Patologia endocrinologica hipofisiaria en embarazada

1. Prolactinoma y embarazo.

2. • la hiperprolactinemia suprime la secreción pulsátil de la hormona
luteinizante (LH) al disminuir la amplitud y frecuencia del pulso a
través de la supresión de la hormona liberadora de gonadotropina
(GnRH).
• las gonadotropashipofisariasa la GnRH en la hiperprolactinemia ha
sido variable. 3,4,5En nuestra propia serie de mujeres
hiperprolactinémicas, la respuesta de las gonadotropinas a la GnRH
fue normal en 22 de 25 pacientes y disminuyó en las tres restantes.
• Además de estos efectos, la hiperprolactinemia en mujeres se ha
asociado con la pérdida de la retroalimentación positiva de los
estrógenos sobre la secreción de gonadotropinas a mitad del ciclo

3. • PRL también tiene efectos directos sobre el ovario. En las células de la granulosa
humana , la PRL estimula la expresión de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa
de tipo II, la enzima responsable de catalizar el paso final en la biosíntesis de
progesterona , y aumenta la secreción de IGF-II.
• Los estudios de perfusión de ovarios humanos in vitro muestran que la PRL
suprime directamente la secreción de progesterona y estrógeno.
• La PRL inhibe la formación de estrógenos al antagonizar los efectos estimulantes
de la FSH sobre la actividad de la aromatasa 11 e inhibir directamente la síntesis
de la aromatasa misma.
• De hecho, se requiere PRL en dosis bajas (<20 ng/ml) para la producción de
progesterona en cultivos de células de la granulosa, pero en concentraciones más
altas (es decir, las que se correlacionan con la hiperprolactinemia en mujeres), la
PRL inhibe la producción de progesterona.

4. • La hiperprolactinemia en mujeres causa oligo/amenorrea. De 33 pacientes en dos
series que presentaban amenorrea primaria y niveles bajos de gonadotropina, se
encontró que 9 (27%) tenían hiperprolactinemia. 13 , 14 Sin embargo, en una
tercera serie de 38 pacientes con amenorrea primaria, los niveles de PRL fueron
normales en todos. 15 En pacientes con amenorrea primaria debida a
hiperprolactinemia, el problema de presentación puede ser la deficiencia de
estrógenos y la falta de desarrollo de características sexuales
secundarias normales . La galactorrea es variable en este contexto porque es
posible que la mama no haya estado expuesta a una preparación adecuada con
estrógeno y progesterona.
• Cuando la amenorrea u oligo/amenorrea se asocia con galactorrea, suele ser una
manifestación de hiperprolactinemia. En nuestra serie de 51 mujeres con
galactorrea-oligo/amenorrea, el 84% tenía hiperprolactinemia. 6 En una serie
combinada de 471 pacientes con galactorrea-amenorrea, se encontró que el
75,4% tenía hiperprolactinemia

5. Embarazo en mujeres con prolactinomas
• Cuando una mujer alberga un prolactinoma como causa de la
hiperprolactinemia, surgen dos problemas importantes cuando se
restablecen la ovulación y la fertilidad con agonistas de dopamina: (1)
los efectos del agonista de dopamina en los primerosdesarrollo
fetal que ocurre antes de que se diagnostique un embarazo; y (2) el
efecto del propio embarazo sobre el prolactinoma.

6. Efectos de los agonistas de la dopamina en el
feto en desarrollo
• Como principio general, se recomienda que la exposición fetal a todas las drogas,
incluidos los agonistas de la dopamina, se limite al período más breve posible.
• se puede realizar una prueba de embarazo rápidamente y se puede suspender el
agonista de la dopamina si se confirma el embarazo. Por lo tanto, el agonista de la
dopamina se habrá administrado solo durante aproximadamente 3 a 4 semanas de
gestación. Cuando se usa de esta manera, no se ha encontrado que la bromocriptina
provoque ningún aumento en los abortos espontáneos, embarazos
ectópicos , enfermedad trofoblástica, embarazos múltiples o malformaciones congénitas.
• os estudios de seguimiento a largo plazo de 64 niños entre las edades de 6 meses y 9
años cuyas madres tomaron bromocriptina de esta manera no han mostrado efectos
nocivos. Sin embargo, la experiencia se limita a poco más de 100 mujeres con el uso de
bromocriptina durante toda la gestación, pero no se observaron anomalías en los bebés,
excepto uno con un testículo no descendido y otro con una deformidad del talipes

7. Resultados del embarazo en mujeres que
quedaron embarazadas mientras
tomaban bromocriptina
Bromocriptina [ N ] [%]
Embarazos 6.239 100.0
Abortos espontáneos 620 9.9
Terminaciones 75 1.2
Ectópico 31 0.5
lunares hidatiformes 11 0.2
Entregas [duración conocida] 4139 100.0
A término [>37 semanas] 3620 87.5
Pretérmino [<37 233 ks] 519 12.5
Entregas [resultado conocido] 5120 100.0
Nacimientos únicos 5031 98.3
Nacimientos múltiples 89 1.7
Bebés [detalles conocidos] 5213 100.0
Normal 5030 98.2
con malformaciones 93 1.8

8. • Se está acumulando experiencia con el uso de cabergolina en el embarazo. Se han informado
datos sobre la exposición del feto o el embrión durante las primeras semanas del embarazo en
casi 800 casos y dicho uso no ha mostrado un aumento en el porcentaje de aborto
espontáneo, parto prematuro o nacimientos múltiples ( Tabla
2 ). 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , *38 , 39 , *40 , *41 , *42Los datos de resultado con
respecto a las malformaciones estuvieron disponibles para 664
embarazos. 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , *38 , 39 , *40 , *41 , *42 Sólo se encontraron
malformaciones importantes en cuatro de estas series. La frecuencia total de malformaciones
mayores en embarazos que llegaron a término fue del 3,2% (21/664). Sin embargo, además hubo
6 interrupciones de embarazo por malformaciones en la serie de Colao et al. 38 También hubo una
terminación para unmalformación fetal en la serie de 23 embarazos reportada por Webster et
al. 30 En la serie de 91 embarazos en 80 mujeres tratadas con cabergolina reportada por Ono et
al., hubo un mortinato , un aborto espontáneo y una interrupción electiva por causa no
especificada. 40 En la serie de 100 embarazos reportada por Lebbe et al., hubo tres interrupciones
por malformaciones fetales [un caso de Trisomía 21 , un caso de rhomencephalo-synapsis y un
caso de hidrocefalia severa con espina bífida extendida]. 41Si estas once interrupciones electivas
por malformaciones se suman a las cifras anteriores para los resultados del embarazo de las
madres tratadas con cabergolina, entonces hubo 32 malformaciones de 675 embarazos, o el 4,7%

9. Tabla 2 . Resultados del embarazo en pacientes que quedaron
embarazadas mientras tomaban cabergolina .

10. • En la Tabla 3 se muestra una comparación de los resultados del embarazo
para las madres tratadas con bromocriptina o cabergolina en comparación
con lo que se espera en la población general de los EE .
UU. 43 , 44 , 45 . Con base en esta información, no parece haber aumentos
en los resultados adversos del embarazo con ninguno de los medicamentos
en comparación con la población general. Los estudios de seguimiento de
hasta 12 años después de la exposición a la cabergolina durante la
gestación no mostraron anomalías físicas ni del desarrollo en los 83 niños
seguidos por Ono et al. 40 , un ligero retraso en la fluidez verbal en dos y
dificultad para lograr la continencia completaen 1 a los 4 años entre los 88
niños seguidos por Lebbe et al., 41 y convulsiones en dos y “trastorno
generalizado del desarrollo”, un trastorno del espectro autista, en dos de
los 61 niños seguidos por Stalldecker et al. 42

11. Tabla 3 . Resultados del embarazo resumidos para mujeres que quedaron embarazadas mientras
tomaban bromocriptinaa o cabergolina , b en comparación con lo que se espera en la población normal.

12. • La quinagolida no parece ser segura durante el embarazo. Una revisión de 176
embarazos, en los que se mantuvo la quinagolida durante una mediana de 37 días,
informó 24 abortos espontáneos, un embarazo ectópico y un mortinato a las 31 semanas
de gestación. 46 Además, se informaron nueve malformaciones fetales en este grupo,
incluida la espina bífida , la trisomía 13 , el síndrome de Down, el talipes, el labio
leporino , la arrinencefalia y el síndrome de Zellweger . 46
• Por lo tanto, la bromocriptina tiene la base de datos de seguridad más grande y tiene un
historial de seguridad comprobado para el embarazo. La base de datos sobre el uso de
cabergolina en el embarazo es mucho más pequeña, pero en la actualidad no hay
pruebas que indiquen que ejerza efectos nocivos sobre el feto en desarrollo. La
incidencia de malformaciones en los hijos de mujeres tratadas con cualquiera de los
fármacos no es mayor que la encontrada en la población general. La cantidad de abortos
y malformaciones asociadas con el uso de quinagolida durante el embarazo genera una
gran preocupación. Por lo tanto, la quinagolida no debe usarse cuando se desea
fertilidad. Si se necesita la restitución de un agonista de la dopamina más adelante en la
gestación para controlar el crecimiento del tumor, se puede usar cualquier fármaco.

13. Efecto del embarazo sobre el tamaño del prolactinoma.
• Los niveles basales de PRL aumentan gradualmente a lo largo del
embarazo. Esto generalmente se ha atribuido al efecto estimulante,
principalmente estrogénico, sobre los lactotrofos hipofisarios.
• Hay un aumento gradual en el número de lactotrofos hipofisarios durante
el embarazo 50 y, a término, los niveles de PRL pueden aumentar diez veces
hasta niveles superiores a 200 ng/ml. 47 , 49 Estos niveles elevados de PRL
que se encuentran a término preparan la mama para la lactancia. La
hiperplasia de células lactotrofasque ocurre durante el embarazo se refleja
en las resonancias magnéticas que muestran un aumento gradual en el
volumen de la hipófisis a lo largo de la gestación, comenzando en el
segundo mes y alcanzando su punto máximo en la primera semana
posparto con una altura final que llega a casi 12 mm en algunos casos.

14. • Como se señaló anteriormente, un
agonista de la dopamina que se usa para
facilitar la ovulación y controlar el tamaño
del tumor generalmente se detiene
cuando se diagnostica el embarazo. La
exploración del prolactinoma aumenta de
tamaño durante el embarazo ( Fig. 1 )
como resultado tanto del efecto
estimulador de estos altos niveles de
estrógeno como de la interrupción del
agonista de la dopamina que había sido
responsable de la reducción del tumor.

15. • Los datos que analizan el riesgo de agrandamiento tumoral sintomático en mujeres
embarazadas con prolactinomas , divididos según su estado como micro o
macroprolactinomas, se resumen en la Tabla 4 . Gemzell y Wang 54 resumieron la
literatura, incluidos informes de casos individuales, hasta 1979 y I 55 resumieron la
literatura entre 1979 y 1984, excluyendo informes de casos individuales pero incluyendo
muchas series muy pequeñas y estos resúmenes se incluyen en la Tabla 4 . La serie
posterior en la Tabla 4 después de ese resumen de 1985 consta de varios centros que
informan sobre su experiencia, pero solo se incluyeron aquellos con 5 o más casos.
• Las mujeres se clasificaron como microadenomas o macroadenomas según los criterios
de los autores. Sin embargo, en los primeros casos resumidos por Gemzell y Wang 54 y
Molitch, 55 rara vez se utilizó la TC y nunca la RM para estas clasificaciones. Incluso la
serie de Holmgren et al. 56 utilizaron TC en sólo 6 casos. En la mayoría de las series
enumeradas, los síntomas consistieron en dolores de cabeza intensos y progresivos
y/o defectos del campo visual; sin embargo, los criterios para identificar pacientes con un
crecimiento tumoral significativo fueron bastante variables.

16. Tabla 4 . Agrandamiento de los prolactinomas durante el
embarazo.
Serie Árbitro. n
o.
Año Microadenomas Macroadenomas Macroadenomas
Sin tratamiento previo Tratamiento previo
Total #
Ampliado
Total #
Ampliado
Total #
Ampliado
Gemzell y
Wang
54 1979 85 5 46 20 70 5
Molitch 55 1985 246 4 45 7 46 2
Holmgren
et al.
56 1986 26 3 4 2 5 0
Ampudia
et al.
57 1992 8 1 1 0 4 0
Kuppersmi
th et al.
59 1994 54 0 4 4 0 0
Rossi et al. 59 1995 22 2 3 1 2 0
Badawy et
al.
60 1997 dieciséis 0 0 0 0 0
Malmann
et al.
61 2002 5 0 3 1 0 0
Bronstein
et al.
35 2002 48 1 30 11 21 0
Ono et al. 40 2010 56 0 29 0 0 0
Lebbe et
al.
41 2010 45 2 15 3 0 0
Stalldecker
et al.
42 2010 47 0 34 0 0 0
Total 658 18 (2,7%) 214 49 (22,9%) 148 7 (4,8%)

17. • En la Tabla 4 no se contó un aumento asintomático del tamaño del tumor
sin defectos del campo visual . Además, en algunas series se contabilizó el
número de mujeres con los tipos de tumores y complicaciones pero en
otras se contó el número de embarazos, ya que muchas mujeres tuvieron
más de un embarazo. Dependiendo de si se contaron pacientes o
embarazos, varios resúmenes de la literatura arrojaron totales que pueden
ser ligeramente diferentes a los que se muestran en la Tabla 4.. Además, en
algunas series, algunos embarazos no llegaron a término y no estaba claro
cómo se contaba la progresión del tumor en tales pacientes. En muchos
casos con agrandamiento del tumor, la reintroducción del agonista de
dopamina, generalmente bromocriptina, logró revertir el problema y muy
rara vez se requirió cirugía; otros se manejaron de forma conservadora sin
medicación ni cirugía.

18. • omo se indica en la Tabla 4, el riesgo de agrandamiento tumoral sintomático para
los microadenomas fue del 2,7 % (18/658), para los macroadenomas que no
habían tenido cirugía o irradiación previa fue del 22,9 % (49/214) y para los
macroadenomas con cirugía/irradiación previa fue del 4,8 % (7 /148). Lebbe et
al. también informó información sobre resonancias magnéticas realizadas de
forma rutinaria entre las semanas 24 y 32 de gestación en 34 mujeres en las que
se había interrumpido la cabergolina poco después del diagnóstico del
embarazo. 41 En comparación con las exploraciones previas al embarazo, de los 12
con macroadenomas, 5 no tuvieron cambios en el tamaño del tumor, ninguno
tuvo una disminución en el tamaño del tumor, 3 tuvieron un aumento de <5 mm
y 4 tuvieron un aumento de tamaño de >5 mm; de los 22 con microadenomas, 9
no tuvieron cambios en el tamaño del tumor, 3 tuvieron una disminución en el
tamaño del tumor, 8 tuvieron un aumento de tamaño <5 mm y 2 tuvieron un
aumento de tamaño >5 mm. 41La cabergolina se reinició en 5 de los pacientes
debido a dolores de cabeza sintomáticos y/o aumentos en el tamaño de
los adenomas que amenazaban la visión .

19. • Como se indicó anteriormente, no se han observado efectos teratogénicos
u otros efectos adversos de la bromocriptina cabergolina en el embarazo
cuando estos medicamentos se suspendieron a las pocas semanas de la
concepción. Sin embargo, la experiencia es limitada con el uso de
bromocriptina o cabergolina durante la gestación. En dos estudios en los
que se administró bromocriptina antes de abortos terapéuticos electivos a
las 6–9 semanas 62 o 20 semanas 63 de gestación, no hubo efectos sobre el
estradiol, el estriol , la progesterona , la testosterona ,
la dehidroepiandrosterona , el sulfato de dehidroepiandrosterona , la
androstenediona , el cortisol olactógeno placentario humano . En todos los
estudios, los niveles de PRL materno y fetal estaban suprimidos, pero en los
tres casos en los que se midió la PRL en líquido amniótico, estaba
suprimido en dos 63 y normal en el tercero.

20. • Por lo tanto, estos pocos estudios sobre el tratamiento con bromocriptina al final de la
gestación sugieren que dicho uso probablemente sea seguro, pero no ha habido estudios
a gran escala o a largo plazo. Laloi-Michelin et al. informó sobre 2 pacientes con
macroadenomas tratados durante toda la gestación con cabergolina y 2 pacientes
adicionales con macroadenoma tratados con cabergolina solo por crecimiento tumoral
cerca del término, encontrando una reducción exitosa del tumor agrandado en estos 2
casos y sin efectos adversos de la cabergolina en los resultados fetales en ninguno. 65 Liu
y Tyrrell66tampoco encontraron problemas con la reintroducción tardía de cabergolina
para el crecimiento tumoral y Banerjee et al. 67 no informaron problemas en una mujer
tratada con cabergolina durante tres embarazos. Lebbe et al. 41 trataron a una mujer
durante toda su gestación con cabergolina y reintrodujeron el fármaco entre las semanas
24 y 30 por agrandamiento tumoral en otros 5 casos y no notaron ningún problema
particular con dicho uso. Es probable que el uso profiláctico de bromocriptina o
cabergolina durante el embarazo evite que el tumor vuelva a crecer durante el embarazo
en la mayoría de los casos, pero dicho uso debe equilibrarse con los riesgos potenciales
de continuar con el medicamento.

21. • En algunas pacientes, los niveles de PRL posparto y el tamaño tumoral están
realmente reducidos respecto a los valores previos al embarazo 68 , pero esto no
se ha observado en todas las series. 69 Por lo tanto, las mujeres con una
disminución significativa de la PRL pueden estar ovulando y no necesitar la
reanudación del agonista de la dopamina. Ikegami et al. 70encontraron que las
pacientes previamente tratadas con cirugía transesfenoidal tenían niveles más
bajos de PRL posparto que las pacientes no curadas con cirugía y posteriormente
tratadas con bromocriptina y también las que acababan de ser tratadas con
bromocriptina. Estos niveles más bajos de PRL luego contribuyeron a una menor
producción de leche y una peor lactancia materna. En su estudio, ningún paciente
de enfermería mostró un aumento brusco de los niveles de PRL o se quejó de
síntomas que sugirieran un agrandamiento del tumor, como dolores de cabeza o
alteraciones visuales. Por lo tanto, no hay razón para que las mujeres no puedan
amamantar y la restitución del agonista de dopamina tiene que esperar al cese de
la lactancia.

23. Conclusiones
• La hiperprolactinemia se asocia comúnmente con amenorrea e infertilidad .
• •
• Se prefieren los agonistas de la dopamina a la cirugía para normalizar los niveles de
prolactina.
• •
• La cabergolina es más eficaz y mejor tolerada que la bromocriptina.
• •
• Ambos agonistas de la dopamina son seguros de usar durante las primeras semanas de
gestación para permitir que ocurra la ovulación, pero la base de datos de seguridad de la
bromocriptina es mucho mayor que la de la cabergolina.

24. Conclusiones
• El agrandamiento tumoral se puede observar en el 2,7% de los microadenomas,
el 22,9% de los macroadenomas que no habían tenido tratamiento ablativo
previo y el 4,8% de los macroadenomas que tenían tratamiento ablativo previo.
• •
• Se debe realizar un seguimiento cuidadoso de las pacientes durante el embarazo
con evaluación de los síntomas y, en el caso de las que tienen macroadenomas,
evaluaciones del campo visual.
• •
• Por lo general, el crecimiento tumoral sintomático puede tratarse con éxito con la
restitución del agonista de dopamina; la cirugía rara vez es necesaria y se puede
considerar el parto si el embarazo está lo suficientemente avanzado.