Este documento discute el hígado graso como una forma de prevenir la enfermedad cardiovascular. 1) El hígado graso no alcohólico tiene una gran prevalencia y puede conducir a consecuencias hepáticas como la cirrosis y consecuencias extrahepáticas como enfermedades cardiovasculares. 2) Los pacientes con hígado graso tienen un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca. 3) Los marcadores no invasivos de fibrosis hepática pueden ayudar a predecir el pronóstico cardiovascular. El

1. MANEJO DEL HíGADO GRASO COMO
PREVENCIÓN DE LA IC
Dr. Salvador Benlloch Pérez
Servicio de Digestivo.
Grupo Acreditado de Investigación en Hepatología y Trasplante Hepático
Hospital Arnau de Vilanova. Valencia

2. Índice
Definición e importancia del tema
Identificación de pacientes de riesgo
Manejo multidisciplinar

3. • Alcohol
• Hemocromatosis
• Cirrosis
• Hipertensión portopulmonar, miocardiopatía cirrótica
• Insuficiencia cardiaca
• Hígado de estasis, cirrosis cardiaca, isquemia hep.
• Hígado graso no alcohólico:
Cardiología y Hepatología
Afectación cardiaca Hígado graso

4. • Depósito de grasa en el hígado demostrada en técnicas de imagen o
en biopsia , en ausencia de:
v Consumo alcohol de riesgo (< 30 g/día ♂, < 20 g/día♀),
v Hepatotoxicidad (corticoides, amiodarona, tamoxifeno…)
v Trastornos hereditarios (Hemocromatosis, Wilson, déficit LAL…)
• Generalmente asociado a factores de riesgo metabólico :
o Obesidad
o Diabetes Mellitus tipo 2
o Hipertensión arterial
o Dislipidemia
EASL CPG management of NAFLD J. Hepatol 2016
CONCEPTO HGNA/NAFLD
Ehmet: Enf Hepática metabólica
MAFLD: Metabolic dysfunction-
associated fatty liver disease
Eslam, J Hepatol 2020
Romero-Gomez et al, Rev Esp Enf Dig 2021

5. Modificado de: Stefan , Lancet 2018
Factores
ambientales
Factores
genéticos
Microbiota
Obesidad
Resistencia
insulina
Dislipemia
Inflamación
HTA
DM
Sdre. Metabólico
Enfermedad
CV
ETIOPATOGENIA

6. PREVALENCIA DEL HGNA: en aumento
• Epidemia obesidad y DM-2à aumentan
casos de NAFLD à será la principal causa de
trasplante hepático en el futuro
Wong et al. Gastroenterology 2015
• Explosión de publicaciones en
NAFLD (clínica, básica, traslacional,
guías*, congresos específicos…)
• Hepatopatía más frecuente en países
occidentales y causa creciente de cirrosis
*10 GPC de 2016 a 2022
Pubmed, oct 2022

7. Younossi, Gastroenterology 2016
Europe: 24%
USA: 24%
Middle
East: 32%
Asia: 27%
Africa: 13%
South America:
30%
PREVALENCIA HGNA EN POBLACIÓN GENERAL
Prevalencia
GLOBAL :
24%

8. 1. Gran prevalencia
2. Consecuencias
Hepáticas
- Cirrosis y hepatocarcinoma (3ª causa
mortalidad)
- Hígado más vulnerable (fármacos, alcohol,
virus….)
Extra-Hepáticas
- Enf. cardiovascular (1ª causa
mortalidad)
- Neoplasias (2ª causa mortalidad)
- Otras: ERC, SAHS, SOP…
HGNA : enfermedad preocupante
Younossi ZM. Hepatology 2019

9. Esteatosis NASH Cirrosis
HGNA: CONSECUENCIAS HEPÁTICAS
Modificado de: Younossi ZM et al. Clin Liver Dis 2018
NASH + fibrosis
F1à F2àF3àF4
20-40%*
a los 10 años
30- 60 %*
a los 7 años
En diabéticos.
*
Historia natural enfermedad hepática
20%
a los 10 años
30-40 %
a los 10 años

10. • Múltiples estudios : HGNA incrementa riesgo de enf CV subclínica
• Placas carotideas y aumento grosor íntima
• Disfunción endotelial
• Calcio coronario
• Volúmenes y función cardíaca. Grasa epicárdica.
• Incremento del Score Framingham
• HGNA incrementa riesgo de enf CV clínica (evento CV)
• Ictus isquémico
• Cardiopatía isquémica: IMA/Angor/Revascularización coronaria
• IC y miocardiopatía
• Valvulopatía
• Arritmias
• Arteriopatía periférica
Hígado graso y riesgo cardiovascular
HGNA: CONSECUENCIAS EXTRAHEPÁTICAS
Causas Muerte en HGNA
Anstee Q et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018
VanWagner LB, et al . J Am Heart Assoc. 2020
Quek J, et al. Endocr Pract. 2022
Ampuero et al.. Rev. Esp. Enf Dig 2015
Lonardo, World J Gastroenterol 2016
Baratta F, et al , Clini Gastroenterol Hepatol 2020
Ma, J et al. J. Hepatol 2016
Francque SM et al. J. Hepatol 2016

11. ↑ x 2 riesgo IAM
↑ x 3-5 riesgo ICC
↑ x 2 riesgo
valvulopatía
↑ x 2.5 riesgo
ACxFA
Anstee Q et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018
*independiente de la presencia de SM y otros FRCV
HGNA: CONSECUENCIAS CARDIACAS

12. HGNA: CONSECUENCIAS EXTRAHEPÁTICAS
Duell PB et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022

13. Preventive cardiology and NAFLD
German CA. Am J Prevent Cardiol 2022
“Uncontrolled risk factors can lead to the development of subclinical
atherosclerotic CVD over time, which may then manifest as a
myocardial infarction or stroke. Many of these risk factors also
contribute to other cardiovascular and cardiometabolic diseases,
such as heart failure, atrial fibrillation, obstructive sleep apnea
(OSA), and non-alcoholic fatty liver disease.
If these risk factors are identified and treated early, CVD is
largely preventable

14. Minhas AMK, et al.. Curr Probl Cardiol. 2022
Fudim M et al, J Am Heart Assoc. 2021
Hígado graso e insuficiencia cardíaca
Mantovani A, et al. Gut 2022
Simon TG. Gut 2022

15. Hígado graso e insuficiencia cardíaca
Reduced ejection fraction (HFrEF) Preserved ejection fraction (HFpEF).
NAFLD No NAFLD P HR (95% IC)
Overall HF 6,4 % 5 % <0.001 1,23
HFpEF 2,4 % 1,8% <0.001 1,24
HFrEF 1,4 % 1,3% 0.12 1,09
Fudim M et al, J Am Heart Assoc. 2021
N = 28.000 NAFLD pts
FU: 14 mo

16. Hígado graso e insuficiencia cardíaca
Minhas AMK, et al.. Curr Probl Cardiol. 2022

17. Hígado graso e insuficiencia cardíaca
Mantovani A, et al. Gut 2022
• Risk of developing incident
HF: 1.5-fold higher in NAFLD
(F.U: 10 yr)
• Independent of age,sex,
adiposity measures, diabetes,
hypertension and other CV
risk factors.
• Risk risk increase further with
higher fibrosis stage.
- Healthcare professionals should be aware that risk of new-onset HF is
higher in patients with NAFLD.
- Because of the link between the two conditions, more careful surveillance
of these patients will be needed.

18. Simon TG. Gut 2022
- 10.422 NAFLD (biopsy) vs 47.157 controls
- FU: 13.6 years à MACE?
aHR (95% IC)
NAFLD vs controls
- Ischaemic
- Heart failure
- Stroke
- Cv mortality
1.63, (95% CI 1.56 - 1.70),
1,64 (1,54-1,75)
1,75 (1,63-1,87)
1,58 (1,46-1,71)
1,37 (1,27-1,48)
Advanced NAFLD vs non-
advanced
2.15, (95% CI 1.77 - 2.61).
Hígado graso e insuficiencia cardíaca

19. Fisiopatología eje: hígado-CV
Modificado de: Packer, M.. J Am Coll Cardiol. 2018
Citocinas
proinflamatorias
↑ Grasa
hepática
↑ Grasa epicárdica
Fibrosis cardiaca y
alter relajación
IC con F.sist preserv
Inflamación
Altara, Frontiers Endocrinol 2017
There is good rationale to suspect that HFpEF is not merely
associated with NAFLD but rather a potential consequence of
NAFLD
Fibrosis hepática
Moléculas
profibrogénicas
Inflamación
Esteatohepatitis
Factores
protrombóticos
Mantovani A, et al. J Am Coll Cardiol 2022

20. • La retina nos puede ayudar a predecir la aparición de IC
• ¿El hígado graso nos puede ayudar a predecir la aparición de IC?
Pacientes en RIESGO: una llamada a la ACCIÓN
Posiblemente…sí
(Chaikijurajai T,. JACC Heart Fail. 2022)

21. Identificación de pacientes de MAYOR riesgo
OBJETIVO: intervención temprana para mejorar
su pronóstico
Pacientes en RIESGO: una llamada a la ACCIÓN

22. Marcadores analíticos y fórmulas
matemáticas (FIB-4, NFS,
Hepamet…)
Técnicas imagen
(Elastografía hepática) Biopsia hepática
Disponibilidad
Coste
No invasivos Invasivos
FORMAS DE MEDIR LA FIBROSIS HEPÁTICA

23. Angulo et al. Hepatology 2007 Ampuero et al. AEEH 2018 Wong et al. Hepatology 2010
¿CÓMO DETECTAR A LOS PACIENTES CON MÁS FIBROSIS ?
(sin recurrir a la biopsia hepática)
F0-F2 Indetermin F3-F4
NFS < -1,455
De -1,455 a 0,675 > 0,675
FIB-4
< 1,3* De 1,3 a 2,7 > 2,7
HFS < 0,12 0,12-0,24 > 0,47
Corte alto
(VPP)
Corte bajo
(VPN
Indeterminado
Baja probabilidad
de F3/4
Alta probabilidad
de F3/4
(VPN: 93-95%) (VPP: 75-85 %)
NAFLD Fibrosis Score (NFS)
Edad, IMC, Glucemia, AST, ALT,
albúmina y Plaquetas
FIB-4
Edad,, AST, ALT, Plaquetas
Hepamet Fibrosis Score (HFS)
Edad, Sexo, DM, HOMA, AST, Albúmina
y Plaquetas.
(< 2 si edad > 65 a)

24. ¿Utilidad de los marcadores no
invasivos de fibrosis para predecir
pronóstico cardiovascular?

25. Miller, Sci Rep 2020
- Prospectivo
- 181 pac. Con ICFSc
- 27% con NAFLD
- Fibrosis avanzada si
- NFS > 0,675
- FIB-4 > 3,25
- Fibrosis avanz se relacionó
con más ICFSc (p = 0,04)
Papel marcadores de Fibrosis hepática en
insuficiencia cardiaca

26. Papel marcadores de Fibrosis hepática en
insuficiencia cardiaca
Nakashima M et al, ESC Heart Failure 2021
- Prospective
- 116 consecutive HFpEF patients
- FIB-4 + Echocardiography
- FU: 2 yr
- cardiovascular death
- readmission for heart failure
- nonfatal myocardial infarction
- nonfatal stroke.
MACE:

27. Peters AE et al, ESC Heart Failure 2021
NFS
FIB-4
Kaplan–Meier curves for primary outcome (hospitalization for heart failure):
“ Liver disease could precede HFpEF onset”
1. Low risk for fibrosis
2. Intermediate
3. High risk for fibrosis
1. <1,45
2. Intermediate
3. > 3.25
1.NFS < -1.455
2.NFS -1.455 0.675
3. NFS > 0.675
Papel marcadores de Fibrosis hepática en
insuficiencia cardiaca
-N =1423
-Prospective

28. Del Barrio M et al. ILC 2022, London
- 1,587 patients with MAFLD HEPAmet Registry vs 1587 controls
MAFLD CONTROLS
CV events 10.3% 7.9%; P = 0,02
CV risk (SCORE) -low CVR: 32.5%
-very high CVR:
36.9%
-Low CVR 37.3%;
-very high CVR: 14.6%).
p < 0.001
Factors associated to high CVR score
(adjusted by classical risk factors)
NASH Presence OR 1.490 [IC 95%: 1.037 – 2.141]
Advanced fibrosis OR 1.442 [IC 95%: 1.001 – 2.076]
FIB-4 OR 1.423 [IC 95%: 1.238 – 1.634]
Hígado graso , fibrosis y riesgo cardiovascular

29. ¿La mejora de la fibrosis hepática
tendría consecuencias en el
pronóstico CV?

30. Diana metabólica Diana Inflamatoria Diana fibrótica
Factores metabólicos
Daño / Inflamación
Fibrogénesis
Afectación
hepática
Consecuencias
extrahepáticas (CV)
Beneficio del tratamiento del MAFLD en enfermedad
cardiovascular

31. Romero-Gómez M. J Hepatol 2017
Dieta Ejercicio
Fármacos
específicos
hígado
Control
factores
de riesgo
CV
Mejorar riesgo cardiovascular
Control glucémico Según Guía (GLP1 AR,
iSGLT2)
Dislipemia Según Guía
Control HTA Según Guía
Evitar tabaco y
alcohol
Fármacos (no aprobados)
Pioglitazona
Vitamina E
Ensayos Clínicos
MODIFICACIÓN ESTILOS DE VIDA
Stahl et al. J Am Coll Cardiol. 2019; 73: 948-63
Actuación sinérgica y multidisciplinar
Beneficio del tratamiento del MAFLD en enfermedad
cardiovascular
v Mejora riesgo
cardiovacular
v Mejora perfil metabólico
v Mejora Hígado graso
(esteatosis, NASH y
fibrosis)
EASL CPG management of NAFLD J. Hepatol 2016

32. Percentage of Weight Loss Associated With Histologic
Improvement in NAFLD
*Depending on degree of
weight loss.
Romero-Gómez M et al. J. Hepatol 2017

33. DIANAS TERAPÉUTICAS
Konerman MA, et al. J Hepatol 2018;68:362–75
Insulino-
resistencia
Estrés
metabólico
Inflamación
Estrés
Oxidativo
Apoptosis Fibrosis

34. • FASE IIb: semaglutida sc. /dia (se comparan 3 dosis) vs placebo x 72 sem. 340 pacientes (F1,
F2, F3) . 17 países.
• Intervención: placebo vs sema 0,1, 0,2 o 0,4 mg/d
• Primary endpoint: mejoría del NASH sin empeoramiento fibrosis à Conseguido en las tres dosis
de SEMA
Semaglutida
Newson P. NEJM, 2021
Change in fibrosis stage:
DIANAS TERAPÉUTICAS

35. Aproximación terapéutica para mejorar RCV en
MAFLD
Dislipemia
- IECA
- ARA-II**
HGNA
Modificación
estilo vida
- Dieta mediterránea
- Ejercicio físico 150 min/sem
- Evitar tabaco, alcohol, comidas
procesadas
HTA Diabetes Obesidad
- GLP1-a***
- SGLT2 –i
- Pioglitazona
(si no IC)
- Tirzepatide?
Objetivo: ↓10% peso
- Dieta y ejerc
- GLP1-AR
- Cir bariátrica
Estatinas
-Simvastatina*
-Atorvastatina*
-Pitavastatina*
Shroff, Curr Hepatol Rep 2020 Stahl et al. J Am Coll Cardiol. 2019
Targher, Diab Metab 2021
*Reducen fibrosis y
hepatocarcinoma
**Efecto antifibrótico
***Reducen NASH

36. Cardio
para
manejo
conjunto
Buscar MAFLD de riesgo
FIBROSCAN Estudio adicional
+
MAFLD de riesgo
CARDIOLOGÍA
≥ 8 kPa
< 8 kPa
DIGESTIVO / HEPATOLOGÍA
Biopsia hep
Criterios tratamiento
- Estilo de vida
- Fármacos (vit E)
- Ensayos
No
Si
Reevaluación
anual
COLABORACIÓN INTERDISCIPLINAR
FIB-4
> 1,30
(>2 si edad >
65 a)
< 1,30
(< 2 si edad
> 65 a)
ANALITICA con FIB-4
Bajo riesgo
hepático y CV
¡Intensificar
vigilancia y
tto CV!
FIB-4 ≥ 2,7
-Riesgo
intermedio
hepático.
-Bajo
riesgo CV
Reevaluación
anual
ALTO RIESGO
Hepático y CV
Derivación
Digestivo
Bajo riesgo

37. MENSAJES CLAVE
• HGNA: problema de salud pública. Repercusiones no sólo limitadas al hígado (enfermedad
CV à PRIMERA causa de muerte).
• Oportunidades de manejo multidisciplinar:
• Posibilidad de individualizar mejor el tratamiento (Fármacos que mejoren tanto la
hepatopatía como el riesgo cardiovascular)
• Diseñar protocolos y algoritmos consensuados (cardio-hepato)
• Disfunción cardíaca y eventos CV en HGNA: independiente de obesidad /otros FFRR
clásicos. HGNA relacionado con IC-Función sistólica preservada ( Eje cardiohepático)
• Necesidad de identificar a los pacientes con mayor fibrosis con marcadores no invasivos
à FIB-4 como herramienta de cribado para intensificar manejo de FFRRCV y medidas de
prevención de eventos mayores
• Fibrosis hepática : peor pronóstico hepático y CV à marcador precoz de enf cardiovascular
Cardiología Digestivo

38. MUCHAS GRACIAS !
• @doctorbenlloch