Norma pbs 8 2 chile

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Versión 8.2
Fecha: 12-10-11

PROPUESTA DE NORMA Y ASPECTOS TÉCNICOS
PARA LA EVALUACIÓN DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS
BIOTECNOLÓGICOS DERIVADOS DE TÉCNICAS ADN
RECOMBINANTES

COMITÉ DE PRODUCTOS BIOLÓGICOS ANAMED
AGOSTO DE 2011

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GLOSARIO DE TÉRMINOS

Biosimilar : es aquel medicamento biotecnológico que ha demostrado ser similar
en calidad, seguridad y eficacia al Producto Biológico de Referencia, basándose
para ello en un estudio de comparabilidad.

Calidad de medicamento Biosimilar: totalidad de las características de un
medicamento biotecnológico que incluye: identidad biológica, propiedades físico-
químicas, actividad biológica, propiedades inmunoquímicas, pureza, impurezas y
estabilidad.

Comparabilidad: propiedad de ser comparable.

Comparación en iguales condiciones: comparación directa delas propiedades
del producto farmacéutico Biosimilar con el Producto Biológico de Referencia.

Estudio de comparabilidad: comparación en igualdad de condiciones entre un
producto farmacéutico Biosimilar y el producto Biológico de referencia, con el
objeto de establecer su semejanza en cuanto a calidad, seguridad y eficacia. Los
productos deben compararse en el mismo estudio y utilizando los mismos
procedimientos.

Estudios pre-clínicos: son los estudios in vitro o en animales necesarios para
demostrar la seguridad de un medicamento y cuyos resultados puedan
extrapolarse a humanos.

Estudios clínicos: son los estudios realizados en humanos para demostrar la
seguridad y eficacia de un medicamento.

Fármaco: El ingrediente farmacéutico activo y las moléculas asociadas que
pueden formularse posteriormente, con los excipientes, para producir el producto
farmacéutico. Puede estar compuesto por el producto deseado, las sustancias
relacionadas con el producto, y las impurezas relacionadas con el producto y el
proceso. También puede contener otros componentes, tales como
amortiguadores.

Farmacovigilancia: la ciencia y las actividades relacionadas con la detección, la
evaluación, el conocimiento y la prevención de los efectos adversos u otros
problemas relacionados con el fármaco.

Inmunogenicidad: la capacidad de una sustancia para desencadenar una
respuesta o reacción inmunitarias (por ejemplo elaboración de anticuerpos
específicos, respuesta de los linfocitos T, reacción alérgica o anafiláctica).

Impureza: Cualquier componente en el fármaco o el medicamento que no sea el
producto deseado, una sustancia relacionada con el producto o el excipiente,
incluidos los componentes amortiguadores. Puede estar en relación con el
proceso o con el producto.

Medicamento: un tipo de producto farmacéutico que contiene un fármaco, en
general asociado con excipientes.

Producto Biológico de Referencia: producto autorizado en el país, que haya
sido aprobado en base a la revisión de un expediente de registro completo.
Contra este producto, se realizarán las comparaciones cuando se solicite la
aprobación de un Biosimilar.

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Seguridad de un producto Biosimilar: es la característica de un medicamento
biotecnológico, según la cual el balance riesgo-beneficio es favorable. Es una
característica relativa que depende tanto del producto farmacéutico como del
individuo.

Tecnología ADN recombinante: procedimiento utilizado para unir (recombinar)
segmentos de ADN del mismo o diferentes organismos.

Abreviaturas

 ANAMED= Agencia Nacional de Medicamentos
 BTS= Biotecnológico similar
 EMA= Agencia Europea del Medicamento
 ISP= Instituto de Salud Pública de Chile
 ICH= The International Conference on Harmonization

 OMS= Organización Mundial de la Salud
 PBS= Producto Biotecnológico similar
 PK= Farmacocinética
 PD = Farmacodinamia

I.-INTRODUCCIÓN

La Organización Mundial de la Salud define a los productos biológicos como
medicamentos obtenidos a partir de microorganismos, sangre u otros tejidos
vivos, cuyos procedimientos de fabricación pueden incluir uno o más de los
siguientes elementos: crecimiento de cepas de microorganismos en distintos
tipos de sustrato, empleo de células eucariotas, extracción de sustancias de
tejidos biológicos, incluidos los humanos, animales y vegetales, productos
obtenidos por ADN recombinante ó hibridomas, y la propagación de
microorganismos en embriones o animales, entre otras.
Dentro de los productos biológicos se encuentran las vacunas, alergenos,
antígenos, hormonas, citocinas, derivados de sangre entera y de plasma humano,
sueros, inmunoglobulinas y los biotecnológicos, estos últimos han tenido un
mayor desarrollo en los últimos años.
Los productos biotecnológicos, son proteínas que han sido fabricadas por
un organismo vivo que ha sido modificado a través de tecnología ADN
recombinante. Estos compuestos, representan una probada eficacia en el
tratamiento de muchas enfermedades crónicas y potencialmente mortales, pero
como su desarrollo demanda una inversión considerable de tiempo y dinero,
habitualmente son protegidos por medio de patentes farmacéuticas, por lo cual
su costo suele ser elevado y en consecuencia se ve limitado el acceso de los
pacientes a este tipo de terapia.
Por otro lado, a partir del año 2001 se comenzaron a vencer las patentes
de medicamentos biotecnológicos innovadores, abriendo la oportunidad para que
otros laboratorios farmacéuticos pudiesen desarrollar fármacos biotecnológicos
similares al innovador, los que han recibido diferentes denominaciones
(Biosimilares, Biocomparables, Bioterapeúticos Similares, Biogenéricos, etc). El
término más usado es el de Biosimilares, por lo que es el que se va a usar en la
presente Norma.
El término similar a otro, se aplica a aquellos productos medicinales de
origen biotecnológico, similares a otros fármacos innovadores cuya patente ha
expirado, producidos por un fabricante diferente con sus propios bancos
celulares, otros procesos y otros métodos analíticos. Se trata así, de
medicamentos similares pero no son exactamente idénticos, a los productos de
referencia.

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Desde su nacimiento, este tipo de medicamentos ha abierto un debate
sobre las diferencias frente a los genéricos tradicionales de base química,
especialmente en cuanto a “que unas ligeras variaciones de un fármaco
biosimilar, respecto al original podrían tener consecuencias clínicas importantes”.
En principio, los biosimilares no deberían plantear riesgos adicionales en relación
con los innovadores. Sin embargo, la experiencia clínica con estas moléculas es
más limitada. La inmunogenicidad es, posiblemente la reacción adversa más
destacada en el uso de proteínas recombinantes.
A diferencia de los fármacos de síntesis química tradicional, las moléculas
biotecnológicas suelen ser proteínas de alto peso molecular, con un tamaño de
hasta 1000 veces el de las moléculas de síntesis química. La actividad biológica
de estas moléculas está condicionada en gran medida por su estructura, por el
grado y el patrón de glicosilación en el caso que se trate de una glicoproteína, y
el perfil de isoformas del producto final.
Los fármacos biotecnológicos, se obtienen a partir de procesos de producción que
pueden durar meses y que comprenden varias etapas complejas. Éstas van desde
la definición de la secuencia de DNA que codifica la proteína deseada, pasando
por el desarrollo del banco de células en el cual se producirá la expresión de esta
secuencia, para obtener la proteína recombinante que posteriormente será
purificada y analizada adecuadamente. La complejidad de este proceso, convierte
a la molécula final en un producto totalmente dependiente de cada una de las
etapas del proceso de fabricación, de manera que pequeños cambios (en los
excipientes, uso de nuevos bancos de células etc.) podrían conducir a
alteraciones clínicamente significativas en términos de seguridad y eficacia del
producto final. Es por este motivo, que se dice en biotecnología que “el proceso
es el producto”, en referencia a la total dependencia que los biotecnológicos
tienen de cada uno de los detalles de su proceso de manufactura.

El marco normativo para la autorización de medicamentos genéricos está bien
establecido, debido a que la demostración de la identidad estructural y la
bioequivalencia con el producto de referencia, permiten inferir la equivalencia
terapéutica de un genérico. Sin embargo, este mismo criterio no es aplicable a
los Biosimilares, ya que estos productos se componen de entidades relativamente
voluminosas y complejas, que son difíciles de caracterizar. Además la fabricación
y el control de calidad de los Biosimilares, se llevan a cabo a través de su propio
proceso de elaboración, ya que no se tiene acceso a toda la información necesaria
sobre la fabricación del producto original.

Es el propósito del Instituto de Salud Pública, a través del Departamento
Agencia Nacional de Medicamentos, generar una Norma técnica que señale los
requisitos generales de calidad, seguridad y eficacia que deben cumplir los
medicamentos biotecnológicos, y en qué casos un producto biotecnológico que
no es innovador en el país, además de todos los antecedentes de calidad, podría
requerir estudios de seguridad y eficacia abreviados para la autorización de su
registro.
La presente norma, se basará en las recomendaciones de la Organización
Mundial de la Salud (OMS) para la evaluación de los productos farmacéuticos
similares al biotecnológico innovador, denominado por esta Organización como
Productos Bioterapéuticos Similares (PBS).Este documento fue elaborado en el
año 2009 y tiene por objeto dar herramientas a las agencias regulatorias del todo
el mundo para garantizar la calidad, seguridad y eficacia de los Productos
Biosimilares, proporcionando directrices y estándares aceptados
internacionalmente.
Esta normativa, cumple el propósito de establecer las bases técnicas
necesarias para el desarrollo de medicamentos Biotecnológicos (innovadores o
Biosimilares) que garanticen su calidad, seguridad y eficacia. Así como también
establecer las pruebas de comparabilidad, que permitan garantizar medicamentos
biosimilares tan seguros y eficaces como los innovadores, promoviendo de esta
forma, su acceso a un mayor número de pacientes.

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II Ámbito de Aplicación y Alcance

Esta Norma se aplica a todos los medicamentos Biotecnológicos, ya sea
innovadores o no innovadores que solicitan autorización de registro al ISP, a
través de ANAMED. La solicitud de biosimilaridad de un medicamento
biotecnológico, en base a uno de referencia ya registrado, se aplica a aquellos
productos que contienen, como sustancia activa, proteínas bien caracterizadas y
derivadas de métodos biotecnológicos modernos, tales como el uso de ADN
recombinante.

III.-MARCO REGULATORIO EN CHILE

Durante muchos años, independientemente del proceso de fabricación y su
caracterización, se ha considerado como producto biológico similar a cualquier
principio activo que aparezca descrito en las farmacopeas oficiales reconocidas en
el país (según se establecía en el art. 42° del D.S. 1876/95 del MINSAL). De no
cumplirse la condición anterior, estas solicitudes de registro debían ser evaluadas
como Productos Farmacéuticos Nuevos y cumplir con lo establecido en el art. 39°
del D.S. 1876/95.
A la luz del desarrollo de la investigación científica se comprendió que los
productos biológicos no pueden ser tratados como genéricos de origen químico,
ya que su estructura es más compleja. Este hecho se evidenció con el
vencimiento de las patentes de los productos biotecnológicos en Europa, donde
se desarrolló el concepto de biosimilaridad, elaborándose una gran cantidad de
guías técnicas. Luego en el año 2007 la OMS, también reconoció formalmente la
necesidad de elaborar directrices para la evaluación de este tipo de
medicamentos.
En el actual Reglamento del Sistema Nacional de control de los Productos
Farmacéuticos de Uso Humano D.S. 3/2010 del Ministerio de Salud, está definida
la base legal para el desarrollo de la Norma Técnica que permite la evaluación de
productos Biosimilares en el país. Esta norma aplica a todas las Proteínas
terapéuticas derivadas de ADN recombinante (Biotecnológicos) y, sus solicitudes
de registro deben cumplir con lo establecido en los siguientes artículos
del D.S. 3/10 del Ministerio de Salud:

Definiciones:
-Los productos farmacéuticos biológicos corresponden a especialidades
farmacéuticas (art. 10° letra b).
-Los productos Biológicos son aquellas especialidades farmacéuticas cuya
obtención y/o producción involucra organismos vivos, así como sus fluidos o
tejidos.
Los productos biológicos se clasifican de la siguiente manera: vacunas, sueros,
hemoderivados, hormonas, biotecnológicos o fármacos recombinantes,
antibióticos, alérgenos y terapia génica. (art.12°).
-El registro sanitario de un producto biológico no podrá someterse al
procedimiento de registro sanitario simplificado (art. 53° letra g).

1.-ENTRE LOS REQUISITOS GENERALES:
-Requisitos administrativos (documentación legal): artículos 29° y 30°.

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-Requisitos de información técnica (rótulos, folleto paciente y folleto de
información al profesional: artículo 31°.
-Requisitos de calidad farmacéutica: artículos 32° y 42°( en lo que corresponde).
-Requisitos de seguridad y eficacia: artículo 42° letra i).
-Requisitos de farmacovigilancia: artículos 216°,217°,218°, 219° y 220°.

1.1-REQUISITOS DE CALIDAD

1.1.1.-Proceso de fabricación:
Es imprescindible que los productores, presenten en el momento de su solicitud
de Registro Sanitario la descripción completa del método de fabricación, haciendo
énfasis en el método de purificación.
El fabricante debe demostrar la uniformidad y la estabilidad del proceso de
fabricación, mediante la ejecución de buenas prácticas de manufactura de
acuerdo con las normativas internacionales y lo que se establece en nuestra
regulación. Debe constar con laboratorios debidamente certificados en el
cumplimiento de buenas prácticas de laboratorio, de acuerdo a las normativas
existentes que garanticen procedimientos y procesos validados.

Los fabricantes, deben demostrar un total conocimiento de su producto y de la
ejecución de un proceso de fabricación sistemático y estable. Se debe presentar
un expediente completo de calidad con la descripción del proceso de fabricación,
la cual debe incluir entre otros:
- Proceso de fabricación (breve descripción del proceso productivo y
envasado, Diagrama de flujo del método de fabricación completo con los
controles en proceso, su tolerancia y la referencia a métodos analíticos
utilizados. Cuando participe más de un fabricante, debe señalar en que
paso interviene cada uno).
- Elaboración de los vectores de la expresión y lo bancos celulares.
- Tipo de célula anfitriona.
- Detección de agentes adventicios, si corresponde.
- Cultivos celulares, debe incluir el origen e historial de los bancos celulares
maestros y de trabajo, incluyendo los controles realizados a estos bancos
celulares.
- Fermentación de líneas celulares
- Recolección
- Reacciones de depuración y modificación.
- Metodología de purificación y formulación.
- Envasado a granel
- Envasado en el envase definitivo
- Almacenamiento
- Debe incluir además el origen e historial de los bancos celulares maestros y
de trabajo, incluyendo los controles realizados a estos bancos celulares.
- Estudios de desarrollo realizados para establecer y validar la forma
farmacéutica, la formulación, el sistema de cierre de envase (integridad
para prevenir la contaminación microbiana).

1.1.2.-Caracterización:

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Se debe presentar una completa caracterización tanto del principio activo como
del producto terminado, mediante técnicas analíticas apropiadas, en donde se
establezca claramente la estructura primaria y las de alto orden (secundaria,
terciaria y cuaternaria), las modificaciones postraduccionales, la actividad
biológica, la pureza, las impurezas (relacionadas al producto y al proceso) y las
propiedades inmunoquímicas, si corresponde. Estos datos deben presentarse de
manera coherente.

1.1.2.1.-Propiedades fisicoquímicas:

Son aquellas que son medibles y reflejan las propiedades de la proteína en
valores numéricos o gráficos. Las propiedades fisicoquímicas deben estar de
acuerdo con el estado actual del conocimiento, es decir, los métodos utilizados
deben estar basados en las nuevas técnicas analíticas.
El productor debe indicar los parámetros fisicoquímicos de su producto (PM,
patrón de isoformas, coeficiente de extinción, perfiles espectrocópicos entre
otros, (se recomienda guía ICH Q6B) y los ensayos realizados para su
determinación, tanto en el principio activo como en el producto terminado.
Todas las determinaciones deben estar perfectamente validadas, si corresponde,
de acuerdo con los textos oficiales que nuestra normativa estipula o bien los
propios del laboratorio.

1.1.2.2.-Actividad Biológica:

La actividad biológica, debe ser determinada utilizando principalmente métodos
tales como cultivos celulares, o inmuno biológicos, o inmuno químicos de acuerdo
a las propiedades biológicas del producto, evitando en lo posible la utilización de
animales de experimentación por consideraciones éticas de sufrimiento de estas
especies.
Dado que esta determinación, debe establecer la capacidad específica del
producto de lograr el efecto biológico definido, deben utilizarse metodologías que
establezcan fehacientemente cuales son las sustancias activas y cuales serían las
impurezas propias del método de fabricación, o bien de la degradación posterior
del producto una vez puesto en el mercado.
Cabe considerar todas las actividades biológicas del producto, puesto que muchas
proteínas presentan diversidad de actividades cada una de las cuales es
pertinente evaluar y caracterizar.
Los resultados de los ensayos biológicos relevantes, deberían ser entregados y
expresados en unidades de actividad, calibrados contra un estándar nacional o
internacional de referencia.

1.1.2.3.-Propiedades inmunoquímicas:

Cuando las propiedades inmunoquímicas son parte de la caracterización, se
deberá presentar los datos correspondientes de acuerdo al estado actual del
conocimiento, para lo cual el fabricante debe establecer una completa
descripción en cuanto a la especificidad, afinidad, cinética de fijación y actividad
funcional si corresponde.

1.1.2.4.-Impurezas:

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Es imprescindible evaluar las impurezas, estableciendo en lo posible un perfil de
impurezas del proceso y del producto, que permita su cuantificación y la
justificación de sus límites en el producto final, con métodos adecuados de
determinación.
La importancia de las impurezas, radica en su posible repercusión en la eficacia y
seguridad del producto, incluida su potencial efecto inmunogénico.

1.1.2.5.-Especificaciones:

Las especificaciones de un producto biotecnológico, se deben establecer de
acuerdo a lo descrito en las monografías de textos oficiales reconocidos, si
corresponde. Es importante señalar, que estos son requerimientos mínimos
generales para un producto en particular y, podrían ser necesarios otros
parámetros o pruebas particulares para cada producto. Estas deben contener y
controlar los atributos más importantes para evaluar la calidad de un producto
biotecnológico, por ej. Identidad, pureza, potencia, tamaño molecular, carga de
hidrofobicidad, grados de sialilación, número de cadenas peptídicas,
glicolisilación, impurezas tales como proteínas de células anfitrionas y ADN,
indicando cada método utilizado para ello, los márgenes de tolerancia y material
de envase, según corresponda. Las especificaciones, se emplean para comprobar
la calidad de un producto farmacéutico y no se utilizan para su total
caracterización. Se deben validar todos los métodos analíticos si corresponde, a
los que se hace referencia en las especificaciones. En el caso de que un método
no esté validado, debe estar debidamente justificado. (ICH Q6B)

1.1.2.6.-Técnicas analíticas:

Los métodos utilizados para la caracterización de estos productos, han sufrido un
avance sustancial durante los últimos años, es necesario contar con una batería
adecuada de análisis para determinar la estructura, la función, la pureza y la
heterogeneidad de los productos.
Los principios activos de los productos biotecnológicos son entidades que si bien
son más complejas que las tradicionales, exigen además de los ensayos
tradicionales (HPLC, de fase reversa, electroforesis en geles, westenblot, mapas
peptídicos), otras técnicas analíticas poderosas que permita un exhaustivo
análisis de la molécula, como son Espectrometría de masa/HPLC, electroforesis
capilar, secuenciación, ensayos de actividad biológica in vivo, determinación de la
estructura glicosídica, etc.
Los métodos empleados permiten determinar que el producto está dentro de las
especificaciones fijadas para ello.
Es importante tener en cuenta, que un método puede detectar variantes que
otros métodos no detecten, pero en conjunto se complementan, por este motivo
se debe conocer las limitaciones analíticas de cada método, como son los límites
de sensibilidad o la capacidad resolutiva.

1.1.2.7.-Estabilidad:

Los estudios de estabilidad, deben regirse por la normativa aprobada por esta
entidad regulatoria y por la normativa internacional (ICH Q5C y Q1AR) para un

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producto biotecnológico y, deben ser realizados en el envase definitivo para su
venta.
En general los análisis efectuados durante el estudio de estabilidad, deben
cumplir con las especificaciones de producto aprobados para ellos, además de
estudiar todos aquellos aspectos que sean indicadores de estabilidad para el
producto. La presentación de los estudios, debe contener a lo menos un resumen
con la fórmula del producto, condiciones de almacenamiento, diseño, los métodos
utilizados (métodos validados e indicadores de estabilidad), fabricante, envase
evaluado, tablas con resultados, discusiones y conclusiones.
Debe estudiar al producto en condiciones de estrés, degradación acelerada y a
tiempo real o condiciones normales de almacenamiento.
Los resultados obtenidos de los estudios de estabilidad, pueden contribuir en la
necesidad de realizar controles adicionales en el proceso de fabricación, así como
también el control del transporte y almacenamiento, con el objetivo de garantizar
la integridad del producto durante toda su vida útil.
En el caso de estar más de un laboratorio involucrado en el proceso, tal como el
traslado de gráneles o distintos sitios de envasado, se debe presentar la
información relacionada a las medidas tomadas, tanto para el traslado del
material y/o los estudio de estabilidad que avalen que el producto se mantiene en
condiciones óptimas para su uso.

1.1.2.8.- Validación:

Debe incluirse la información sobre la validación de procesos, reprocesos y
métodos analíticos empleados para en la liberación, cuando corresponda, en
conformidad con las recomendaciones pertinentes, o de lo contrario debe ser
debidamente justificado.

1.-2.-REQUISITOS DE SEGURIDAD Y EFICACIA:
Todo producto Biotecnológico que no haya demostrado la similaridad biológica
con un Biotecnológico de referencia, o constituya un innovador en el país,
deberá presentar en el momento de la solicitud de registro, todos los estudios
pre-clínicos, clínicos de Fase I, II y III, para demostrar su eficacia y seguridad,
además de los requisitos de calidad señalados en el punto 1 de este título y lo
que se establece en el D.S. 3/10 del MINSAL.

1.3.-REQUISITOS DE FARMACOVIGILANCIA:
Los productos biotecnológicos pueden producir reacciones adversas graves,
muchas de estas se presentan en la etapa de comercialización, por lo que se hace
necesario contar con un programa de farmacovigilancia y manejo de riesgos, para
reducir posibles efectos adversos. Los riesgos de desarrollar inmunogenicidad,
asociados a este tipo de productos, son muy grandes y como el número de
pacientes expuestos en la fase pre comercialización no es lo suficientemente
grande como para detectarlos, la mejor forma de lograr este objetivo es a través
de un programa de farmacovigilancia.
Todos los titulares de los productos biotecnológicos aprobados o en trámite de
aprobación, deberán presentar ante el ISP, un programa de manejo de riesgos y
un plan de farmacovigilancia, en el cual se deben tomar en consideración los
riesgos identificados durante el desarrollo del producto. Este es uno de los
requisitos de ISP para otorgar el registro sanitario a un producto Biotecnológico.

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La farmacovigilancia de los medicamentos biotecnológicos, deberá realizarse de
conformidad con la norma correspondiente, que permita una clara identificación
del medicamento biotecnológico, refiriéndose específicamente a su fabricante, a la
Denominación común Internacional, la denominación distintiva y al número de
serie.
En el Título V se tratará en forma más extensa aspectos particulares de este
requisito.

IV.-BIOSIMILARIDAD

1.- Aspectos Generales de la Biosimilaridad
Producto Biosimilar se define como un producto biológico que es altamente similar
a uno de referencia, con diferencias menores en componentes inactivos y para los
cuales no hay diferencias clínicas significativas con el de referencia en términos, de
calidad, seguridad y eficacia.
La biosimilaridad a un producto de referencia debe demostrarse en base a:
a) estudios analíticos
b) estudios pre-clínicos
c) estudio o estudios clínicos, todos estos de carácter comparativo.
La aprobación de un Biosimilar es un proceso secuencial, que comienza con
la caracterización y evaluación de los atributos de calidad, seguido por la
evaluación de su eficacia y seguridad. Por eso de acuerdo a la complejidad del
medicamento biotecnológico, se determinará la información pre-clínica y clínica
requerida para su registro; ya que la toma de decisiones para otorgar el registro
sanitario, necesariamente debe estar basada en pruebas científicas. (Guías
específicas de EMA).
El objetivo de una solicitud de registro de un producto farmacéutico
Biosimilar, será aportar datos generados con su propio producto, que permitan
demostrar que efectivamente “es similar” a un producto Bioterapéutico de
Referencia, establecido por el ISP a través de ANAMED. Para esto se ha
propuesto la realización de un Estudio de Comparabilidad, diseñado para
demostrar que el producto farmacéutico Biosimilar presenta atributos de calidad
muy similares al producto Bioterapéutico de referencia, y de acuerdo a esta
demostración se exigirá la presentación de determinados estudios pre-clínicos y
clínicos.

La caracterización y comparación integrales en cuanto a calidad entre el
producto Biosimilar y el Producto Biológico de referencia, constituyen la base para
la posible reducción en la presentación de estudios pre-clínicos y clínicos.
Si las diferencias en algún punto del estudio de comparación, resultan ser
sustanciales, el medicamento no puede ser considerado un Biosimilar. Lo mismo
ocurre si los antecedentes aportados en el ejercicio comparativo, están
incompletos. En tal caso, el producto deberá, presentar un expediente completo
como si se tratara de un innovador, es decir se debe sustentar por sí mismo.

2.-Estudio de Comparabilidad
El estudio de comparabilidad debe basarse en:

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 La existencia de un medicamento biotecnológico autorizado, que pueda ser
tomado como referente por el solicitante, en tanto que el mismo haya sido
autorizado originalmente en función de la evaluación de un dossier
completo.

 Que la forma farmacéutica, concentración, vía de administración del
medicamento cuya autorización se solicita, deben ser los mismas que la del
medicamento utilizado como referente y, este debe ser usado durante todo
el desarrollo del biosimilar, para comparar los parámetros de calidad y los
resultados pre-clínicos y clínicos.

 Para la comparación de dos principios activos o productos terminados
(producto de referencia y su Biosimilar), se pueden utilizar los mismos
principios y aproximaciones establecidos en la guía ICH Q5E.

2.1.-Calidad:

El solicitante deberá presentar la información fisicoquímica, farmacéutica y
biológica establecida en la reglamentación vigente y los contenidos en esta
Norma, para la autorización de comercialización y registro de productos
Biotecnológicos, conjuntamente con estudios efectuados que permitan por un
lado, demostrar comportamiento similar en términos de identidad, potencia y
perfil de pureza del producto a registrar con el seleccionado como producto de
referencia y por otro lado, generar la evidencia que permita juzgar
comportamiento similar en cuanto a su seguridad y eficacia. Debe demostrar
entonces, los mismos requisitos de calidad que el medicamento Biológico de
referencia, además de los resultados del estudio de comparabilidad.
El estudio de comparabilidad, deberá ser realizado mediante la utilización de
ensayos fisicoquímicos y biológicos adecuados que permitan la caracterización
detallada del producto.

Es requisito para realizar el ejercicio de comparabilidad, basado en características
de calidad:
 Que el producto cuya autorización se solicita pueda ser bien caracterizado
mediante el uso de un conjunto bien establecido de métodos analíticos
modernos;
 Que a través de su caracterización y análisis, y por lo tanto de los
resultados obtenidos en esas evaluaciones, el medicamento biológico cuya
autorización de registro se solicita, podrá ser juzgado como de
comportamiento similar en términos de calidad, seguridad y eficacia al
seleccionado como referente.
 El estudio de comparabilidad, no aplica a productos que utilicen procesos
de manufactura claramente diferentes respecto del considerado referente
(por ejemplo el tipo celular que se utiliza para la producción de un
producto biotecnológico similar debe ser el mismo que el del producto de
referencia).
 En los estudios de comparabilidad deben ser considerados los resultados
del producto de referencia, así como también deben realizarse pruebas de
stress en conjunto, con el fin de estudiar las diferentes vías de degradación
o sustancias relacionadas, tanto del producto de referencia y del Biosimilar.
 Debe realizarse un estudio de estabilidad comparativo en condiciones
aceleradas y a tiempo real.
 Que se cumplan los requisitos contenidos en la normativa nacional e
internacional.

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La caracterización del producto a registrar deberá realizarse con aplicación de
técnicas apropiadas para la determinación de las propiedades físico-químicas,
actividad biológica, inmunoquímica (de corresponder) e impurezas. Estos
criterios, deberán ser considerados como elementos clave al momento de
planificar el ejercicio de comparabilidad, teniendo en cuenta la complejidad de la
entidad molecular involucrada.
Asimismo, dependiendo de las propiedades fisicoquímicas de la molécula (por
ejemplo, la estructura primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria, proteínas con
o sin modificaciones post-transduccionales, así como también el grado de
glicosilación modificaciones N/C terminal, entre otros), podrá ser necesario que
se amplíen los ensayos requeridos.

2.2.-SEGURIDAD Y EFICACIA DE UN BIOSIMILAR

La caracterización y la comparación integrales en cuanto a calidad, constituyen la
base para la posible reducción de datos en el desarrollo pre-clínico y clínico. Si se
observan diferencias entre el producto Biosimilar y el Producto Biológico de
Referencia en cualquier fase, se deben investigar las razones fundamentales de
estas diferencias. Estas diferencias pueden requerir el aporte de datos
adicionales, por ejemplo, relativos a seguridad.
Además de los datos de calidad, un Biosimilar requiere el aporte de datos
pre-clínicos y clínicos generados con el propio producto. La cantidad de datos
pre-clínicos y clínicos considerados necesarios dependerá del producto o la clase
de productos, del grado de caracterización posible, asumido mediante el empleo
de métodos analíticos de última generación, de las diferencias potenciales u
observadas entre el Biosimilar y el producto de referencia, y de la experiencia
clínica con esta clase de productos (información en relación a seguridad o
inmunogenicidad).

2.2.1.-Estudios pre-clínicos y clínicos requeridos:
El alcance de las pruebas preclínicas y clínicas de comparabilidad deberá estar
sustentado en las pruebas de caracterización del medicamento biotecnológico,
mientras más caracterizado esté el producto y mejor se demuestre su
comparabilidad físico-química, menor evidencia preclínica y clínica se requerirá.
El ejercicio de comparabilidad será acompañado de estudios pre-clínicos y clínicos
completos o acotados según se considere necesario.

Los requerimientos para la realización de estudios pre-clínicos y clínicos,
su profundidad y amplitud serán dependientes de:

 La naturaleza de la sustancia activa y su complejidad estructural (relación
estructura / función).
 Información sobre el comportamiento “in vivo” del ingrediente
farmacéutico activo y/o producto.
 Las impurezas (perfiles de impurezas comparados).
 Información sobre el comportamiento post comercialización de productos
similares, entendiendo que la experiencia clínica acumulada con el principio
activo y/o productos similares resulta importante.
 La relación entre efectos adversos conocidos y las características
moleculares.

Se deberán presentar más antecedentes en los casos siguientes:

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 Si se presentan diferencias significativas en el sistema de expresión celular
en comparación con el producto biológico de referencia.
 Si se presentan diferencias significativas en los métodos de purificación
utilizados.
 Si existe la presencia de una mezcla compleja de impurezas relacionadas
con el producto o con el proceso, la cual ha sido mal caracterizada.

a.1 Estudios Preclínicos:

Las características del producto y los resultados de los estudios comparativos de
caracterización de la calidad, deben tomarse en consideración al diseñar el
programa preclínico.
Se aconseja proceder caso a caso en las normas específicas para cada clase de
producto.
Los estudios pre-clínicos deben ser de naturaleza comparativa y se deben diseñar
para:
– Detectar diferencias en las respuestas entre el producto similar y el de
referencia.

Estudios In vitro:
Farmacodinámicos
Bioensayos comparativos entre el PBS y el de referencia, generalmente de unión
a receptores o determinaciones basadas en células.

Estudios In vivo:
 Farmacodinámicos
 Farmacocinéticos
 Toxicidad
 Deben ser efectuados sobre modelos animales apropiados (una o más
especies en las que el producto Biológico de Referencia haya mostrado
actividad farmacodinámica o toxicológica), estos incluyen pruebas
farmacodinámicas, farmacocinéticas y de toxicidad a dosis repetida.
 Aunque la medición de anticuerpos en animales tiene un bajo índice de
predicción de inmunogenicidad en humanos, también pueden realizarse en
casos necesarios.
 Según la vía de administración, puede ser necesario evaluar la tolerancia
local. Si fuera factible, esta evaluación puede realizarse como parte del
estudio de toxicidad a dosis repetidas descrito.
En el caso de los productos biosimilares no necesariamente se requieren
estudios de toxicología de reproducción, mutagenicidad y carcinogenicidad.

Casos en que se deben solicitar estudios de toxicidad:

-Si se desconocen o no se comprende el mecanismo o los mecanismos de acción
del medicamento.
-Si el fármaco se asocia con una toxicidad significativa o posee un índice
terapéutico estrecho.
-Si la experiencia con el producto Biológico de Referencia es limitada.

14

Dependiendo de los factores anteriores, la cantidad de estudios
requeridos para avalar la eficacia y seguridad puede variar
considerablemente y por ende, se debe establecer caso a caso.

A2.Antecedentes clínicos

Se deben presentar estudios comparativos
– Modelo(s) de prueba sensible(s) para detectar posibles diferencias.
– Programa determinado caso a caso/ en base a la clase de producto.
Para el diseño del programa clínico, se deben tomar en consideración los
resultados de los estudios comparativos no clínicos de calidad.

1. El desarrollo clínico de un Medicamento Biosimilar, también es un
procedimiento paso a paso que debe empezar con los estudios
farmacocinéticos (FC) y farmacodinámicos (FD) comparativos, seguidos por
ensayo(s) comparativo(s) clínico(s) de eficacia y seguridad, y un programa
de gestión de riesgos posterior a la aprobación.
2. Los datos de los estudios clínicos previos a la autorización, no son
suficientes para identificar todas las posibles diferencias de seguridad.
3. Se necesita un Plan de Farmacovigilancia y de Manejo de riesgos.

b.1. Estudios farmacocinéticos:
-Se deben realizar para las vías de administración solicitada y, con dosis
comprendidas en el intervalo terapéutico recomendado para el Producto Biológico
de Referencia.
-Deben ser de tipo comparativo y tener un diseño que permita la detección de
diferencias entre el Biosimilar y el Producto Biológico de Referencia, es decir,
estudios cruzados con dosis única en una población homogénea y utilizar una
dosis donde la sensibilidad para detectar diferencias sea mayor.
Se prefieren estudios cruzados porque disminuye la cantidad de pacientes que
son necesarios y es menor la variabilidad entre los sujetos.
-En algunos casos como medicamentos con vida media larga o que fácilmente
induce la formación de anticuerpos, es mejor un diseño de grupos paralelos.
-Para la autorización de un Biosimilar, generalmente no se requieren otros
estudios farmacocinéticos, como los estudios de interacciones (con fármacos que
probablemente se usen en forma concomitante) o los estudios en poblaciones
especiales (por ejemplo niños, ancianos o pacientes con insuficiencia renal o
hepática).

b.2. Estudios farmacodinámicos:

Los estudios farmacodinámicos comparativos deben basarse en el
marcador farmacodinámico más relevante para determinar la actividad
farmacológica del PBS.

15

Casos en los cuales los resultados de los estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos,
son suficientes para extrapolar la eficacia del producto Biosimilar en una indicación
determinada, evitando la realización de estudios clínicos controlados:

1. Cuando las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del producto
de referencia son bien conocidas o

2. Cuando existe al menos un marcador asociado a eficacia, el que puede
utilizarse como medida sustituta y permite establecer una relación entre la
respuesta biológica sustituta y la eficacia clínica.

b.3 Estudios de Eficacia clínica:

Se debe realizar un Estudio clínico controlado de eficacia y seguridad comparativa
con el de referencia en la población blanco.
Para la demostración de eficacia entre un producto Biosimilar y un producto
farmacéutico de referencia, por lo general se requiere la realización de un estudio
clínico controlado, ciego o doble ciego, con asignación aleatoria y con una
suficiente potencia estadística para detectar diferencias clínicamente
significativas. Si por algún motivo, no se pueden realizar estudios ciegos, el
propietario debe demostrar que los resultados están libres de sesgos
significativos. El resultado de este estudio debe demostrar equivalencia en la
eficacia de ambos productos.
Los parámetros y márgenes de comparabilidad clínica, deben haberse justificado
y especificado previamente a la realización de dichos estudios y, deben estar
claramente señalados en el reporte de los estudios de eficacia y seguridad
comparativos que se presente a evaluación.
El diseño de los estudios clínicos de eficacia y seguridad comparativos y la
ejecución de los mismos, deben ser concordantes con las Normas de Buenas
Prácticas Clínicas (BPC) que aseguren la validez científica del estudio.
Para aquellos medicamentos en donde la respuesta inmune pudiera afectar a la
proteína endógena o a su función biológica, las pruebas de anticuerpos deben
realizarse en los ensayos clínicos de seguridad, tomando en cuenta el papel que
pudieran tener la hipersensibilidad, reacciones de infusión, la autogenicidad y
pérdida de la eficacia.

b.4. Estudios de Seguridad e Inmunogenicidad:

La característica fundamental que diferencia a las moléculas de síntesis química
de aquellas obtenidas por biotecnología es el riesgo de inmunogenicidad,
propiedad inherente a éstas últimas. El hecho de ser moléculas biológicamente
activas derivadas de células vivas, hace que posean el potencial de activar la
respuesta inmunitaria, con las posibles consecuencias clínicas que se pueden
derivar de este hecho.
Immunogenicidad se refiere al proceso mediante el cual, el cuerpo humano se
encarga de generar una respuesta a la introducción de una proteína extraña (u
otra sustancia). La repuesta consiste en producir anticuerpos que se ligan a las
proteínas extrañas, inactivándolas y formando un complejo antígeno-anticuerpo,
que pueden llevar a serias complicaciones y efectos adversos.
La immunogenicidad representa la preocupación de seguridad más importante
relacionada con los productos biológicos, diferentes a vacunas. Principalmente, se
asume que es imposible conocer, sin efectuar los ensayos clínicos

16

correspondientes, el potencial del medicamento biotecnológico de desarrollar
inmunogenicidad. Esta es quizás la razón más convincente para la imposición de
pruebas clínicas humanas en los biosimilares.

Los factores que afectan la inmunogenicidad y que potencialmente están
relacionados con el producto son:

 Secuencia de Aminoácidos
 Grado de Glicosilación
 Pureza (material celular patrón)
 Excipientes
 Estabilidad y almacenaje
 Los problemas también se pueden deber a la sustancia activa o a la
formulación
 Dosis y vía de administración, Vía (sc>i.v.)
 Dosis, intervalo de dosis
 Sistema Inmune del Huésped

Se deben realizar estudios de inmunogenicidad comparativa, los cuales deben
realizarse en seres humanos, debido a que los datos obtenidos en animales,
generalmente no son predictivos de la respuesta inmunitaria en el hombre.
Se deben comparar la frecuencia y el tipo de anticuerpo producido entre el
Biosimilar y el producto biológico de referencia. También las posibles
consecuencias clínicas de la respuesta inmunitaria.
Si el fabricante del Biosimilar, quiere extrapolar los datos de seguridad y eficacia a
otras indicaciones aprobadas para el fármaco de referencia, se debe llevar a cabo
un estudio de inmunogenicidad, en los pacientes que tienen un riesgo más alto de
desarrollar una respuesta inmunitaria y reacciones adversas de tipo inmunitario.
Como el número de participantes es limitado en la etapa de investigación
clínica, no es posible tener información suficiente respecto de las posibles
complicaciones inmunológicas de un producto biotecnológico, por lo que
generalmente estos anticuerpos son detectados con un buen plan de
farmacovigilancia y manejo de riesgo.

2.3.- FARMACOVIGILANCIA Y GESTIÓN DE RIESGOS

Todos los productos Biotecnológicos ya sea estén registrados o en proceso de
tramitación de su registro, deben presentar a ANAMED del ISP, un programa de
farmacovigilancia, basado en el perfil de seguridad del producto, y un plan de
manejo de riesgos.
Este programa consta de un documento que contiene dos partes, que a
continuación se describen brevemente:

Parte I

a) Especificaciones de seguridad
Este documento deberá recopilar los riesgos más importantes del medicamento,
tanto los potenciales, como los descritos y la información importante de
seguridad que falte. Debe detectar la población en riesgo y señalar las

17

inquietudes que inducirán a una mayor investigación para comprender mejor el
perfil riesgo/beneficio del medicamento biotecnológico durante el período de post
comercialización. Las especificaciones de seguridad (Anexo 2) buscan ayudar a
los titulares y los reguladores a identificar la necesidad de recolectar una
información en particular y facilitar la elaboración del plan de farmacovigilancia.

b) Plan de Farmacovigilancia
Este documento debe estar basado en la especificación de seguridad y debe
actualizarse cada vez que surja un nuevo problema de seguridad a lo largo de la
vida del medicamento.

El plan será desarrollado por el titular, pudiendo someterse a discusión con el
ISP a través de ANAMED, ya sea durante el desarrollo del producto, antes de la
aprobación del producto (es decir, cuando la solicitud de registro se presente), o
bien cuando surja un problema de seguridad post-comercialización.

El propietario del registro dará cuenta de un sistema que garantice la
identificación específica (trazabilidad) del medicamento. El ISP, a través de
ANAMED, será receptor de todas las notificaciones de reacciones adversas. Para
ello, todo informe de una reacción adversa de cualquier producto bioterapéutico
deberá incluir, además de la Denominación Común Internacional(DCI), otros
indicadores importantes, tales como el nombre comercial (marca), el nombre del
fabricante, el número de lote y el país de origen.

El plan debe contar con los siguientes elementos:
-Resumen de los problemas de seguridad en curso.

-Prácticas rutinarias de farmacovigilancia

-Sistemas y procesos que aseguren que la información sobre todas las sospechas
de reacciones adversas que se comunican al titular son recopiladas y
sistematizadas de una manera accesible.

-Elaboración de informes para las autoridades reguladoras: Reportes inmediatos
de reacciones adversas serias a medicamentos (RAM);Informes Periódicos de
Seguridad (IPS).

-Monitorización continuada del perfil de seguridad de los productos aprobados,
incluyendo detección de señales, evaluación de situaciones, actualización del
etiquetado, y comunicación con otras autoridades reguladoras.

Parte II

Plan de Manejo de Riesgos:

18

Consiste en una serie de medidas para reducir los riesgos asociados al uso del
medicamento, así como la evaluación sistemática de la efectividad de dichas
medidas

1.-El conjunto de actividades destinadas a reducir el riesgo son:

 Información apropiada en folleto médico y paciente
 Elaboración de guías médicas
 Rotulado adecuado
 Programas educacionales sobre el uso del medicamento y los riesgos
asociados dirigido a médicos, químicos farmacéuticos, enfermeras y otros
profesionales de la salud
 Medición de la eficacia de las medidas tomadas para reducir el riesgo

2.-El plan de manejo de riesgo deberá proponer una acción determinada para
cada riesgo detectado (Anexo2)

3.- El Solicitante/ Titular deberá documentar en que forma operará para medir la
eficacia de las medidas propuestas para reducir el riesgo.

V.-Criterios para la selección de los productos de referencia:

19

El producto Biotecnológico de referencia es esencial para llevar a cabo el
estudio de comparabilidad. De este producto se obtiene la base para establecer
el perfil de seguridad, calidad y eficacia, además de la dosis y la vía de
administración, para el producto similar.

La demostración de un grado aceptable de semejanza entre el Biosimilar y el
producto biotecnológico de referencia, proporciona la justificación para la
utilización de un conjunto reducido de datos no clínicos y clínicos.

Las características que debe cumplir un producto Biotecnológico de referencia
son las siguientes:

 El producto Biológico de Referencia, debe estar aprobado y comercializado
en Chile.

 Su registro debió efectuarse en base a un expediente analítico, pre-clínico
y clínico completo (Dossier completo).

 Debe compartir la misma forma farmacéutica, indicación (es),
concentración, vía de administración.

 Presentar experiencia clínica suficiente en el mercado, que avale su
seguridad y eficacia

 Es recomendable que se comercialice en otros países, con un nivel de
Farmacovigilancia alto, principalmente en USA y/o la Unión Europea y/o
Canadá y/o Suiza.

 Se debe usar el mismo producto de referencia para todo el estudio de
comparabilidad, para obtener -datos y conclusiones coherentes.

 El referente no puede ser un producto registrado como Biosimilar

20

3.1.1.-Productos de Referencia Propuestos:

Para establecer el siguiente listado de productos de referencia, es necesario
solicitar al Titular del comparador elegido:

 Dossier completo de calidad, seguridad y eficacia, actualizado.

 Muestras del estándar referencia.

Producto de Principio Activo Forma Dosis Indicación Fabricante
Farmacéutica y Unitaria autorizado
Referencia vía de Aprobada
administración.

3.1.2.-Extrapolación de nuevas indicaciones

Cuando la eficacia y seguridad de un biosimilar demuestra ser similar o
equivalente al medicamento de referencia en una indicación, se podrá extrapolar
a otras sólo si:

a)-El mecanismo de acción y los receptores involucrados son los mismos.

b)-Se utilizó un modelo de análisis clínico sensible y capaz de detectar
diferencias entre el biosimilar y el producto de referencia.

c)-La seguridad y la inmunogenicidad fueron bien caracterizadas en una
población significativa.

21

VI.- Modificaciones que podrían afectar la seguridad y eficacia del
producto biotecnológico

Una vez otorgado un registro sanitario a un Biosimilar, se considera un
producto nuevo (autónomo e independiente) con todos los requisitos
reguladores asociados. Para un cambio en el proceso de fabricación debe
realizar una demostración de comparabilidad, los productos a ser
comparados serán las versiones pre-cambio y post-cambio del Biosimilar.
Las comparaciones con el medicamento biológico de referencia no son
requeridas.

En estos casos se aconseja seguir las recomendaciones de la ICH Q5E.

VII.- Conclusiones:

Se solicitarán los siguientes requisitos para los productos Biotecnológicos que
pretender obtener un registro sanitario:

a) Productos biotecnológicos innovadores
Deberán presentar el dossier completo avalando la calidad, seguridad y
eficacia, presentando estudios, preclínicos, clínicos de fase I, II y III.
Estudios Clínicos de Inmunogenicidad.
Deberá presentar un Plan de Farmacovigilancia, basado en las
especificaciones de seguridad, la que debe adjuntar a la solicitud
Deberá presentar un plan de gestión o manejo de riesgo.

b) Productos bioterapéuticos no innovadores que solicitan registro en base al
estudio de comparabilidad con el medicamento de referencia
Dossier de calidad completo
Preclínicos y clínicos según el grado de caracterización de la molécula y el
grado de semejanza en calidad con el referente. Deben ser comparativos con
el medicamento de referencia.
Estudios Clínicos de Inmunogenicidad
Deberá presentar un plan de gestión o manejo de riesgo.

c) Productos biotecnológicos no innovadores que solicitan registro sin basarse
en la comparabilidad con el medicamento de referencia

22

Deberán presentar el dossier completo avalando la calidad, seguridad y
eficacia, presentando estudios, preclínicos, clínicos I, II y III
Estudios Clínicos de Inmunogenicidad.
Deberá presentar un plan de gestión o manejo de riesgos.

d) El plazo de tramitación corresponderá a seis meses, desde el momento
del ingreso de la solicitud, después de haberse emitido la Resolución de
admisibilidad tal como lo señala el D.S. N°3/10

e) Producto Biotecnológicos no innovadores ya registrados en Chile ( más de 3
años)
 Dossier completo de calidad
 Farmacocinética / farmacodinamia comparativos con el medicamento
de referencia o con datos de literatura
 Deberá presentar un Plan de farmacovigilancia, basado en las
 Deberá presentar un plan de gestión o manejo de riesgos.

Requisitos Generales

Biotecnológico Calidad Preclínicos Estudios FV
Clínicos

I,II,III

BT innovador + + + +

BTS con + Depende, caso Por lo menos +
Referente a caso, de PK/PD
Comparativa acuerdo a la comparativo
caracterización con referente
y
comparabilidad Eficacia y
en calidad seguridad

BTS sin + + + +
referente( Se
sustenta por sí
mismo)

BTS registrado +, presentar PK/PD con +
en Chile desde el dossier comparador
hace más de 5 completo estándar
años de actualizado producto
comercialización referencia o
valores de
literatura.

23

VIII ANEXOS:

Anexo 1

GUÍAS PARA DEMOSTRAR COMPARABILIDAD EN EFICACIA Y
SEGURIDAD ENTRE UN BIOSIMILAR Y UN REFERENTE

Los requerimientos científicos para respaldar la Biosimilaridad con un referente,
están fundamentados principalmente en el grado de caracterización que se logre,
tanto del principio activo como del producto biotecnológico y que tan similar es,
en este aspecto, con el medicamento referente. Así como también depende de las
características propias del medicamento.

Una vez demostrada la Biosimilaridad en la calidad con el biotecnológico de
referencia, se debe demostrar que también son comparables en eficacia y
seguridad. Como recomendaciones se señalan los siguientes requisitos, según la
clase de medicamento biotecnológico que se trate:

1.-Insulina Humana recombinante
Es una proteína no glicosilada con una secuencia de 51 aminoácidos y se puede
determinar su estructura primaria, secundaria y terciaria, así como su grado de
afinidad y actividad biológica a su receptor in vitro e in vivo
Antes de iniciar los estudios clínicos deben realizarse los preclínicos los que deben
ser comparativos con el referente.

Insulina Preclínicos Clínicos
recombinante Comparativos con la Comparativo con la insulina recombinante
Biosimilar insulina recombinante de de referencia
referencia
Estudios comparativos con la Farmacocinética
insulina de referencia, Tales Las propiedades farmacocinéticas relativas
como bioensayos in vitro de entre la insulina biosimilar y la referente debe
afinidad por el receptor a ser determinada a una sola dosis de diseño
insulina IGF-1. Parte de estos cruzado, usando la vía sc de administración. La
ensayos se realizan al medir comparación se debe hacer en base a
potencia en la caracterización parámetros como AUC como end point
Toxicidad primario y Cmax, Tmax y T1/2 como
Estudio de al menos una dosis secundarios en pacientes con diabetes tipo I
repetida de toxicidad en una . Farmacodinamia:
especie relevante, el estudio La actividad clínica se mide por el perfil
debe durar al menos 4 tiempo-efecto de la respuesta hipoglicémica, la
semanas que incorpora elementos farmacocinéticos y
farmacodinámicos
Los niveles plasmáticos de glicemia deben
obtenerse como parte del estudio
farmacocinético

No es necesario realizar estudios de eficacia

La seguridad está relacionada con el
potencial de desarrollar inmunogenicidad.
Debe plantearse un estudio comparativo doble
ciego de 6 meses de duración, usando la vía
s.c. de administración, después de 6 meses
debe ser un estudio abierto a una sola rama.
El end point primario constituye la diferencia
en la tasa de formación de anticuerpos entre el
biosimilar y el referente

24

Plan de Farmacovigilancia y Gestión de
Riesgos.

2.- Epoetinas

Eritropoyetina constituye una glicoproteína de una secuencia de 165 aminoácidos,
principalmente producida en los riñones y responsable de la estimulación de
producción de glóbulos rojos. La eritropoyetina para uso clínico es producida por
tecnología ADN recombinante usando células de mamífero como sistema de
expresión y se denominan epoetinas. Todas las epoetinas tienen una secuencia
de aminoácidos similar a la eritropoyetina endógena, pero difieren en el modelo
de glicolisación, lo que influye en la farmacocinética, puede afectar la eficacia y la
seguridad ( inmunogenicidad). Las indicaciones habituales son para anemia en
pacientes con insuficiencia renal crónica severa, anemia inducida por
quimioterapia, en pacientes con cáncer y para incrementar la producción autologa
de sangre en etapa de pre donación. El mecanismo para todas estas indicaciones,
es el mismo, pero las dosis para lograr los objetivos son diferentes.

Epoetina Preclínicos Clínicos
BS
Estudios Farmacodinámicos Estudios Farmacocinéticos
In vitro Estudio comparativo cruzado a una dosis
Estudios comparativos de union para ambas vías de administración en
a receptor o proliferación de voluntarios sanos, la dosis a administrar
células, algunos de los cuales se debe ser la correspondiente a la parte lineal
realizan en la etapa de ascendente de la curva dosis respuesta
caracterización La comparación se debe hacer en base a los
In vivo parámetros AUC como end point primario y
Efecto eritrogénico comparativo, en Cmax, Tmax y T1/2 como secundarios. Los
un animal de experimentación, la márgenes de equivalencia deben señalarse a
información puede estar disponible priori
en la etapa de caracterización. Farmacodinamia:
Debe evaluarse como parte de la
farmacocinética, la dosis a seleccionar es la
ascendente lineal de la curva dosis respuesta, el
recuento de reticulocito, constituye el marcador
farmacodinámico de elección, pero no es un
adecuado marcador subrrogante de eficacia
clínica.

Toxicidad Eficacia:
Estudio de al menos una dosis Para ambas vías de administración debe
repetida de toxicidad en una demostrarse la eficacia, en dos estudios
especie relevante, el estudio debe independientes comparativos entre el similar y el
durar al menos 4 semanas referente a dos brazos, doble ciego, aleatorizado
Sujetos: pacientes con anemia debido a
insuficiencia renal crónica y sin otra complicación
End point: niveles de hemoglobina
Ya que la dosis de epoetina para lograr un nivel
óptimo de hemoglobina, difieren entre pacientes
prediálisis y post diálisis no se deben mezclar en
un mismo estudio
La combinación de un estudio de fase de
corrección usando epoetina s.c. en una población
prediálisis y un estudio de fase de mantención,
usando epoetina iv en pacientes de post diálisis,
debiera dar el máximo de información de la
epoetina biosimilar
Duración del Estudio: 4 semanas para ambos
estudios
Si el cambio de niveles de hemoglobina es el end
point, un margen de equivalencia entre ambas
epoetinas debiese ser ±0,5g/dL. Requerimientos

25

de transfusión constituyen end point secundario.

Seguridad: estudios comparativos de 12 meses
de inmunogenicidad
Debe usarse una técnica sensible y validada
capaz de detectar anticuerpos, especialmente
clase Ig M tempranos y tardíos, debe detectarse
su capacidad neutralizante. Se recomienda
retención de muestras en fases de corrección y
mantención
La via S.C es más inmunogénica que la IV
Farmacovigilancia y plan de gestión de riesgos
El plan de gestión de riesgo debería enfocarse
particularmente en eventos serios como
respuesta inmune y potencial de desarrollo de
tumores

Considerando que el mecanismo de acción de la epoetina es el mismo para todas
las indicaciones y existe solo un receptor de epoetina, la demostración de la
seguridad y eficacia en la indicación de anemia en pacientes con insuficiencia
renal crónica, se puede extrapolar al resto de las indicaciones aprobadas para el
referente por la misma vía de administración.

3.- Somatropina Recombinante
La hormona de crecimiento humana es una cadena de 191 aminoácidos no
glicosilados, que se produce en la glándula pituitaria anterior. La hormona usada
en clínica tiene idéntica secuencia de aminoácidos, y es producida por tecnología
recombinante usando E. coli de células de mamíferos o de células de levadura
como sistema de expresión
La hormona recombinante tiene efectos potentes anabólicos, lipolíticos y anti
insulina y es indicada para normalizar o mejorar el crecimiento. Los mismos
receptores están involucrados en todas las indicaciones de la hormona de
crecimiento recombinante.

Somatropina Biosimilar Preclínicos Clínicos
Estudios Farmacodinámicos Farmacocinética
In vitro Estudio cruzado a una dosis sc
Estudios comparativos de en voluntarios sanos a los
union a receptor o cuales se les ha suprimido la
proliferación de células, producción endógena de
algunos de los cuales se hormona del crecimiento, con
realizan en la etapa de un análogo de la somastotina
caracterización
In vitro: La comparación se debe hacer
Usar un modelo animal en base a parámetros como
apropiado: ganancia de AUC como end point primario y
Cmax, Tmax y T1/2 como
peso o crecimiento de la
secundarios. Los márgenes de
tibia en ratas
equivalencia deben señalarse a
hipofisectomizadas priori
Este estudio puede haberse Farmacodinamia:
hecho como parte de la Debe ser evaluada como
caracterización parte del estudio
farmacocinético. La dosis
debe buscarse en la parte
lineal ascendente de la
curva dosis respuesta. El
marcador farmacodinámico
preferido es IGF-1, aunque

26

no es el adecuado para
medir eficacia clínica.

Toxicidad Eficacia:
Estudio de al menos una dosis Comparabilidad en la
repetida de toxicidad en una eficacia debe ser
especie relevante, el estudio
demostrada con un estudio
debe durar al menos 4
paralelo, aleatorizado, doble
semanas
ciego
Criterio de inclusión: Niños pre
púberes, no tratados
anteriormente con hormona de
crecimiento con deficiencia en
esta hormona
End point Primario: cambio en
la velocidad de crecimiento con
respect a la línea base
Duración del studio: mínimo 6
meses y hasta 12 meses
La velocidad de crecimiento pre
tratamiento se deben haber
basado en un period de
observación de no menos de 6
meses y no mas de 18 meses
Los márgenes para l
comparación deben ser
señalados con anterioridad y
sirven para calcular la potencia
del estudio.
Seguridad
Estudio comparativo de
inmunogenicidad de 12 meses
de pacientes que participaron
en el estudio de eficacia, se
toman muestras con un
intervalo de 3 meses, usando
técnicas validadas de
apropiada especificidad y
sensibilidad.
Además se deben determinar
en muestras de sangre IGF-1,
insulina y glucosa en ayuno

Farmacovigilancia y Manejo
de Riesgos.
Principalmente debe existir
un seguimiento de
desarrollo de
inmunogenicidad.
Extrapolación de Indicaciones
Se pueden extrapolar las otras indicaciones del referente

4.-Factor estimulante de la colonia granulocítica (rG-CSF)
5.- Interferon α
6.- Interferon Beta
7.- Anticuerpos monoclonales

27

ANEXO 2

Guia para heparinas de bajo peso molecular (Producto no biotecnológico)
Demostración de Seguridad y eficacia comparable entre el referente y el
biosimilar

ANEXO N°3

Farmacovigilancia y Plan de manejo de riesgos.

El documento de especificaciones de seguridad debe contener los
siguientes elementos:
-Aspectos de seguridad no clínicos que no han sido tratados adecuadamente por
los datos clínicos
-Limitaciones de la base de datos de seguridad
-La extensión de la exposición en todo el mundo.
-Cualquier problema de seguridad nuevo o diferente identificado.
-Todas las acciones regulatorias relacionadas con la seguridad.

-Poblaciones no estudiadas en la fase de pre-aprobación (Los niños, las personas
mayores, mujeres embarazadas o nodrizas, los pacientes con comorbilidades,
como insuficiencia hepática o trastornos renales, los pacientes con una
enfermedad diferente a la estudiada en los ensayos clínicos, sub-poblaciones
portadoras de un polimorfismo genético conocido y relevante, los pacientes de
diferentes orígenes raciales y/o étnicos.

-Esta sección debe enumerarse los riesgos importantes identificados y
potenciales que requieran una mayor caracterización o evaluación. Deben
hacerse referencias específicas, para guiar a un revisor al sitio donde se
presenten datos clínicos de seguridad.

-Experiencia post comercialización.

-Los riesgos identificados que requieren una mayor evaluación.

-Riesgos potenciales que requieren una mayor evaluación.

-Interacciones identificadas y potenciales, incluyendo las interacciones
alimentos-medicamentos y las interacciones farmacológicas.

-Epidemiología: está sección debe discutir la epidemiología de la(s)
indicación(es). Esta discusión debe incluir la incidencia, prevalencia, mortalidad y
co-morbilidad relevante, y debe tener en cuenta, siempre que sea posible, la
estratificación por edad, sexo y el origen étnico y/o racial.

-Efectos farmacológicos de clase

28

-Potenciales errores en la prescripción y en la administración.

Gestión de Riesgos

Plan de reducción de riesgo
Documento que propone una acción determinada para cada riesgo detectado,
en la forma que a continuación se señala:
• Problema de seguridad;
• Objetivo de la(s) acción(es) propuesta(s);
• Acción(es) propuesta(s);
• Justificación de la(s) acción(es) propuesta(s);
• Supervisión por parte del Titular para el tema de seguridad y
acción(es) propuesta(s);
• Hitos para evaluación y presentación de informes.
• Resumen de las medidas a ejecutar, incluyendo hitos.

29

BIBLIOGRAFIA

1.-D.S. N° 3 del 2010, que aprueba el Reglamento del Sistema Nacional de
Control de los Productos Farmacéuticos de Uso Humano. Ministerio de Salud,
Subsecretaría de Salud Pública (25 de enero de 2010).

2.-Recomendaciones para la evaluación de Productos Bioterapéuticos Similares
(PBS). Comité de Expertos en Estandarización Biológica. Ginebra, Organización
Mundial de la Salud, 2009.

3. -Guideline on Similar Biological Medicinal Products CPMP/437 /04, EMA.

4.-Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-
Derived Proteins as Active Substance: Non-clinical and Clinical Issues
CHMP/42832/05, EMA.

5.-Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-
Derived Proteins as Active Substance: Quality Issues CHMP/49384/2005, EMA.

6.-ICH Q1A (R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Second
Revision).

7.-ICH Q2 (R1): Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology.

8.-ICH Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of
Biotechnological/Biological Products, 1995, EMA.

9.-ICH Q5E: Comparability of Biotechnology/Biological Products Subject to
Changes in their Manufacturing Process, 2004, EMA.

10.-ICH Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for
Biotechnological/Biological Products,1999 , EMA.

11.-ICH S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived
Pharmaceuticals, 1997.

12.- ICH E2E. ICH Harmonised Tripartite Guideline - Pharmacovigilance Planning,
“E2E”, Step 4 version, 2004.

13.-B. Calvo y L. Zúñiga, Medicamentos Biotecnológicos: Requisitos Exigidos para
el Desarrollo y Aprobación de Biosimilares, B., Información tecnológica, Vol. 21
N° 6, 2010.

14.-www.who.int Organización Mundial de la Salud, Final Biosimilar Meeting
Report (septiembre 2007).

15,-INESME (Instituto de Estudios Médicos), Medicamentos Biotecnológicos,
características diferenciales, 2006, Madrid.

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