Detalle de los diferentes mecanismos de acción de la hormonas y sus receptores. Mecanismos fisiopatologicos de acción hormonal. Clasificaciones de receptores.

1. Mecanismos de la acción
hormonal.
Dr. Javier Saldaña Castillo
Dr. Cesar Calderón Cornejo
Becados Endocrinología Hospital Clínico U. de Chile
2021

2. El Sistema Endocrino
Funciones fisiológicas y sus componentes
1. Regulación del sodio y balance de agua
- Control del volumen sanguíneo y presión arterial
2. Regulación del calcio y fósforo
3. Regulación del balance de energía.
4. Aporte del combustible para las demandas metabólicas
celulares.
5. Respuesta al estrés.
6. Reproducción, desarrollo, crecimiento y envejecimiento.

3. Acciones de hormonas y
neurotransmisores

4. ESTRUCTURA QUIMICA
1. Proteínas y peptidos.
Adenohipófisis, neurohipófisis,
páncreas, paratiroides
2. Esteroides
Corteza suprarrenal, ovarios,
testículos, placenta
3. Derivadas de tirosina (aminas)
Tiroides, médula suprarrenal

5. HORMONAS POLIPEPTIDICAS
 Mayoría de las hormonas
 Desde 3 (TRH) a 200 aminoácidos (GH, PRL)
 Síntesis:
 Preprohormonas (Extremo rugoso del RE)
 Prohormonas (Aparato de Golgi)
 Almacenadas en vesículas hasta liberación
 Son hidrosolubles

7. HORMONAS PEPTIDICAS
 Hipotálamo: TRH, CRH, GHRH, GHIH,GnRH
 Adenohipófisis: GH, TSH, ACTH, FSH, LH
 Neurohipófisis: ADH, Oxitocina
 Tiroides: Calcitonina
 Páncreas: Insulina, Glucagon
 Paratiroides: PTH
 Placenta: HCG, Somatotropina
 Riñón: Renina, Eritropoyetina
 Corazón: ANP
 Estómago: Gastrina
 Intestino Delgado: Secretina, Colecistocinina

8. HORMONAS ESTEROIDEAS
 Síntesis:
 A partir del colesterol
 NO se almacenan
 Son muy liposolubles

9. HORMONAS ESTEROIDEAS
 Corteza suprarrenal: Cortisol, Aldosterona
 Testículos: Testosterona
 Ovarios: Estrógenos, Progesterona
 Placenta: Estrógenos, Progesterona
 Riñón: 1,25-dihidroxicolecalciferol

10. HORMONAS AMINICAS
 Derivadas de la tirosina
 Formadas por acción de enzimas citoplasmáticas
 Hormonas tiroideas:
 Se incorporan a la proteína tiroglobulina
 Se liberan al escindirse las aminas de la tiroglobulina
 Combinación (en sangre) con globulina fijadora de la tiroxina
 Hormonas suprarrenal:
 Adrenalina y noradrenalina formadas en médula (4:1)
 Se almacenan en vesículas
 Son liberadas también por exocitosis
 En plasma están conjugadas o libres

11. Mecanismos de la acción
hormonal.
Receptores

12. Receptores de hormonas asociados a membrana.

13. Familias de receptores de hormonas
péptido neurotransmisor.

14. Receptores acoplados a proteína G.

15. Transducción de señal mediada por
proteína G

19. Hormonas que usan GPCR

20. Desensibilización del receptor.

21. Trastornos de las proteínas G.
• Toxina del colera: Transfiere ADP-ribosa a la
subunidad α de Gs. Esta modificación inhibe la
actividad GTPasa, extendiendo la activación de la
adenil ciclasa.
• Toxina pertussis: También es una Adp-ribosil
transferasa. Hace que las proteínas Gi y G0 no
puedan interactuar con receptores activados,
manteniéndolas en una conformación inactiva.

22. Trastornos de las proteínas G.
Mutaciones genéticas:
• McCune – Albright: Mutaciones activadoras en Gs lleva a
una producción no regulada de cAMP llevando al fenotipo
de displasia fibrosa de los huesos, manchas cutáneas café
con leche y pubertad precoz.
• Otras mutaciones activadoras de Gs se asocian a tumores
benignos tirotropos y somatotropos.
• Mutaciones activadoras de Gi se asocian a tumores
suprarenal y ováricos.
• Pseudohipoparatiroismo tipo 1: Perdida en la función Gα
lleva a una resistencia de la célula blanco a PTH.
• Se han descrito resistencia hotmonal en pacientes que
carecen de GPCR para ADH, ACTH y TSH.

23. Receptores del factor de crecimiento.
(Con actividad tirosina quinasa intrínseca)

25. Receptores de factores de crecimiento.
(Vía RAS - MAPK)

26. Receptores de citoquinas.
(asociados a proteínas tirosina quinasas)

29. Receptor TGF-β.
(actividad serina/treonina quinasa)

30. Receptores enlazados con
Guanilato ciclasa.

31. Receptores enlazados con
Guanilato ciclasa.

32. FAMILIA DE RECEPTORES NUCLEARES
• Utilizan la regulación transcripcional como medio para promover
sus efecto biologicos.
• Ubicados en el citoplasma o nucleo
• Dos grandes grupos: (basados en estructura y función
compartida).
• Receptores de esteroides: glucocorticoides prototípico (GR) y los
receptores para mineralocorticoides (MR), andrógenos (AR) y
progesterona (PR)
• Receptores tiroideos: el receptor de hormona tiroidea (TR) y los
receptores de estrógeno (ER), ácido retinoico (RAR y RXR) y
vitamina D (VDR),

33. FAMILIA DE RECEPTORES DE
ESTEROIDES
• GR, MR, AR y PR
• Complejos citoplasmaticos y multimericos.
• HSP 90,70,56.
• Inmunofilinas de la familia FK506
(FKBP51 y FKBP52).

34. FAMILIA DE RECEPTORES DE
ESTEROIDES

35. FAMILIA DE RECEPTORES
DE ESTEROIDES
• Dominio
terminal
• AF-1
• Propia de cada
repector
• Secuencia
altamente
homologa en
los distintos
grupos de
receptores
• codifica dos
motivos de
dedos de cinc

37. FAMILIA DE RECEPTORES DE
ESTEROIDES
GRE.
Especifici
dad GRE.
. Aá de
contacto
especifico

39. FAMILIA DE RECEPTORES DE
TIROIDES
• TR, RAR, RXR, ER, PPAR y VDR
• Comparten un alto grado de homología con el
protooncogén c-erbA y una alta afinidad por un sitio
común de reconocimiento de DNA (tabla anterior)
• No se asocian a HSP, Estan ligados a la cromatina
en el núcleo de la célula.
• Unión como heterodímero ( vs ER homodímero).
• (Ejm TR con RXR)
– Amplifica la union al DNA, actividad funcional de los
receptroes

40. FAMILIA DE RECEPTORES DE TIROIDES
• Estructuras de los LBD de varios miembros de la familia
TR
– RXRα no ligado dimérico
– RARγligado monomérico
– TRα ligado monomérico
– agonista dimérico (es decir, el estradiol) y el antagonista (es decir,
el raloxifeno) unidos
– VDR ligado.
– PPARγ ligado.
• LBD compuesto muestra un patrón de plegado común
con 12 hélices alfa.
• La interfaz dimérica se forma a través de la interacción de
aminoácidos ubicados en las hélices 7 a 10
• “Trampa de raton”

41. FAMILIA DE RECEPTORES DE TIROIDES
L

42. FAMILIA DE RECEPTORES
DE TIROIDES

43. FAMILIA DE RECEPTORES
DE TIROIDES
Estado no ligado o unido al antagonista
macromolecular que contiene las proteínas
represoras
N-CoR o SMRT
Correpresor transcripcional Sin3
Histona desacetilasa RPD3.
N-CoR y SMRT utilizan, cada uno, dos
dominios independientes de interacción de
receptor (ID) (L/IXXI/VI)
Interactuan con helice 4,5,6.
Todo esto promueve un estado
transcripcionamente activo por la
desacetilacion de histonas.

44. FAMILIA DE RECEPTORES
DE TIROIDES
La aducui de ligando produce una
remodelacion de la cromatna y union de
ligando.
Proteinas coactivadoras ( SRC-1 GRIP 1,
CIP)
P/CAF y CBP/p 300
Acetilación de histonas
Incrementan la transcripcion.

45. SÍNDROMES DE RESISTENCIA A RECEPTORES DE
HORMONAS ESTEROIDEAS Y TIROIDEAS
• Los defectos hereditarios en estos receptores se han relacionado con la
fisiopatología de varios síndromes de resistencia a las hormonas.
• Fenotipo clínico que sugiere una deficiencia de hormona, por niveles
elevados del ligando de la hormona circulante y niveles aumentados (o
inapropiadamente detectables) de la hormona reguladora trófica relevante
(p. ej., ACTH, TSH, FSH o LH).
• EJ: Las mutaciones puntuales en los dedos de cinc del dominio de unión al
DNA así como el LBD del VDR conducen a una forma de raquitismo
dependiente de vitamina D (tipo II) caracterizado por lesiones raquíticas
óseas típicas, hiperparatiroidismo secundario y alopecia.

46. SÍNDROMES DE RESISTENCIA A RECEPTORES DE
HORMONAS ESTEROIDEAS Y TIROIDEAS
• La resistencia a la hormona tiroidea se ha relacionado con un gran
número de mutaciones dispersas a lo largo de la forma β del receptor.
• La presentación clínica, se extiende desde los síndromes de déficit
atencional leve más típicos, hasta el hipotiroidismo completo con
crecimiento alterado.
• Diferentes tejidos blanco que albergan los receptores mutantes
muestran sensibilidad variable a la hormona tiroidea
– Ej., corazón: responden de una manera que sugiere hiperestimulación con
hormona tiroidea (es decir, tirotoxicosis). Los últimos efectos (p. ej.,
taquicardia) pueden reflejar el predominio de la isoforma α normal, en
oposición a la isoforma β TR defectuosa, en el tejido blanco (p. ej.,
corazón).

47. FIN