1. RAFAs en el tratamiento de Tb MDR
Fármacos de segunda línea
Arnoldo L. Cavazos Aranda
Residente de Neumología y Medicina Crítica
Hospital Universitario “Dr. José E. González” Octubre 2012

2. Esquema terapéutico en Tb - MDR
Fármacos de Primera Línea
Isoniazida Rifampicina
Pirazinamida Etambutol
(1) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th edition

3. Agentes inyectables (AI)
Todo paciente con Tb MDR deben recibir un AI 2,4,8,9,10
Aminoglucósidos Polipeptídicos
Kanamicina Capreomicina
Amikacina Viomicina
• Mecanismo de acción 1,2,3,4,5
► Unión a subunidad 30S ribosomal de las micobacterias
► Bacilos extra – celulares.
(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al;
Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed; (9) WHO; Guidelines for the
programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008; (10) Blumberg et al; ATS / CDC / IDSA: Treatment of
tuberculosis, 2002

4. Agentes Inyectables
• Ototoxicidad 1,3,5,9,14
► Daño vestibular (estreptomicina) y coclear (amikacina, kanamicina)
• Déficit bilateral de audición
• Déficit bilateral vestibular (9%)  ataxia, osciloscopía, pérdida de
balance y postura en la oscuridad
► FR: edad avanzada, dosis total, hipovolemia, historia familiar de hipoacusia,
IR, diuréticos, otros medicamentos ototóxicos.
• Nefrotoxicidad 1,3,4,14
► Es más frecuente con amikacina (3.4 – 8.7 %)
► Capreomicina: tubulopatía con alcalemia metabólica secundaria
► FR: edad avanzada, historia de falla renal previa, más de una dosis diaria del
fármaco, tratamiento a largo plazo, dosis acumulada alta.
(1) Uptodate; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009;
(9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008; (14) Mitnik et al; Expert
Opinion Pharmacoter, 2009.

5. Agentes Inyectables
• Bloqueo neuromuscular 3,14
► AG por vía IV a infusión rápida
► En combinación con anestésicos, relajantes musculares o en pacientes
politransfundidos
• Reacciones de hipersensibilidad 1,3,14
► Urticaria / Rash maculopapular
• No deben ser utilizados en el embarazo y deben evitarse en la
lactancia 1,3, 14
• Falla hepática: no se requiere ajuste de la dosis 3, 14
(1) Uptodate; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (14) Mitnik et al; Expert
Opinion Pharmacoter, 2009.

6. Flouroquinolonas (FQ)
Todo paciente con Tb MDR debe recibir una FQ 8,9,10
Levofloxaxino, Moxifloxacino y Ofloxacino
• Mecanismo de acción 3,4,5
► Inhibición de DNA girasa y topoisomerasa II
► Bacilos intra – celulares
• Resistencia a FQ 2,3,4
► Resistencia cruzada entre todas FQ , excepto ofloxacino.
► 10 – 15 días son suficientes para generar resistencia en pacientes HIV (+).
(2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc
Microbiol Clin, 2009; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed; (9) WHO; Guidelines for the programmatic
management of drug-resistant tuberculosis, 2008; (10) Blumberg et al; ATS / CDC / IDSA:Treatment of tuberculosis, 2002

7. Flouroquinolonas
• Gastrointestinales 3,4,5,6
► Son los más frecuentes (3 – 17%)
• Sistema Nervioso Central 3,4,5,6
► 1 – 11% de los casos
► Delusiones, alucinaciones y CC son poco frecuentes
► FQ + AINES  Crisis convulsivas
• Reacciones cutáneas 3,4,5,6
► 0.4 – 2.2% de los casos
► Eritema, prurito, rash, fotosensibilidad, urticaria
► Vasculitis.
(3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin
et al; Drugs, 2002.

8. Flouroquinolonas
• Renales 3,4,5,6
► Nefritis intersticial
• Endocrinos 3,4,5,6,9
► Hipoglicemia, hiperglicemia y DM de reciente inicio
► Gatifloxacino
• Bioquímicos 3,4,5,6
► Leucopenia
► Eosinofilia
► Incremento en transaminasas.
(3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin
et al; Drugs, 2002; (9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008

9. Flouroquinolonas
• Musculo – esqueléticas 3,4,5,6
► Artropatía y erosión cartilaginosa
► Ruptura del tendón de Aquiles
• Cardiovasculares 3,4,5,6
► Intervalo QT prolongado.
(3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin
et al; Drugs, 2002.

10. Flouroquinolonas
• ¿Cuál es la FQ más efectiva? 2,9
► FQ primera elección  ¿Moxifloxacino – Levofloxacino?
• Farmacodinamia 3
► Deben administrarse con el estómago vacío y 2 horas después de la
ingestión de anti-ácidos tópicos
► Anti – H2 no interfieren con absorción de FQ
► Insuficiencia Renal
• Levofloxacino y Ofloxacino a dosis habituales por 3 días a la semana
• Moxifloxacino sin cambios.
(2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (9) WHO; Guidelines for the programmatic
management of drug-resistant tuberculosis, 2008

11. AF orales segunda línea
Menos efectivos y más tóxicos que AF de primera línea 1,2
Tionamidas Cicloserina Ácido para-
Etionamida Terizidona aminosalicílico
Proteonamida
• Secuencia preferencial 8,9
► Tionamidas  Cicloserina / Terizidona  Ácido aminosalicílico
• Pueden usarse una o más drogas del grupo 4 en un mismo
esquema terapéutico 2
(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed; (9) WHO;
Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008

12. Etionamida
• Pro-droga derivada del acido iso-nicotínico con estructura
similar a la H 1,3,5,9
• Bacteriostático contra bacilos intra y extra – celulares 1,3
• Inhibición de síntesis de ácido micólico 1, 2, 3, 4
• Resistencia cruzada con protionamida y H 1,3,4
(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al;
Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis,
2008

13. Etionamida
• Gastrointestinales (más frecuentes) 1,2,3,4,5,6,8,9
► Sabor metálico, salivación, nausea, vómito, anorexia y dolor abdominal
► Hepatotoxicidad (4.3%)
► NO debe ser administrada con estómago vacío
• Neurotoxicidad (1-2%) 3,4,5,8,9
► Alucinaciones, psicosis, ansiedad, depresión, CC, neuritis periférica
► Piridoxina 50 – 100mg/d.
(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al;
Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin et al; Drugs, 2002; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed;
(9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008

14. Etionamida
• Reacciones de hipersensibilidad 1,3
• Efectos endocrinos 1,3,4
► Hiperglicemia, hipotiroidismo, ginecomastia, impotencia, menorragia.
(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al;
Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin et al; Drugs, 2002; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed;
(9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008

15. Cicloserina
• Bacteriostático  inhibición síntesis de la pared celular 1,2,3,4,5
• Características 1,2,3
► Se administra VO: 500 – 750 mg cada 12 horas
• Absorción se retrasa con alimentos
► Penetra SNC a concentraciones similares a las séricas
► Se recomienda monitorización de concentración sérica < 30 ng/mL
(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al;
Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009

16. Cicloserina
• Neuro – psiquiátricos : dosis – dependientes 1,2,3,4,5,6,11,12,13,14
► CC (hepatitis alcohólica), vértigo, disartria, somnolencia, cefalea, amnesia,
neuropatía periférica
► Intentos suicidas, psicosis, paranoia, depresión
► EC en SNC se presentan hasta 50% pacientes con dosis de 1g/d y son más
frecuentes en caso de combinación con H o etionamida
► Piridoxina 100-200 mg/d podría ayudar a prevenir neurotoxicidad.
(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al;
Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin et al; Drugs, 2002; (11) Chiang et al; Respirology, 2009; (12) Sharma et al; Chest,
2006; (13) Zhang et al; Int J Tuberc Lung Dis, 2009; (14) Mitnik et al; Expert Opinion Pharmacoter, 2009.

17. Ácido p - Aminosalicílico
• Bacteriostático  inhibe síntesis de ácido fólico y captura de
hierro en la micobacteria 1,3,4,5,14
• Actúa preferentemente en bacilos extra – celulares 3,5
• Características 1,3,4,5,6,8,9
• 8 – 12 g de PAS en 2 o 3 dosis divididas
• Alimentos incrementa absorción de PAS.
(1) Uptodate; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009;
(6) Peloquin et al; Drugs, 2002; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed; (9) WHO; Guidelines for the
programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008; ( (14) Mitnik et al; Expert Opinion Pharmacoter, 2009.

18. Ácido p - Aminosalicílico
• Gastrointestinales (más frecuentes) 1,4,5,6,14
• Síndromes de mal - absorción 1,4,5,6,14
• Hepatotoxicidad 1,4,5,6,14
(1) Uptodate; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin et al; Drugs, 2002; (14)
Mitnik et al; Expert Opinion Pharmacoter, 2009.

19. Ácido p - Aminosalicílico
• Hipotiroidismo 1,4,5,6,14
► Principalmente en caso de combinación con etionamida
• Coagulopatía 1,4,5,6,14
• Hipersensibilidad (10%) 1,4,5,6,14
► Fiebre, rash y dolor articular.
(1) Uptodate; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin et al; Drugs, 2002; (14)
Mitnik et al; Expert Opinion Pharmacoter, 2009.

20. Otros medicamentos
No son recomendados por la WHO para su uso rutinario
en Tb MDR debido a su eficacia y evidencia poco clara
Solo deben usarse cuando se tenga dificultad para
completar un esquema
Se indican dos de estos medicamentos para ocupar una
plaza en el esquema (2,8,9)
(2) Caminero et al; Lancet, 2010; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed; (9) WHO; Guidelines for the
programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008; (10) Blumberg et al; ATS / CDC / IDSA: Treatment of
tuberculosis, 2002

21. Otros medicamentos
Clofazimina Tioacetazona
Amoxicilina / Clavulanato Claritromicina
Linezolid Metronidazol
Carbapenemicos
(2) Caminero et al; Lancet, 2010; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed; (9) WHO; Guidelines for the
programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008; (10) Blumberg et al; ATS / CDC / IDSA: Treatment of
tuberculosis, 2002

22. Ajuste ponderal
Imagen tomada de: (9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008

23. Ajuste ponderal
Imagen tomada de: (9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008

24. Monitoreo de Tb MDR
Imagen tomada de: (9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008

25. Monitoreo de Tb MDR
Imagen tomada de: (9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008

26. Resumen
Neurotoxicidad Nefrotoxicidad Ototoxicidad
Aminoglucósidos Aminoglucósidos Aminoglucósidos
Flouroquinolonas Flouroquinolonas
Etionamida
Cicloserina
Gastrointestinales Endocrinos Reacciones cutáneas
Flouroquinolonas Flouroquinolonas Aminoglucósidos
Etionamida Flouroquinolonas
Etionamida
Etionamida
PAS PAS
PAS

27. Gracias…

28. Grupo 2: Agentes Inyectables
• Resistencia cruzada (1,2,3,4,5,10,14)
► Resistencia a estreptomicina  Sensibilidad a kanamicina y amikacina
► Resistencia a capreomicina  Sensibilidad a kanamicina y amikacina
► Resistencia a amikacina + kanamicina  Probable sensibilidad a capreomicina
► La amikacina y la kanamicina tienen resistencia cruzada
• ¿ Cuál AG elegir ? (1,2,4)
► Capreomicina  Kanamicina  Amikacina
► Estreptomicina nunca debe ser usada para tratar pacientes con Tb MDR o XDR
(1)
•Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al;en meningitis.(4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al;
Penetración pobre a SNC, excepto J Bras Pneumol, 2010; (3,8,9,14)
Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; ( (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed; (9) WHO; Guidelines for the
programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008; (10) Blumberg et al; ATS / CDC / IDSA: Treatment of
tuberculosis, 2002; (14) Mitnik et al; Expert Opinion Pharmacoter, 2009.