos, hecho que parecía explicar la tendencia
a las infecciones en alcohólicos. Últimamente, se ha observado en estos
pacientes el incremento en el suero de un factor inactivador de la
quimiotaxis. 16

Este fenómeno puede estar relacionado con la reciente demostración,
en la cual, las células de Kupffer pueden estimular o inhibir la
quimiotaxis de células polimorfonucleares. Algunas de estas acciones
podrían ser influenciadas por productos del metabolismo del etanol, lo
cual sugiere que las células de Kupffer jugarían un rol importante en la
regulación de la respuesta inflamatoria observada en HA. 16

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