Sesión Académica del CRAIC "Fenotipos, endotipos y mecanismos de la enfermedad del asma"

Sesión Académica
Fenotipos, endotipos y mecanismos de
enfermedad del asma
Profesor asesor: Dra. Med. Sandra Nora González Díaz
Ponente: Dr. Jesús Eduardo Uc Rosado
Residente de alergia en inmunología clínica.
Monterrey, Nuevo León 30 de marzo de 2022

En México, según la OMS, 7% de la población
padece asma, lo cual significa
aproximadamente 8.5 millones de mexicanos
enfermos.
La Organización Mundial de la Salud y el Foro Internacional
de Sociedades Respiratorias (FIRS) estiman entre 235 y 300
millones de pacientes con asma en todo el mundo
Larenas-Linneman D, SalasHernández J, Del Río-Navarro BE, Luna-Pech JA, NavarreteRodríguez EM, Gochicoa L, et al.
MIA 2021, Manejo Integral del Asma. Lineamientos para México. Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 1:s1-s122
Dr. Uc
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Historia
Civilización griega
(409-413 a.C)
Aazein: “falta de
aliento”, “jadeo”
(460-375 a.C)
Corpus Hippocraticum
(25-50 d. C)
Cornelius Celsius
Introduce clasificación
acorde a trabajo
respiratorio.
Gurrola Silva A y col. Historia del asma. Vol. 22, Núm. 2 • Mayo-Agosto 2013 p77-86.
Término usado para describir
un síntoma: “jadeo”
2 nuevos términos:
Disnea: moderada dificultad
para respirar
Ortopnea: mantener el cuello
rígido para respirar
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Historia
Gurrola Silva A y col. Historia del asma. Vol. 22, Núm. 2 • Mayo-Agosto 2013 p77-86.
EL PAPIRO DE EBERS
Egipto (873 a.C)
La historia que se conocía del asma, da un cambio
abrupto al descubrirse el papiro de Ebers, el cual fue
comprado en 1873 por George Moritz Ebers.
Descubierto 11 años antes en la antigua ciudad de
Tebas.
Manual médico de procedimientos y recetas para
enfermedades, entre ellos asma.
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Historia
Galeno
(130-200 d.C)
Modifica
definición de
Hipócrates
Galeno: Enfermedad con
respiración “acelerada”, “corta”
y “ruidosa”
PERO SIN FIEBRE
(1552)
Traducción al latín de
descripciones clínicas del
asma como enfermedad:
Arateus de Capadoccia
Gurrola Silva A y col. Historia del asma. Vol. 22, Núm. 2 • Mayo-Agosto 2013 p77-86
Énfasis: sibilancias,
tos seca y dificultad
para dormir en
decúbito.
85-188 d.C
Mediados del siglo XVII
(1621-1675)
Willis y Floyers.
“Tratado sobre asma”
Diferencias con ataques
por “asma convulsiva”
por “humores espesos”
Dr. Uc
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Historia
Siglo XIX.
Henry Hyde Salter
Tratado sobre el asma y su
tratamiento
“disnea paroxística con
intervalos de salud entre
ataques”
1980.
Reconocimiento de la medición
espirométrica:
REVERSIBILIDAD
12%/200 ml
Ray, A., Camiolo, M., Fitzpatrick, A., Gauthier, M., & Wenzel, S. E. (2020). Are We Meeting the Promise of Endotypes and Precision Medicine in Asthma?. Physiological reviews, 100(3), 983–1017.
Gurrola Silva A y col. Historia del asma. Vol. 22, Núm. 2 • Mayo-Agosto 2013 p77-86
Siglo XX
1902. Se acuña por primera vez el término
“alergia”
1911. Primeras pruebas cutáneas y esfuerzos por
tratamientos de desensibilización.
1942. Curry describe el término de hiperreactividad bronquial.
1950-1970: desarrollo de inhaladores para tratamiento.
1998: OMS: “Inmunoterapia con alérgenos”, único tratamiento
que revierte la historia natural de la enfermedad alérgica.
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En realidad es asma…
OMS: Enfermedad con cuadros
de dificultad respiratoria y
sibilancias, que varían en
gravedad y frecuencia, y cuyo
desencadenante es un proceso
inflamatorio respiratorio de
etiología variada.
Diagnóstico.
Tos, dolor torácico,
disnea y sibilancias.
Espirometría con
reversibilidad.
El asma es multifactorial, y no puede explicarse por un único
mecanismo subyacente (endotipos). Existe consenso en la diversidad
de estos endotipos, pero aún no están completamente definidos
Custovic A. (2020). "Asthma" or "Asthma Spectrum Disorder"?. The journal of allergy and clinical immunology. In practice, 8(8), 2628–2629.
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Ray, A., Camiolo, M., Fitzpatrick, A., Gauthier, M., & Wenzel, S. E. (2020). Are We Meeting the Promise of Endotypes and Precision Medicine in Asthma?. Physiological reviews, 100(3), 983–1017
Pazmiño FA, Navarrete-Jiménez ML. Mecanismos inmunológicos implicados en la patología del asma alérgica. Rev. Fac. Med. 2014;62:265-277.
Mecanismo fisiopatológico
CysLT, cisteinil leucotrienos; ECP, proteína catiónica de eosinófilos; EDN, neurotoxina derivada de eosinófilos; EPx,
Peroxidasa de eosinófilos; MBP, proteína básica mayor; PGD2, prostaglandina D2
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Genética y asma
- 70 a 80 % de los pacientes se confirma el factor hereditario, a veces de ambos
progenitores
- Inicio del asma: incluso a partir de los dos años de edad.
- POLIGENIA
Alteración genética Implicación clínica
Polimorfismo de genes receptor
B2 adrenérgico
Hiperreactividad primaria o
congénita.
Genes y cromosomas (5q31-q33,
11q13, 11q12, 11q6 y otros
Producción de IgE
Median función de linfocitos Th2
Niveles de IgE:
-Normales en 20% de asmáticos
- Alterados en enfermedades no
alérgicas: parasitosis e
inmunodefiencias
Muñoz-López F. Asma: endotipos y fenotipos en la edad pediátrica. Rev AlergMex. 2019;66(3):361-365
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Genómica del asma
El asma bronquial es una enfermedad genética compleja con una interacción de exposiciones
ambientales, predisposición genética, regulación epigenética y susceptibilidad del huésped que conducen
al fenotipo clínico de la enfermedad
Polimorfismos de
17q21
•Mayor riesgo de asma
en los primeros años
de vida
Cromosoma 5q
•Alteración en la
regulación de IgE y su
asociación
inflamatoria con el
asma y la alergia.
•Contiene muchas
citocinas relevantes
para la inflamación
alérgica, como IL-4, IL-
5 e IL-13, que ahora
son dianas
terapéuticas validadas
Cromosoma 6 p
•Estudios de
vinculación
relacionados a:
•Identificación de la
región del complejo
mayor de
histocompatibilidad
(MHC), especialmente
el antígeno
leucocitario humano-G
(HLAG) y el factor de
necrosis tumoral α
Cromosoma 11
• Variantes de
secuencia en el
receptor de IgE de
alta afinidad
• Aumentaba el
riesgo de
desarrollar alergia y
posiblemente asma.
Cromosoma 12 q
• Vinculación con 12q
para fenotipos que
van desde la
hiperreactividad
bronquial hasta la
alergia
• Más de 100 loci se
han relacionado con
el asma
Gupta, Anubhuti (2020). Clinical Molecular Medicine || Molecular and genomic basis of bronchial asthma. , (), 353–366. doi:10.1016/B978-0-12-809356-6.00020-4
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Genómica del asma
Los genes candidatos son genes que desempeñan un papel en la fisiopatología de una enfermedad. Por tanto, los genes
candidatos para el asma incluyen genes implicados en la presentación de alérgenos, la respuesta inflamatoria a los alérgenos,
la broncoconstricción y la respuesta a los broncodilatadores
Aunque se han descubierto
y estudiado numerosos
genes candidatos para el
asma, la contribución de
cada gen a la patología
general de la enfermedad es
pequeña.
Gupta, Anubhuti (2020). Clinical Molecular Medicine || Molecular and genomic basis of bronchial asthma. , (), 353–366. doi:10.1016/B978-0-12-809356-6.00020-4
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Característica
observable que
resulta de la
interacción con su
genotipo con el
medio ambiente
1940
Francis Rackeman
Reconoce 2 tipos
clasificatorios
Extrínseca:
sensibilización
alérgica/Infancia
Intrínseca:
infecciones/baja
función pulmonar
(adultos: 40 años)
1922.
Se describe EREA
1968
Se establece como
fenotipo: asma,
pólipos y sensibilidad
a aspirina.
Antecedentes de la fenotipificación
Dr. Uc
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Endotipos del asma
Endotipo
En el caso del
asma relacionada
con el mecanismo
inflamatorio.
Describe un
mecanismo
funcional o
fisiopatológico
único.
Fundamental
para dirigir
estrategias
terapéuticas
Licari, A., Castagnoli, R., Brambilla, I., Marseglia, A., Tosca, M. A., Marseglia, G. L., & Ciprandi, G. (2018). Asthma Endotyping and Biomarkers in Childhood Asthma. Pediatric allergy, immunology, and
pulmonology, 31(2), 44–55.
Mecanismo: celular y molecular
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Fenotipos del asma
Es HETEROGÉNEA
En términos de gravedad, evolución y
respuesta a tratamiento
Se han observado combinaciones de
características clínicas, biológicas y
fisiológicas llamadas FENOTIPOS
El modelo de asma como entidad única es obsoleto
Dogma tradicional
Respuesta excesiva de células Th2 e
hiperreactividad de vía respiratoria por
mecanismo dependiente de IgE
FENOTIPO
“Características
observables que resultan
de una combinación de
influencias hereditarias y
ambientales".
Kuruvilla, M. E., Lee, F. E., & Lee, G. B. (2019). Understanding Asthma Phenotypes, Endotypes, and Mechanisms of Disease. Clinical reviews in allergy & immunology, 56(2), 219–233.
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Inmunopatogénesis del asma
Uno de los mecanismos principales en el entendimiento de la
endotipificación del asma fue la identificación de funciones de células T
CD4+ hace 30 años
Subconjuntos
cel. T
TH1
TH2
TH2: Principal impulsor
de inflamación
eosinofílica
Produce citocinas
abundantes: IL-4, IL-5, IL-13.
Th 2 alta
•Eosinofílica
Th2 baja
•No eosinofílica
Wenzel y colaboradores estratificaron al
asma dependiente de corticoesteroides,
según la presencia de eosinofilia, en:
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ILC 2 en el asma
Un conjunto sustancial de pruebas ha
demostrado que las células linfoides innatas del
grupo 2 (ILC2) también desempeñan un papel
igualmente crítico en las respuestas
inmunitarias tipo 2
Características
Son diferentes a células B y T
No participan en la activación clásica
específica a alérgenos
Son potentes productoras de citocinas tipo
2 (IL-5 e IL-13) en vías respiratorias
Dr. Uc
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Endotipos relacionados a gravedad
Eosinofílico
Más frecuente en infancia, coincide con
debut temprano y grave.
Características: síntomas no controlados,
atopia, deterioro de la función pulmonar,
mayor hiperactividad bronquial, mayor
número de exacerbaciones y responden a
esteroides.
Variación celular en esputo, aunque se ha
descrito persistencia de eosinofilia en
grupos con asma grave.
Neutrofílico
Su papel no está completamente claro.
Mecanismo relacionado a inflamación tras
infecciones por virus o bacterias.
Hallazgos: aumento del número de
neutrófilos intraepiteliales, con mayor
expresión de IL-17R.
STRA: a pesar de componente neutrofílico,
asociación con mejor función pulmonar,
control de los síntomas y dosis más bajas
de CEI en mantenimiento
STRA: asma
grave resistente
a tratamiento
Dr. Uc
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Asma tipo 2 Alta
Inflamación
eosinofílica
Activación de
alarminas
Liberación de
citocinas
IL-25
IL-33
TSLP
TSLP: linfopoyetina estromal tímica
NK: células asesinas naturales
ILC2: células linfoides innatas tipo2
IL-4, IL-5 e IL-13 Células T cooperadoras, NK,
precursores de
eosinófilos/basófilos e ILC2
Las citocinas tipo 2 reclutan basófilos,
eosinófilos y mastocitos, y median
respuestas IgE.
Ocasionando características distintivas
clínicas: producción de moco, fibrosis
subepitelial, remodelación bronquial e
hiperactividad de la vía respiratoria.
Buena respuesta a esteroides
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Clasificación de los fenotipos Th2 altos
Asma alérgica de inicio
temprano
•Extrínseca
•Presentación variable: leve-
grave
•Pruebas cutáneas de alergia
positivas (50%) y aumento de
IgE sérica específica
Asma eosinofílica de inicio
tardío
•Adultos
•No mejoran con CEI (50%)
•Pacientes de mayor edad y
gravedad de síntomas
•Eosinofilia persistente en
sangre y esputo, no hay atopia
•Las ILC2 producen
intensamente IL-5 e IL-13
Enfermedad respiratoria
exacerbada por aspirina
•Asma + poliposis nasal +
reacción respiratoria inducida
por COX-1
•Niveles marcados y deficientes
de PGE2 (fundamental en
activación de ILC2, mastocitos
y eosinófilos)
•Producción de cistenil
leucotrienos (cys LT), que son
broncoconstrictores potentes
Dr. Uc
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Correlación clínica
virus
contaminación
genéticos
Sesgo genético en asma de
inicio temprano,
relacionado al epitelio, NO
a la alergia.
Variaciones del cromosoma 17q21
Genes: ORMDL 3 y GSDMB
Aumentan
exacerbaciones
El principal es el
RINOVIRUS
Afectación de inmunidad
innata: vía de trasmisión
de señales de interferón (I
y III)
Ozono y PM
contribuyen al
desarrollo, no a
la exacerbación.
Las partículas de
diésel aumentan
la sensibilización
IgE a los
alérgenos.
Dr. Uc
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Inflamación neurogénica
Papel
importante
Inflamación
alérgica de
vía
respiratoria
Receptor
potencial
transitorio
vaniloide 1
(TRPV1)
Receptor importante, ya que es
el centro de las vías de
trasmisión de señales
inflamatorias neuronales.
Funciones de TRPV1
- Regula actividad y propiedades
inflamatorias de células T CD4
- Modula cambios inflamatorios
crónicos y estructurales en asma
NGF: Factor de crecimiento nervioso.
-Neurotrofina que media neuroplasticidad
- Altos niveles mejoran actividad de
eosinófilos, inflamación mediada por
alérgenos e hiperreactividad bronquial
Dr. Uc
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Biomarcadores
Biomarcador: Indicador biológico cuantificable que proporciona una medida objetiva del estado de salud o enfermedad.
Biomarcador Tipo de muestra Endotipo
asociado
Uso propuesto
Eosinofilia Sangre/esputo T2 alta Fenotipificar, gravedad, control, predicción de
respuesta a tratamiento
Neutrofilia Esputo T2 alta/T2 baja Fenotipificar/investigación
IgE Sangre T2 alta Fenotipificar/gravedad de síntomas clínicos
Periostina Sangre T2 alta Fenotipificar/gravedad de síntomas/diagnóstico
FeNO Aire exhalado T2 alta Fenotipificar/gravedad de síntomas/monitoreo de
control
IL-17 Sangre T2 baja Fenotipificar
EBC Aire exhalado Aun no determinado Bajo investigación
VOCs Aire exhalado Aun no determinado Bajo investigación
pulmonology, 31(2), 44–55. EBC: aire espirado condensando
VOCs: compuestos orgánicos
volátiles
Dr. Uc
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Biomarcadores asociados al microbioma
Breiteneder, H., Peng, Y. Q., Agache, I., Diamant, Z., Eiwegger, T., Fokkens, W. J., Traidl-Hoffmann, C., Nadeau, K., O'Hehir, R. E., O'Mahony, L., Pfaar, O., Torres, M. J., Wang, D. Y., Zhang, L., & Akdis, C. A.
(2020). Biomarkers for diagnosis and prediction of therapy responses in allergic diseases and asthma. Allergy, 75(12), 3039–3068. https://doi.org/10.1111/all.14582
Las alteraciones en la
microbiota intestinal y de las
vías respiratorias durante la
infancia se han asociado con
el riesgo de asma.
Dr. Uc
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Biomarcadores asociados a cuadros infecciosos
.
Las infecciones virales respiratorias también pueden exacerbar las enfermedades
inflamatorias crónicas de las vías respiratorias, incluida la inflamación alérgica a través
de otros mecanismos distintos del tipo 2, en los que también se pueden usar otros
marcadores como indicador de estas exacerbaciones.
Las infecciones virales pueden provocar la destrucción de la barrera epitelial y la
interrupción de la función mucociliar debido en parte a la muerte celular en el epitelio
infectado por el virus.
Los marcadores de muerte celular (p. ej., RIP3) y disfunción mucociliar (p. ej. MCIDAS)
constituyen parte del repertorio de exacerbaciones virales.
Dr. Uc
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Biomarcadores asociados a cuadros infecciosos
.
La infección viral también provoca un aumento de factores como OSM y ANGPTL4, que interrumpen las uniones estrechas, lo
que conduce a una mayor invasión de alérgenos y su contacto con las células inmunitarias en la región subepitelial, lo que
exacerba los síntomas alérgicos.
Los miARN están cada vez más implicados en la mala regulación de las respuestas inflamatorias y se encuentra que varios de
ellos están desregulados en una vía respiratoria inflamada.
Por ejemplo, los cambios de expresión de los miARN, como miR-21, pueden coincidir con las respuestas a la infección viral y,
por lo tanto, estar vinculados a las exacerbaciones inducidas por el virus.
El estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial de la infección viral pueden inducir un aumento de la inflamación y, por lo
tanto, las ROS y sus marcadores asociados pueden servir potencialmente como marcadores clave para la exacerbación viral.
ROS: especies reactivas de oxígeno
Dr. Uc
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Biomarcadores de diagnóstico, seguimiento y terapia
Dr. Uc
CRAIC Mty

Eosinófilos
•Más específica
•La eosinofilia en sangre no
siempre refleja la pulmonar
•Su presencia es característica
distintiva de atopia, asma y se
relaciona inversamente con el
FEV1
•Ensayo INFANT: Niños con
Eosinófilos >300 cél/ml y
sensibilidad a aeroalérgenos
tienen mejor respuesta a CEI
•> 400 cél/ml: mayor riesgo de
exacerbaciones graves
• Gravedad del asma
• Hiperreactividad bronquial en
niños
• Eosinofilia + FeNO: buena
respuesta a CEI, NO ORALES.
•Recuento no
estandarizado
• Sangre: >300 cél/ml
•Esputo: 2-3% del
recuento total
Impulsor
central de
inflamación
T2
correlación
Eosinófilia
en esputo
Predictores
de
respuesta
Dr. Uc
CRAIC Mty

IgE
La IgE total y sérica son las dianas para identificar el estado atópico relacionado con asma.
-Mas del 80% de los niños con asma presentan un componente alergénico
-Niveles altos de IgE total aumentan el riesgo de desarrollo posterior de asma en niños con sibilancias
inducidas por virus
- Niveles de IgE específica para aeroalérgenos se correlacionan con la gravedad del asma
Recomendaciones:
La detección de alergias debe de realizarse en todo paciente con asma
La IgE debe controlarse en cada niño con asma grave, para eventualmente abordar una terapia
biológica si fuera necesario (omalizumab)
Dr. Uc
CRAIC Mty

Panel de sensibilización a alérgenos
NIH. Asthma Outcomes
Task Force
Se recomienda como
marcador central
Grado de sensibilización al
alérgeno
Reflejo en la IgE sérica
específica
Y probabilidad de
expresión de síntomas de
asma
Asociación marcada en
niños
Relación directa
Confirmación de asma
alérgica de aparición
temprana.
- Panel de sensibilización
-Síntomas clínicos de
atopia y/o asma
- IgE positiva (sin
embargo, que esté alta no
siempre es indicativo de
atopia)
Dr. Uc
CRAIC Mty

Periostina
Proteína de la matriz
extracelular
Involucrada en crecimiento y
remodelación del hueso
Proteína inducible por IL-4 e
IL-13.
Secretada por células
epiteliales de vía respiratoria
y fibroblastos pulmonares.
Detección en sangre
periférica y esputo
Papel importante:
remodelación de vía
respiratoria, fibrosis
subepitelial, reclutamiento de
eosinófilos y producción de
moco.
Marcador útil en inflamación T2 alta
(adultos)
Dianas terapéuticas: predice
respuesta clínica a lebrikizumab (IL-
13), y omalizumab en pacientes con
asma grave.
Nivel más alto
en niños y
otras
enfermedades:
RSC y DA
Dr. Uc
CRAIC Mty

Dipeptidil peptidasa 4 (DPP4)
Se detecta a altas
concentraciones
en tejido
pulmonar
A través de
enzima CD26
CD26 está anclada
a membrana con
actividad DPP4 de
células T CD4+
No está claro si
desempeña un papel en
el aumento o la
disminución, con
respecto a la inflamación
del asma
Se ha demostrado en pacientes
con asma un aumento de la expresión del ARNm de
DPP-4 después de la estimulación con IL-13 de las
células epiteliales bronquiales, colocándola como
predictor de respuesta a biológico anti-IL-13
Dr. Uc
CRAIC Mty

Fracción de óxido nítrico exhalado
Moléculas de
transmisión de señales
producidas por células
epiteliales respiratorias
(vasodilatador y
broncodilatador en
pulmones)
Síntesis: l-arginina, por enzimas NO sintetasa.
En asmáticos, la exposición a alérgenos induce
expresión de IL-4 e IL-13
Factores que influyen en la FeNO: tabaquismo, dieta,
obesidad, variables somáticas, ejercicio antes de la prueba.
Se ha demostrado su correlación con hiperreactividad
bronquial, y niveles de IgE en suero.
Según la Sociedad América del Tórax, FeNO >35 ppb sugiere una respuesta a CEI y FeNO
<20 en niños indica pobre respuesta.
“RESULTADOS CONTRADICTORIOS EN ESTUDIOS DE INVESTIGACIÓN”
Dr. Uc
CRAIC Mty

Endotipo T2 no alto o bajo
50%
Es T2 alto
Y sólo 37% con asma
grave
T2 baja
Poco
estudiada
Inflamación
Neutrofílica: 40-60% neutrófilos en esputo
Paucigranulocítica: nivel normal de eosinófilos
y neutrófilos en esputo
NO HAY BUENA RESPUESTA
ESTEROIDES (REFRACTARIEDAD)
RELACIÓN CON ACTIVACIÓN CELULAR
TH1/TH17
El asma neutrofílica grave se ha asociado con infecciones
crónicas por bacterias atípicas, obesidad, tabaquismo y
anomalías subyacentes del músculo liso poco comprendidas
Relación con activación
del inflamosoma NLRP3
y niveles elevados de IL-
1β
Dr. Uc
CRAIC Mty

Asma tipo 2 baja
Asociaciones de identificación
Asma de condiciones graves Resistencia a corticoesteroides
Impulsada por patrón neutrofílico o con menos frecuencia paucigranulocítico.
Mediada por: IL-8, IL-17 A, IL-2 Se considera rara
Dr. Uc
CRAIC Mty

Respuestas inflamatorias Th1/Th 17
Th1
• Producción de IFN gamma 50% de pacientes
con asma grave
• Alta resistencia de vía aérea, aumento de
infiltrado inflamatorio
• Induce una disminución de la expresión del
inhibidor de la proteasa leucocitaria secretora
(SLPI) aumentando hiperreactividad bronquial.
• Esteroides ineficaces y pueden empeorar
pronostico a través de reclutamiento de células
Th1
Th17
• Fenotipo refractario dependiente de esteroides
• Presentan niveles bajos de IL-17A e IL-17F
(localización en paredes bronquiales de
asmáticos grave e inducen neutrofilia)
• IL-17A/IL-22 aumentan la proliferación de
células del músculo liso
• La IL-17A también impulsa el depósito de
colágeno
• IL-17F se considera exacerbador frecuente
Dr. Uc
CRAIC Mty

Clasificación de los fenotipos T2 bajo
Se clasifican
según
características
clínicas
asociadas
Prototipo: mujer obesa de
mediana edad con síntomas
graves a pesar de función
pulmonar conservada.
Células: diferenciación de
CD4 a TH1
Participación de CLI tipo 3
que expresan IL-17 e IL-22
Obesidad
Mecanismos no tan claros
Se sugiere estrés oxidativo
que activa neutrófilos y
macrófagos.
Superposición asma/EPOC
Fumar
Inicio tardío sin edad
establecida de corte.
>50 o >65 años
Retroceso elástico y
desventajas mecánicas de un
pulmón envejecido
Neutrofilia por TH1/TH17
Edad
IL-6 causa
inflamación
en obesos y
asmáticos
graves
Dr. Uc
CRAIC Mty

Biomarcadores T2 bajos
La inflamación neutrofílica no se puede detectar con los biomarcadores actualmente disponibles
Los biomarcadores propuestos incluyen:
- Neutrofilia en sangre/esputo; sin embargo, esto está asociado con limitaciones inherentes. Se
desconoce si estos neutrófilos son clínicamente relevantes o simplemente un subproducto de la
respuesta inflamatoria local, el hallazgo de inflamación neutrofílica puede ser secundario a una variedad
de causas no relacionadas.
- Otro marcador potencial es la metaloproteinasa 9 (MMP9), que está implicada en la inflamación y
remodelación de las vías respiratorias de los asmáticos.
- Medir IL-6 en asmáticos obesos.
Dr. Uc
CRAIC Mty

Otros fenotipos combinados
Evaluación:
❑ Edad de inicio
❑ Función
pulmonar
❑ Estado de alergia
Kaur, R., & Chupp, G. (2019). Phenotypes and endotypes of adult asthma: Moving toward precision medicine. The Journal of allergy and clinical immunology, 144(1), 1–12.
Dr. Uc
CRAIC Mty

Kaur, R., & Chupp, G. (2019). Phenotypes and endotypes of adult asthma: Moving toward precision medicine. The Journal of allergy and clinical immunology, 144(1), 1–12.
Dr. Uc
CRAIC Mty

Plasticidad de las células T en el asma
No estáticas
Característica
principal:
PLASTICIDAD
Th
Contribuyen a la
remodelación de
la vía respiratoria
Th2 mostró
aumento de la
expresión de
genes
relacionados
con IFN
Th1 y
Th2
Se ha evidenciado una
superposición de las vías Th2 y
Th17 en el asma grave.
La presencia de células
Th2/Th17 doblemente
positivas en el líquido del LBA
implica un fenotipo más grave
en comparación con las
células Th2 o Th17 solas.
LBA: lavado bronco alveolar
Dr. Uc
CRAIC Mty

Del biomarcador único a la biotipificación ómica
múltiple
Abdel-Aziz, M. I., Neerincx, A. H., Vijverberg, S. J., Kraneveld, A. D., & Maitland-van der Zee, A. H. (2020). Omics for the future in asthma. Seminars in immunopathology, 42(1), 111–126.
La enfermedad del asma, debe ser
vista como un rompecabezas, 1 sola
pieza (un solo biomarcador) no
dilucida la figura completa
Dr. Uc
CRAIC Mty

Direcciones futuras en el fenotipado del asma
Análisis que se logra
mediante métodos ómicos
Gran conjunto de datos derivados de una sola
muestra para obtener información de las
interacciones moleculares entre huésped, medio
ambiente y mecanismos de enfermedad.
Varios conjuntos de datos aplican algoritmos de agrupamiento que
miden el comportamiento de varios parámetros clínicos (p. ej., datos
demográficos, función pulmonar, IMC, ACQ, atopia y eosinófilos en
sangre) a grandes cohortes para identificar fenotipos de asma.
Se han informado herramientas analíticas mínimamente invasivas para el asma, utilizando sangre,
esputo o cepillado bronquial.
Dr. Uc
CRAIC Mty

Transcriptómica de tejido bronquial
Woodruff et al.
Aplicó por primera vez
perfiles de expresión
génica a cepillados
endobronquiales de
adultos con asma leve
a moderada
Segregó: Th2-alto y
Th2-bajo en función
de la expresión
mejorada de tres
genes epiteliales:
CLCA1, periostina y
serpinB2,
U-BIOPRED
Aplicó este enfoque a los asmáticos
graves. Identificaron dos subgrupos
con eosinofilia con respuesta
limitada a los esteroides:
1. con eosinofilia en mucosa
elevada, FeNO elevada y uso de
esteroides orales.
2. otro subgrupo tenía eosinófilos
altos en las vías respiratorias y
un IMC más alto.
Dr. Uc
CRAIC Mty

Transcriptómica sérica
U-
BIOPRED
Identificó
1700
genes en
adultos
asmáticos
No se pudo
conciliar estos
cambios con un
grupo clínico
específico
U-biopred: Biomarcadores imparciales para la predicción
del resultado de enfermedades respiratorias
Dr. Uc
CRAIC Mty

Transcriptómica de esputo
La cohorte de adultos U-BIOPRED utilizó la transcriptómica del esputo para
reconocer grupos en una población que incluía sujetos con asma de leve a grave.
Tipo 1
• Inflamación TH2
• Obstrucción grave
de las vías
respiratorias
Tipo 2
• Activación del
inflamosoma
• Presencia de
neutrófilos en
esputo
Tipo 3
• Inflamación
paucigranulocítica
• Función pulmonar
conservada
Dr. Uc
CRAIC Mty

Otra aplicación de la transcriptómica del
esputo ha sido la cuantificación de la
inflamación T2 en las vías respiratorias
asmáticas basada en la medición de las
citocinas Th2, IL-4, IL-5 e IL-13, en células de
esputo inducidas.
Los autores propusieron la "media del gen
tipo 2" (T2GM) como una métrica
multigénica combinada de la expresión de
IL-4, IL-5 e IL-13 en células de esputo.
Este concepto de perfil de expresión génica
de tipo 2 se corroboró recientemente en
una subcohorte del SARP .
Transcriptómica de esputo
Dr. Uc
CRAIC Mty

Metabolómica
Metabolómica
Es el campo ómico
más cercano a la
expresión del
fenotipo
Medición de
mediadores o
productos
metabólicos en
los tejidos o en el
aire
exhalado
La metabolómica ha
corroborado la existencia
de un fenotipo distinto
de obesidad y asma a
nivel molecular.
También ha ayudado a
establecer
biomarcadores
candidatos para la
gravedad del asma y la
resistencia a los
esteroides.
Dr. Uc
CRAIC Mty

Problemas con las “ómicas”
La ómica es todavía un campo incipiente y existen preocupaciones inherentes al análisis de
conglomerados.
Los hallazgos dispares de todos estos diversos enfoques ómicos pueden reflejar la
heterogeneidad de las poblaciones reclutadas en términos de gravedad del asma, además de
los entornos experimentales.
Con varios productos biológicos dirigidos a T2 en el horizonte, los ómicos pueden facilitar la
subfenotipificación futura para una selección de tratamiento más precisa.
Dr. Uc
CRAIC Mty

Endotipos y fenotipos en la infancia
• Eosinofílica: alérgica, por sensibilidad a aspirina,
hipereosinofílica grave, micosis pulmonar alérgica.
• Propensa a exacerbaciones: por aspirina, virus,
en preescolares con sibilancias.
• Por obesidad: obstrucción del flujo aéreo.
• Por ejercicio: por sobreesfuerzo.
• Limitación del flujo aéreo: neutrofílica, no
eosinofílica
• Escasa respuesta a esteroides: neutrofílica,
eosinofílica, obstrucción del flujo aéreo.
Variantes para clasificación
Resumen de endotipificación
En concreto, los endotipos pueden resumirse
como:
• Tipo 1. leve o intermitente.
• Tipo 2. exacerbaciones graves, con múltiples
alérgenos.
• Tipo 3. obstructiva grave con neutrofilia.
Dr. Uc
CRAIC Mty

El primer grupo fue el más numeroso, con predisposición alérgica familiar, inicio precoz, la mayoría
antes de los 10 años de edad y menor contacto con animales, sin otras diferencias destacadas
•Pocos casos con IgE
En los tres grupos se observó sensibilización al ácaro de polvo.
•En resumen, en cuanto al endotipo-fenotipo, los tres grupos correspondían a asma alérgica (inicio
temprano, eosinofilia e IgE elevada sólo en los dos primeros grupos)
•si bien los tres coincidieron en la sensibilización a alérgenos similares.
Dr. Uc
CRAIC Mty

Diferencias de fenotipificación por edad
Dr. Uc
CRAIC Mty

Los dos principales determinantes son la
activación inadecuada del sistema inmune
innato y la diferenciación de la respuesta
inmune adaptativa a una respuesta Th2 o Th17
que favorece la sensibilización, la inflamación y,
al final, la remodelación del árbol bronquial
La patología asmática es una
enfermedad poligénica, con
múltiples endotipos y diferentes
fenotipos
González-Díaz SN, Arias-Cruz A, Villarreal-Pérez JZ, Sánchez-Guerra D, Olga Patricia Monge-Ortega Evaluación de los niveles séricos de vitamina D en adultos asmáticos y su relación con el control de asma. Rev
Alerg Mex. 2018;65(4):362-371
Dr. Uc
CRAIC Mty

Objetivo: Evaluar la relación entre niveles
séricos de vitamina D y control del asma, así
como estado nutricional, calidad de vida y
comorbilidades del paciente.
Valores
normales: 30-
60 ng/ml
10-29 ng/ml:
insuficientes
<10: deficiencia
Vit D
FEV 1: disminuido
Exacerbaciones
frecuentes
Peor control
Gravedad de
síntomas
Aumento de
hiperreactividad
respiratoria
Función pulmonar
disminuida
Resistencia a los
esteroides
- Vit. D
+ asma
El sobrepeso y obesidad grado I se asociaron
con nivel insuficiente de vitamina D
Es importante realizar la medición de los niveles
séricos de vitamina D por la alta prevalencia de su
insuficiencia y por su importancia como marcador
de alteración inmunológica
No se observó relación entre los niveles séricos de
vitamina D y el control del asma en los pacientes.
La deficiencia de vitamina D puede ser un marcador de inflamación, hiperplasia e hipertrofia de las células musculares
lisas de la vía área y desregulación inmunológica, más que el objetivo para mejorar el control de enfermedades.
González-Díaz SN, Arias-Cruz A, Villarreal-Pérez JZ, Sánchez-Guerra D, Olga Patricia Monge-Ortega Evaluación de los niveles séricos de vitamina D en adultos asmáticos y su relación con el control de asma. Rev
Alerg Mex. 2018;65(4):362-371
Dr. Uc
CRAIC Mty

Conclusiones
Dr. Uc
CRAIC Mty

Conclusiones personales
Entender la HETEROGENEIDAD del asma es crucial para el abordaje correcto y una oferta terapéutica
específica.
Los endotipos y fenotipos actuales son diversos, algunos están ya establecidos (Th2 alto y bajo,
afectación celular) y para otros aún faltan investigaciones que aclaren su procedencia.
Los fenotipos actuales podrían resumirse como: la edad de presentación, la gravedad de los síntomas,
las células afectadas y su mecanismo inflamatorio, los marcadores inflamatorios elevados y su
tolerancia o resistencia a medicamentos de 1ª línea.
Dr. Uc
CRAIC Mty

Sesión Académica del CRAIC "Fenotipos, endotipos y mecanismos de la enfermedad del asma"

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