Presentación relacionada con el aumento de fracturas en pacientes con secreción autónoma de cortisol leve.

1. Dr. Javier Saldaña Castillo
Residente Endocrinología
Universidad de Chile

2. Introducción
• El término hipercortisolismo leve (también conocido como síndrome de Cushing
subclínico o hipercortisolismo oculto) define una condición de hipercortisolismo
bioquímico en ausencia de las características clínicas clásicas de exceso de cortisol.
• La importancia de este trastorno está relacionada con el
hecho de que:
1. Se asocia con las mismas consecuencias cardiometabólicas del
exceso de cortisol clínicamente manifiesto (síndrome de
Cushing).
2. A diferencia del síndrome de Cushing, no es una enfermedad
rara, estando presente hasta en un 50% de los pacientes con
incidentalomas suprarrenales (IA).

3. Introducción
• Entre las posibles consecuencias del
hipercortisolismo leve, varios informes
sugieren que los pacientes con IA y con
hipercortisolismo leve tienen una mayor
prevalencia e incidencia de fracturas por
fragilidad y, lo que es más importante, que
la recuperación del hipercortisolismo leve
disminuye significativamente el riesgo de
fractura.

4. • En este estudio participaron cuatro unidades italianas de endocrinología de
referencia.
• Fue un diseño retrospectivo (brazo transversal) y prospectivo (brazo longitudinal).
– En el grupo transversal, evaluaron los índices de secreción de cortisol para identificar a los pctes con VFx
prevalente.
– En el brazo longitudinal, los parámetros de secreción de cortisol, para la predicción de la aparición de un
nuevo VFx (VFx incidente) en pacientes con IA seguidos durante al menos 2 años.
• Conclusiones: En pacientes con IA, los niveles de cortisol después de 1 mg de
Dexa superiores a 2,0 μg/dl representan el mejor criterio para detectar FVx
prevalente (73,6 % de sensibilidad, 70,5 % de especificidad) e incidente (80 % de
sensibilidad, 68,8% de especificidad). Se asociaron con un riesgo 10 veces mayor

5. Introducción
• La Sociedad Europea de Endocrinología publicó las nuevas directrices para el
diagnóstico del hipercortisolismo leve, ahora definido por el término secreción
autónoma leve de cortisol (MACS).
• Los nuevos criterios indican que el diagnóstico de la afección MACS en pacientes con IA
debe basarse en la presencia de cortisol post 1 mg de dexametasona (F-1 mgDST) ≥ 50
nmol/L o 1,8 µg/dL en ausencia de los signos o síntomas clásicos del síndrome de
Cushing manifiesto.
• Las recientes guías ESE-ENSAT consideran que la asociación entre MACS y osteoporosis
aún no está bien establecido.
– Sin embargo, las mismas pautas sugieren realizar pruebas de detección de VFx en pacientes con
IA y MACS

6. Introducción
• Hasta la fecha, el único estudio disponible sobre el riesgo de fracturas en
MACS sugiere que las mujeres posmenopáusicas con IA y MACS tienen una
mayor prevalencia de fracturas por fragilidad ( Zavatta y cols ).
– Estudio transversal con 1023 pacientes con incidentalomas
• No hay datos disponibles sobre el riesgo de incidentes de fracturas por
fragilidad en pacientes con IA con MACS.
• Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue evaluar la prevalencia e
incidencia de fracturas vertebrales en una cohorte de pacientes con IA y con
o sin MACS.

7. • Se analiza el conjunto de datos de un estudio retrospectivo anterior.
• Diseñado para evaluar si los índices de actividad del eje hipotalámico-pituitario-
suprarrenal podrían usarse para identificar a los pacientes con IA en riesgo de VFx.
• En un brazo transversal del estudio, primero se analizaron datos de 444 pacientes con IA
(271 mujeres, 173 hombres) para comparar la prevalencia de VFx en pacientes con IA y
MACS vs pacientes con IA pero sin MACS.
• En el brazo longitudinal del estudio, se evalúo el riesgo de VFx en pacientes con MACS en
comparación con pacientes sin MACS en un grupo de 126 pacientes con IA, de los cuales
se disponía datos del seguimiento (al menos 24 meses),
Métodos.

8. • Los pacientes con IA incluidos en el brazo transversal del estudio se inscribieron desde
enero de 1997 hasta junio de 2013 en cuatro Unidades de Endocrinología italianas de
referencia:
– Instituto Científico "Casa Sollievo della Sofferenza" en San Giovanni Rotondo.
– Hospital "San Giuseppe" en Milán .
– Instituto Científico “Fondazione Cà Granda-Ospedale Maggiore Policlinico” en Milán.
– Instituto Científico “Policlinico San Donato” en San Donato Milanese.
• Los pacientes incluidos en el brazo longitudinal estuvieron inscritos en los mismos
centros desde enero de 2005 hasta junio de 2013.
Criterios de inclusión.

9. • Todas las IA se descubrieron mediante tomografía computarizada (TC), ecografía o
resonancia magnética realizada para enfermedades no relacionadas.
• Los hallazgos ecográficos se confirmaron con TC sin contraste. Ningún sujeto tenía
evidencia de enfermedades metastásicas.
• En la tomografía computarizada, todas las masas suprarrenales tenían más de 1 cm de
diámetro, eran homogéneas e hipodensas (unidades Hounsfield ≤10) y con características
bien formadas compatibles con el diagnóstico de adenoma suprarrenocortical.
• En todos los pacientes se descartó el diagnóstico de aldosteronoma.
• Además, en todos los pacientes se evaluó el índice de masa corporal (IMC) y la presencia
de diabetes debido a que las VFx son más frecuentes en pacientes diabéticos
Criterios de inclusión.

10. 1. La presencia de signos y/o síntomas de exceso de cortisol (estrías violaceas, cara de
luna, dorso de búfalo, debilidad muscular proximal y atrofia cutánea).
2. Antecedentes de hipogonadismo (en hombres niveles de testosterona <300 ng/dl y en
mujeres premenopáusicas menos de seis ciclos menstruales/año), tirotoxicosis,
enfermedades intestinales, enfermedades renales y hepáticas crónicas, alcoholismo,
trastornos alimentarios, enfermedades reumatológicas o hematológicas.
3. Administración de fármacos que influyen en el metabolismo del cortisol y la
dexametasona o en la secreción de cortisol.
4. La presencia de masas suprarrenales bilaterales
Criterios de exclusión.

11. Métodos.
• La densidad mineral ósea (DMO) se midió mediante absorciometría de rayos X de
energía dual (Hologic Discovery, versión 13.3:3) en columna lumbar y cuello femoral.
• En todos los sujetos se obtuvieron radiografías de columna dorsolumbar (T4-L4) AP y
lateral. Un radiólogo capacitado, que no conocía la DMO ni los datos hormonales,
revisó las radiografías.
– Las VFx prevalentes e incidentes se diagnosticaron mediante inspección visual utilizando la
evaluación visual semicuantitativa descrita por Genant y col.
• La presencia de osteoporosis se define por una puntuación T de DMO <-2,5 en
cualquier sitio esquelético y/o la presencia de una fractura por fragilidad

12. Análisis estadístico.
• El análisis estadístico se realizó mediante SPSS, versión 28.0. Los resultados se expresaron como
media ± DE o como mediana (rango).
• La comparación de variables continuas entre pacientes con y sin MACS se realizó mediante la
prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney, según correspondiera.
• Las variables categóricas se compararon mediante la prueba de χ2 o la prueba exacta de Fisher.
• El análisis multivariado evaluó las asociaciones independientes entre la presencia de FVx y
MACS, después de ajustar por las variables que resultaron ser diferentes entre los 2 grupos y
para factores influyentes, (edad, IMC, sexo, DMO y la presencia de DM2).
• Los resultados se expresaron como odds ratio ajustado y riesgo relativo ajustado. El índice de
riesgo ajustado se calculó mediante regresión de Cox.

13. Resultados: Brazo transversal

14. Resultados
• Según los niveles de F-1mgDST, se subdividieron a los pacientes con MACS en:
– posible secreción autónoma de cortisol (PACS): con F-1mgDST >1,8 µg/dL y ≤5,0 µg/dL, (n = 199)
– secreción autónoma de cortisol (ACS), con F-1 mgDST >5,0 µg/dL, (n = 41).
• Se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre:
– la prevalencia de VFx en pacientes con ACS (70,7%) en comparación con aquellos con PACS y
aquellos sin MACS (59,3% y 22,5%, respectivamente).
– la prevalencia de VFx en pacientes con PACS vs pacientes sin MACS ( P < 0,001)

15. Prevalencia de fracturas vertebrales en relación con la
presencia de baja densidad mineral ósea

16. Resultados.

17. Resultados
• Se comparó pacientes con niveles bajos de ACTH (es decir, < 10 pg/ml, 2,2 pmol/L)
con aquellos sin niveles bajos de ACTH.
• Los primeros sujetos mostraron una mayor frecuencia de VFx (57,6%) que los
segundos (30,8%, P <0,001).
• Finalmente, la presencia de un VFx prevalente se asoció significativamente con la
presencia de niveles bajos de ACTH incluso después de ajustar por edad, presencia
de diabetes tipo 2, IMC y distribución de género

18. Resultados: Brazo longitudinal

19. Resultados.

20. Resultados
• El índice de riesgo ajustado de MACS-presente para predecir VFx incidente a lo largo
del tiempo después de ajustar por las mismas variables fue 2,884 (IC del 95 %,
1,108-7,507; P = 0,03).
• El porcentaje de individuos sin DMO baja pero con VFx incidente fue
significativamente mayor en pacientes con MACS (25,8%) que en pacientes sin
MACS (8,3%, P = 0,017).
• Los pacientes con niveles bajos de ACTH mostraron una mayor incidencia de VFx
(31,7%) que los pacientes sin niveles bajos de ACTH (15,9%, P < 0,036).
• Pero, las VFx incidentes no se asociaron significativamente con niveles bajos de
ACTH después de ajustar por edad, presencia de VFx prevalentes y DT2, distribución
de género, duración del seguimiento y LS-BMD.

21. Comparaciones relacionadas con el género.

22. Resultados.

23. Prevalencia e incidencia de fracturas vertebrales en relación con
el sexo y la presencia o no de MACS.

24. Resultados.
• En los hombres, la presencia de MACS se asoció de forma independiente con
VFx incidente (aRR 15,38; IC del 95 %, 1,25-189,26; P = 0,03), pero no con la
DMO, la edad, la presencia de FVx prevalente y la presencia de DM2.
• En mujeres, la presencia de MACS se asoció con la presencia de VFx incidente
(aRR 3,67; IC 95%, 1,02-13,26; p = 0,047) y DM2 (aRR 4,57; IC 95%, 1,01-
20,67; p = 0,048), pero no con la DMO, la edad, la presencia de VFx
prevalente y el estado premenopáusico.

25. Discusión.
• El presente estudio muestra que en pacientes con IA y MACS, tanto la prevalencia como la
incidencia de VFx aumentan en comparación con los pacientes con AI pero sin MACS,
independientemente de la edad, la distribución de género, el IMC, la presencia de DM2 y,
para VFx incidente, incluso de la presencia de un VFx al inicio del estudio.
• Los mismos resultados se confirmaron en hombres y mujeres cuando se evaluaron por
separado.
• El número de sujetos con una VFx prevalente a pesar de una DMO conservada se asoció con
el grado de secreción de cortisol y, no se encontró que la DMO fuera un predictor de VFx
incidente.
• Finalmente, más de un tercio de los pacientes con IA y MACS, con un enfoque conservador
en el seguimiento, experimentaron un VFx incidente.

26. Discusión.
• Estudios realizados en el pasado mostraron que la condición de hipercortisolismo leve se
asociaba con una mayor fragilidad ósea y, algunos datos sugirieron que la recuperación de
esta condición reducía el riesgo de VFx incidente.
• Los estudios previos no discriminaron entre pacientes con MACS y pacientes sin MACS, ya
que el diagnóstico de este leve exceso de cortisol se basó generalmente en la presencia de
parámetros alterados de la actividad del eje HHA y/o en un corte de F- 1 mgDST
establecido en 3 µg/dL.
• La nueva clasificación de MACS propuesta por las directrices ESE-ENSAT basada en un límite
de F-1 mgDST establecido en 1,8 µg/dL puede, por lo tanto, diagnosticar una categoría más
amplia de pacientes con IA como afectados con un ligero grado de hipercortisolismo.

27. Discusión.
• Hasta ahora no se disponía de datos claros sobre la afectación ósea procedentes de un
análisis específico de pacientes con MACS en comparación con aquellos sin MACS.
• Por esta razón, la ESE y la ENSAT aún consideran que la asociación entre MACS y
osteoporosis aún no está bien establecida y sugieren que cohortes prospectivas deberían
evaluar el riesgo de fractura en pacientes con AI y con MACS.
• Con la disponibilidad de los datos de este estudio plantea que la presencia de MACS se
asocia con un aumento en la prevalencia y/o incidencia de VFx.
– los resultados del presente estudio podrían haberse esperado sobre la base de la asociación
independiente entre F-1 mgDST ≥2,0 µg/dL (55 nmol/L) con la prevalencia e incidencia de VFx que se
encontró en el estudio anterior realizado por los mismos autores.

28. Discusión.
• Los resultados de este estudio están parcialmente en línea con un estudio transversal muy
reciente realizado por Zavatta que sugieren que MACS en mujeres posmenopáusicas con IA
se asoció con fracturas por fragilidad prevalentes.
• Además, este estudio revela que incluso los hombres con MACS tienen una mayor
prevalencia de VFx.
• La cohorte de este estudio tendría una secreción de cortisol relativamente mayor en
comparación con la analizada por Zavatta et al, como se refleja en los niveles de F-1mgDST (
presente estudio: 3,6 µg/dL; frente al estudio de Zavatta: 3,1 µg/dL)
• Curiosamente, se encontró en este estudio que incluso los pacientes con IA, previamente
definidos como PACS, tienen una mayor prevalencia de VFx en comparación con los
pacientes sin MACS, lo que sugiere que en la práctica clínica no debemos pasar por alto a
estos pacientes.

29. Discusión.
• Este estudio muestra que incluso la incidencia de VFx aumenta en pacientes con
MACS sin diferencias entre hombres y mujeres.
• Este hallazgo tiene 2 consecuencias clínicas importantes.
– Debemos considerar que tanto los hombres como las mujeres con MACS corren el riesgo de
sufrir FVx incidentes, incluso si son asintomáticos.
– Si se opta por un abordaje terapéutico conservador en pacientes con AI y con MACS, se debe
implementar una evaluación muy cuidadosa del riesgo de fragilidad ósea. (Un tercio de estos
pacientes pueden experimentar una FVx durante el seguimiento)
• Esto está en línea con el hecho de que las últimas guías ESE-ENSAT han decidido
sugerir el cribado de pacientes con IA y con MACS para VFx.
• .

30. Discusión.
• El riesgo de fractura en pacientes con hipercortisolismo depende en gran medida de la reducción de la
calidad ósea más que de la disminución de la densidad ósea.
• De hecho, en el presente estudio enconró que en pacientes con MACS, la prevalencia e incidencia de
VFx aumentan independientemente de la DMO, sin diferencias relacionadas con el género.
• Curiosamente, el número de pacientes con fractura y sin baja DMO aumenta con el aumento de la
secreción de cortisol.
– Sugiere que cuanto mayor es la secreción de cortisol, más dañada está la calidad del hueso.
• La evaluación de otros factores de riesgo de fractura se vuelve más importante en pacientes c/ MACS.
• En el presente estudio, al menos en mujeres, la presencia de DT2 se asoció con la incidencia de VFx
independientemente de la DMO y la presencia de MACS en sí.
– Este hallazgo sugiere que la fragilidad ósea debería evaluarse aún más cuidadosamente en mujeres con MACS y DT2.
• En general, aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo con MACS y el
grupo sin MACS para múltiples variables como la distribución de género, el IMC, la prevalencia de
DM2 y el estado premenopáusico,.

31. Limitaciones
• Del diseño retrospectivo, no podemos excluir que algunos posibles factores desconocidos puedan haber
sesgado los resultados.
• El tamaño relativamente pequeño de la muestra de hombres incluidos en el brazo longitudinal podría
haber evitado el hallazgo de otras posibles asociaciones.
• En algunos pacientes con IA, la secreción de cortisol puede fluctuar y, por lo tanto, medir el grado de
secreción de cortisol al comienzo de un período de seguimiento puede no ser representativo de la
actividad de la enfermedad a lo largo del tiempo. Sin embargo, también encontramos que los niveles
bajos de ACTH se encontraron con mayor frecuencia en pacientes con MACS que en aquellos sin MACS y
que se asociaron con la prevalencia de VFx.
– La condición MACS tiene un impacto negativo en el riesgo de VFx pero también, la presencia de MACS debería haber
sido estable a lo largo del tiempo en nuestros pacientes.
• No se han evaluado algunos factores de confusión que posiblemente influyen en la salud ósea, como el
hábito de fumar y la ingesta de calcio, y no se disponía de algunos datos adicionales. como la prevalencia
y la incidencia de fracturas no vertebrales, que podrían haber proporcionado más información.

32. Discusión.
• A pesar de sus limitaciones, el presente estudio tiene el mérito de mostrar que tanto en
mujeres como en hombres con AI y MACS, tanto la prevalencia como la incidencia de
VFx aumentan en comparación con los pacientes sin MACS, independientemente de la
DMO y de otros posibles factores de confusión.
• Estos resultados respaldan la última decisión de
ESE-ENSAT de sugerir la detección de pacientes
con IA con MACS para detectar la presencia de
VFx.