Este documento describe los mecanismos de la fiebre. Los pirógenos exógenos e endógenos como las citocinas provocan la producción de prostaglandina E2 en el hipotálamo, lo que eleva el punto de ajuste térmico y causa fiebre. Las citocinas pirógenas como la IL-1, IL-6 y el TNF son producidas en respuesta a infecciones y estimulan la síntesis de PGE2 en el hipotálamo a través de los receptores EP-3, causando fiebre.

1. PATOGENIA DE LA FIEBRE Harrison

2. PIRÓGENOS
El término pirógeno se usa para aludir a cualquier
sustancia productora de fiebre.
Los pirógenos exógenos proceden del entorno
exterior del paciente; casi todos son productos
microbianos, toxinas o microorganismos
completos.
El ejemplo clásico de pirógeno exógeno es la
endotoxina de tipo lipopolisacárido producida por
todas las bacterias gramnegativas.
Entre los productos pirógenos de los
microorganismos grampositivos están las
enterotoxinas de staphylococcus aureus y las
toxinas de los estreptococos de grupos a y b,

3. PIRÓGENOS
Una toxina estafilocócica de importancia clínica es la que poseen algunas cepas de s. aureus obtenidas de individuos con
síndrome de choque tóxico.
Dichos productos de estafilococos y estreptococos causan fi ebre en animales de experimentación cuando se les inyecta
por la vena en concentraciones de 1 a 10 μg/kg de peso.
La endotoxina es una molécula fuertemente pirógena en los seres humanos, y si se inyecta por la vena en voluntarios una
dosis de 2 a 3 ng/kg produce fiebre, leucocitosis y proteínas de fase aguda y por lo regular síntomas de malestar general.

4. CITOCINAS PIRÓGENAS
Las citocinas son proteínas pequeñas (peso molecular, 10 000 a 20 000 da) que regulan los procesos
inmunitarios, inflamatorios y hematopoyéticos.
Por ejemplo, la leucocitosis con neutrofilia absoluta en respuesta a infecciones graves es resultado de la
acción de IL-1 e IL-6.
Algunas citocinas también originan fiebre; en épocas pasadas se les conocía como pirógenos endógenos y
ahora tienen el nombre de citocinas pirógenas. entre estas últimas están las IL-1 e IL-6, el factor de necrosis
tumoral (tnf, tumor necrosis factor), el factor neurotrópico ciliar (cntf,ciliary neurotropic factor) y el interferón
(IFN) α. (IL-18, miembro de la familia de IL-1, al parecer no tiene actividad pirógena.)

5. CITOCINAS PIRÓGENAS
Cada citocina está codificada por un gen independiente y se ha
demostrado que cada citocina pirógena ocasiona fiebre en animales
de laboratorio y en personas. inyectados a seres humanos, la il-1 y
el tnf causan fiebre incluso en dosis pequeñas (10 a 100 ng/kg).
Por el contrario, en lo que se refiere a la il-6, se necesita una dosis
de 1 a 10 μg/kg de peso para que surja la fiebre.

6. CITOCINAS PIRÓGENAS
La síntesis y la liberación de las citocinas pirógenas endógenas dependen de la
inducción de una amplia variedad de pirógenos exógenos que en su mayor parte
proceden de fuentes bacterianas o fúngicas reconocibles, así como virales.
Sin embargo, en ausencia de infecciones microbianas, la inflamación, los
traumatismos, la necrosis del tejido o los complejos antígeno-anticuerpo pueden
inducir la producción de IL-1, TNF, IL-6 o de todas ellas que, tanto individualmente
como combinada,hacen que el hipotálamo eleve el punto de ajuste hasta niveles
febriles.

7. ELEVACIÓN DEL PUNTO DE AJUSTE
HIPOTALÁMICO
POR LAS CITOCINAS
Durante la fiebre, los niveles de prostaglandina E2 (PGE2) ascienden en el tejido hipotalámico y en el tercer ventrículo cerebral.
La concentración de PGE2 alcanza su máximo valor en los órganos vasculares circunventriculares (organum vasculosum de la
lámina terminal), que son redes de capilares de gran calibre situadas en torno a los centros reguladores hipotalámicos.
La destrucción de estos órganos reduce la capacidad de los pirógenos para producir fiebre.
Sin embargo, en la mayor parte de los estudios animales no fue posible demostrar que las citocinas pirógenas pasen de la
circulación al propio encéfalo.
Por eso, parece que tanto los pirógenos exógenos como los endógenos actúan en el endotelio de estos capilares y que esta
interacción es el primer paso de la producción de la fiebre, es decir, el aumento del punto de ajuste en niveles febriles.

8. ELEVACIÓN DEL PUNTO DE AJUSTE HIPOTALÁMICO
POR LAS CITOCINAS
Como ya se ha mencionado, varios tipos de células pueden producir citocinas pirógenas, como IL-1, IL-6 Y
TNF, que pasan a la circulación general.
Aunque los efectos generales de estas citocinas circulantes provocan la aparición de fi ebre por la síntesis de
PGE2, también inducen la formación de esta última en los tejidos periféricos.
El aumento de la PGE2 en la periferia es la causa de las mialgias y artralgias inespecíficas que a menudo
acompañan a la fiebre.
Según expertos, parte de PGE2 sistémica no es destruida por el pulmón y llega al hipotálamo a través de la
sangre de la carótida interna. sin embargo, es la inducción de la PGE2 en el encéfalo la que inicia el proceso
de elevación del punto de fijación hipotalámico para la temperatura central.

9. ELEVACIÓN DEL PUNTO DE AJUSTE HIPOTALÁMICO
POR LAS CITOCINAS
Hay cuatro receptores de PGE2 y cada uno estimula la célula de una forma distinta. el
tercero (EP-3) resulta esencial para la fiebre: cuando el gen de este receptor falta en
el ratón, la inyección de IL-1 o de endotoxina no provoca fiebre.
La deleción de los demás genes de los receptores de PGE2 no produce efecto alguno
en el mecanismo de la fiebre.
Aunque la PGE2 resulta esencial para la fiebre, esta sustancia no es un
neurotransmisor.
Más bien, su liberación en el lado encefálico del endotelio hipotalámico estimula el
receptor de PGE2 de las células gliales, lo que se traduce en la rápida liberación de
5′-monofosfato de adenosina (camp) cíclico, que sí es un neurotransmisor.

10. ELEVACIÓN DEL PUNTO DE AJUSTE
HIPOTALÁMICO
POR LAS CITOCINAS
La liberación de AMP cíclico por las células gliales activa las terminales
neuronales del centro termorregulador que se extienden hacia el
interior de la zona.
Parece que la liberación de AMP cíclico es la causa de los cambios del
punto de ajuste hipotalámico, bien por vía directa o bien por vía
indirecta, induciendo la liberación de neurotransmisores.
En el endotelio hipotalámico se identifican receptores característicos de
productos microbianos.
Los receptores en cuestión han recibido el nombre de receptores tipo
peaje y son similares en muchos sentidos a los receptores de IL-1.
La activación directa de estos receptores también hace que se
produzcan pge2 y fiebre.

11. PRODUCCIÓN DE CITOCINAS EN EL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL
Las citocinas que se producen en el encéfalo contribuyen a la
hiperpirexia que ocurre en caso de hemorragia, traumatismos
o infecciones del SNC. las infecciones virales del SNC activan
la producción microglial y tal vez neuronal de IL-1, TNF E IL-
6.
En los animales de experimentación, las concentraciones de
citocinas necesarias para producir fiebre son varias órdenes
de magnitud inferiores cuando se inyectan directamente en el
encéfalo o los ventrículos cerebrales que cuando se inyectan
por vía intravenosa.
Por tanto, las citocinas producidas por el snc pueden
aumentar el punto de ajuste del hipotálamo, evitando los
órganos circunventriculares que intervienen en la fiebre
causada por las citocinas circulantes.
Las citocinas del SNC podrían ser las que causan la
hiperpirexia vinculada a las hemorragias, los traumatismos o
las infecciones del SNC.