Este documento resume las etapas de la biotransformación hepática del alcohol, los enzimas involucrados y los efectos del consumo agudo y crónico de alcohol. La primera etapa convierte el alcohol en acetaldehído a través de la alcohol deshidrogenasa o el sistema microsomal hepático. Luego, el acetaldehído se transforma en ácido acético. El consumo crónico induce tolerancia y puede producir dependencia física o psíquica, con síndromes de privación como el delirium tremens. El alcohol y sus metabolitos como

1. BIOTRANSFORMACIÓN HEPÁTICA:
ETAPA 1: Transformación del alcohol en acetaldehído
- Enzima alcoholdeshidrogenasa: esta es una enzima citosólica responsable de la
metabolización del 50% del alcohol, su actividad depende de la cantidad de
enzimas, que es mayor en hígado que en otros tejidos y de la disponibilidad de su
coenzima NAD. Es un sistema enzimático saturable por su sustrato, pero ante la
ingesta crónica de alcohol o por el bloqueo de esta enzima por el Pirazol puede
aumentar la proporción de metabolización por los otros sistemas enzimáticos.
- Sistema microsomal de oxidación de etanol: Corresponde a la participación del
Citocromo P-450 y la enzima Cit. P-450 reductasa hepáticas cuyo cofactor es el
NADP. Lo importante es que es un sistema inducible tanto por la ingesta de
niveles altos de etanol o por su ingesta crónica.
- Catalasa: Esta enzima está ampliamente difundida en todos los tejidos de la
economía, pero es de escasa importancia y sólo participa cuando la ingesta de
alcohol es muy alta. Su cofactor es el peróxido de hidrógeno (agua oxigenada) y
su actividad depende de la concentración de etanol, del potencial redox del medio
y de la formación local de su cofactor en los peroxisomas.
ETAPA 2: Transformación del acetaldehído a ácido acético (acetato)
- Enzima Acetaldehídodeshidrogenasa: Es la más importante de la etapa 2,
existen varias isoenzimas en el citosol, mitocondrias, etc. con gran actividad que
comúnmente mantiene los niveles de acetaldehído muy bajos. Su cofactor es el
NAD [también]
- Aldehídooxidasas y Dismutasas.

2. ETAPA 3: Ingreso del acetato a las vías del metabolismo intermediario.
En resumen la velocidad de biotransformación hepática está determinada por la
cantidad de NAD citosólico [potencial redox].
Como en la etapa 1 la alcoholdeshidrogenasa se satura la cinética se vuelve de
orden 0, donde la velocidad es constante e independiente de la concentración de
etanol. La cinética de orden 1 se observa sólo a dosis bajas y puede llegar a
saturarse por falta de cofactor.
El nivel plasmático de alcohol es lo que denominamos alcoholemia, y cuando
observamos la curva de la [etanol] por el tiempo después de una dosis única
observaremos 3 fases:
a) Fase de absorción: dura entre 30 minutos a 2 horas, depende del vaciamiento
gástrico, etc.
b) Fase de distribución: duración efímera sólo minutos
c) Fase de eliminación o más bien de metabolización: De 6 a 10 horas.

3. - Si la [etanol] es inferior a 0,1g/lt seguirá cinética de orden 1
- Si la [etanol] es superior a 0,1g/lt seguirá cinética de orden 0 con eliminación
constante de alcohol/hr, aprox. 100-150 mg por Kg./hr. que equivale a 7-10g/hr.
Esto corresponde a una persona no habituada, pero una persona "habituada"
[ingesta crónica] es capaz de inducir el sistema microsomal y alejarse de la
linealidad en la eliminación.
Así uno puede determinar retrospectivamente el nivel de alcoholemia en un tiempo
determinado con muestras posteriores, un hecho de interés clínico y médico-legal
(Juzgados del Crimen) puesto que se ha establecido una relación de
concentración plasmática con efectos sobre el SNC:
Alcoholemias Clínica
0,25 g/lt Efecto irreconocible
0,5 g/lt Se considera "Bajo los efectos del alcohol"

4. Alteraciones conductuales (aumento desociabilidad, desorientación
temporoespacial, etc.)- Comienza alteraciones sensitivas, sensoriales.
A los 0,8 g/lt hay 30% de fallas en test.
1,0 g/lt Se considera "Ebriedad manifiesta"
- Incoordinación motora (ej.: marcha)
- Nistagmus
A los 1,5 g/lt hay 90% de fallas en test y 25 veces más frecuente los accidentes de
tránsito.
3,0 g/lt Comienza el sueño Þ hasta el coma etílico
4-5 g/lt Muerte por parálisis respiratoria.

5. Sin embargo existen individuos habituados que pueden "circular" con alcoholemias
de 7 g/lt sin parálisis respiratoria.
OJO: Para llegar a la condición de bajo la influencia del alcohol basta la ingesta de
1 dosis oral de 21 gr. de alcohol, sobrepasado por tomar un vaso (100 ml) de pisco
de 35º GL [quiere decir que hay 35 ml de etanol /100 ml y la densidad es de 0,8
gr./ml]. Por supuesto que las alcoholemias varían según el tiempo de absorción y
eliminación.
Mecanismo de acción:
A pesar del uso intenso y extenso de esta sustancia desde la prehistoria NO se
conoce el mecanismo de acción del etanol y lo único de lo que se está seguro es
que NO EXISTEN RECEPTORES PARA ALCOHOL.
Es un hecho sabido que a concentraciones plasmáticas altas, las que provocan
sueño y coma, el etanol es capaz de fluidificar las membranas causando alteración
en la disposición de receptores y canales, etc. Pero a dosis menores se supone
acción sobre las siguientes macromoléculas, sin conocer cuál sería el más
importante:
a) GABAA: El alcohol se asemejaría a las benzodiazepinas, favoreciendo la unión
del GABA a sus receptor, abriendo canales de cloruro que hiperpolarizan las
neuronas que tendrían sus funciones inhibidas.

6. b) Canales de Calcio voltaje dependientes: Se supone un bloqueo de tal forma que
no entraría calcio a los axones y no podrían liberarse los neurotransmisores.
c) Receptor NMDA para glutamato: Inhibiría la plasticidad neuronal y la memoria
que son regulados por la estimulación de este receptor por el Nt excitatorios más
importante.
El uso crónico de etanol CREA TOLERANCIA, es decir debe ingerirse mayores
dosis para obtener el efecto deseado. Esto es por motivos metabólicos, pues la
inducción del sistema microsomal disminuye las alcoholemias, y lo más
importante: por la adaptación del tejido del SNC (y sólo del SNC) al etanol,
posiblemente por cambios en la densidad de receptores de membrana. Además el
Uso crónico de etanol produce:
Hiperlactacidemia.
Alteración del estado redox Hiperuricemia que conduce a Gota
Aumento relación NADH/NAD Hipoglicemia (menos ingesta, metabolismo)
Inhibición de oxidación de ácidos grasos
(El hígado graso alcohólico)

7. Por su metabolismo a nivel microsomal inhibiría el metabolismo hepático de
muchos fármacos, pero el uso crónico induce el metabolismo de Aminopirina,
meprobamato, pentobarbital, fenitoína, etc.; favorece la formación de radicales
libres por la lipoperoxidación e incrementa la toxicidad hepática de la Isoniazida
(HIN) y Paracetamol.
Además el primer metabolito de la biotransformación del etanol, el
ACETALDEHÍDO, dista mucho de ser inocuo causando:
- Alteración de los microtúbulos el los hepatocitos que retienen agua (y se observa
clínicamente una Hepatomegalia [por degeneración hidrópica?])
- Daño mitocondrial que conlleva a que no se forme nuevo NAD que desfavorece
el estado redox (y disminuye la cantidad de acetaldehído que se metaboliza) y
existe un amplio consumo del glutatión.
- Es capaz de unirse a ciertas proteínas del microsoma hepático, hemoglobina y
eritrocitos evocando propiedades antigénicas, evocando reacción inmune
antiacetaldehido en el tejido hepático.
OTROS EFECTOS DEL ALCOHOL:

8. - Aumenta la secreción de ácido clorhídrico, favoreciendo las gastritis y la úlcera
péptica.
- Aumenta la motilidad intestinal.
- Favorece el desarrollo del cuadro neurológico de Wernicke, por déficit de
Tiamina [también por todos los TEC acumulados]
- Favorece las neoplasias bucales, faríngeas, gástricas y hepáticas.
- Disminuye la fuerza contráctil del músculo cardíaco y favorece el desarrollo de
arritmias.
- Si es consumido crónicamente durante el embarazo surge el Síndrome
alcohólico fetal, caracterizado por un déficit del crecimiento pre y postnatal,
microcefalia, retardo mental, hipoplasia mandibular, anomalías en el desarrollo de
la cara determinando facies característica con ojos separados, etc.,
malformaciones cardiacas y en la audición, hipotonía muscular y nacen con un
síndrome de Privación [dependencia física al alcohol].
Como ya hemos mencionado el uso crónico de etanol conduce a la dependencia
que puede ser tanto física como psíquica:

9. a) La dependencia Física depende del desarrollo de tolerancia, hecho que implica
la existencia de un Síndrome de Privación que aparece cuando se interrumpe el
hábito alcohólico y que cede con la ingesta de una nueva dosis de etanol.
La clínica del Sd. de Privación son temblor, angustia, nauseas, insomnio,
taquicardia, hipertensión arterial, hipertermia y muchas ganas de tomar alcohol. El
máximo efecto de este síndrome es el DELIRIUM TREMENS, un cuadro de
alucinaciones y convulsiones.
El tratamiento de la dependencia física se realiza con Diazepam u otras
benzodiacepinas de vida media larga pues actúan en el receptor GABAA, y
entonces ambas sustancias tienen tolerancia cruzada. Las dosis de
benzodiacepinas se disminuyen hasta la cesación. [recuerdan el paper]
b) La dependencia Psíquica es más grave que la anterior y además no se conoce
el mecanismo íntimo por el que se produce. La teoría mas aceptada es que el
etanol causaría una sensación de tanto bienestar que el sujeto siente que debe
repetir la dosis, esto finalmente conduce a que el sujeto se sienta incapaz de
realizar sus labores sin consumir alcohol.
La dependencia psíquica es muy difícil de tratar y el esquema actual (de regular
eficacia) es la psicoterapia junto a fármacos como el Disulfiram o ANTABUSÒ .
El disulfiram inhibe a la enzima acetaldehidodeshidrogenasa. Esta enzima que era
tan eficiente en mantener los niveles bajos de acetaldehido, al ser inhibida
produce grandes alzas de la concentración de este sustrato en la sangre siendo
capaces de llegar al SNC. Es importante que este fármaco NO disminuye la
alcoholemia (esta depende de la alcoholdeshidrogenasa).

10. El alza del acetaldehido plasmático posterior a la ingesta de una dosis de etanol
produce una reacción desagradable, un "flushing": un enrojecimiento brusco de la
cara, cuello y tórax acompañado de sensación de calor, palpitación en la nuca,
dolor abdominal, etc. Como ya mencionamos, no siempre da buenos resultados
por tanto debe complementarse con PSICOTERAPIA.
Por supuesto que existen poblaciones que presentan una enzima
acetaldehídodeshidrogenasa inusual de baja actividad que a bajas dosis de etanol
realizan el efecto de "flushing", es el ejemplo de la raza oriental entre otras [he ahí
porque el vino chileno no se vende en Japón]
OTROS FÁRMACOS con el efecto disulfiram ("flushing")
- Cefaperazona (cefalosporina)
- Griseofulvina (antimicótico)
- Tolbutamida y Clorpropamida (hipoglicemiantes orales)
- Metronidazol (antiparasitario)
Se sugiere evitar la ingesta de alcohol durante la terapia, o bien dar aviso al
paciente sobre esta interacción con el etanol.

11. NALTREXONA: Es un fármaco recientemente introducido en Chile que es un
antagonista de receptores opiáceos y tendría dos efectos farmacológicos:
disminuiría el deseo de ingerir etanol y bloquearía el reforzamiento de la
dependencia psíquica. Una restricción es que sólo debe usarse en pacientes
desintoxicados del etanol.
Respecto a la presentación clínica de este fármaco, existe en comprimidos y en
"pellets" subcutáneos. Se considera que tiene buena respuesta, pero debe ser
complementada y reforzada con psicoterapia.
Respecto a las interacciones del etanol con fármacos, las más importantes son de
carácter farmacodinámicos por la potenciación de la depresión sobre los
receptores del SNC, por ejemplo la asociación benzodiacepinas-alcohol, o bien la
de antagonistas del calcio (verapamilo y nifedipina) con alcohol.
INT. César Maturana Donaire VI año MEDICINA Año 1999