Pharmaceutical dosage forms: nasal delivery

1. Formas destinadas a
las vías aéreas o
respiratorias (II)
Juan M. Irache
Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Universidad de Navarra
IV. Formas destinadas a las vías aéreas o respiratorias
Formas de adminsitración nasal

2. 1. Introducción: Preparaciones nasales
Definición
Preparaciones líquidas, semisólidas o sólidas, destinadas a la administración en las
fosas nasales con objeto de ejercer una acción local o sistémica. Contienen uno o
varios p.a. En la medida de lo posible, las preparaciones nasales no son irritantes ni
ejercen efectos indeseables sobre las funciones de la mucosa nasal y de sus cilios.
Las preparaciones nasales acuosas son habitualmente isotónicas y pueden contener
excipientes, por ejemplo, para ajustar la viscosidad de la preparación, ajustar o
estabilizar el pH, aumentar la solubilidad del principio activo o estabilizar la
preparación.
- envases multidosis o unidosis provistos dispositivo de dispensación apropiado
- preparaciones acuosas multidosis: conservante antimicrobiano adecuado
Preparaciones nasales
- gotas nasales y líquidos para pulverización nasal
- polvos nasales
- preparaciones nasales semisólidas
- líquidos para el lavado nasal
- barras nasales
Objetivos
respetar imperativos fisiológicos y farmacológicos
- bien toleradas por la mucosa
- actividad y eficacia constante
- estables (buena conservación)
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Formas de adminsitración nasal

3. 2. Gotas nasales y líquidos para pulverización
Soluciones, emulsiones o suspensiones destinadas a ser instiladas o pulverizadas en
las fosas nasales. Las emulsiones pueden mostrar signos de separación de fases,
que se redispersan fácilmente por agitación. Las suspensiones pueden presentar un
sedimento, que se dispersa fácilmente por agitación, de modo que resulte una
suspensión suficientemente estable para permitir la administración de la dosis
correcta. Las gotas nasales se suministran habitualmente en envases multidosis
provistos de un aplicador adecuado.
Los líquidos para pulverización nasal se suministran en envases provistos de un
dispositivo pulverizador o en envases a presión provistos de un adaptador adecuado,
con o sin válvula dosificadora (Preparaciones en envases a presión).
El tamaño de las gotitas de la pulverización es el adecuado para que su deposición
se localice en la fosa nasal.
Dosis unitarias de gotas y los líquidos para pulverización nasal destinados a acción
general:
- Uniformidad de masa.
- Uniformidad de contenido: ensayo B
- Uniformidad de la dosis emitida. Los líquidos para pulverización nasal con
dosificador en forma suspensión o emulsión deben utilizar un aparato que permita
retener de forma cuantitativa la dosis expulsada por el dispositivo atomizador.
Composición similar a gotas oftálmicas
Mucosa menos frágil y sensible que ocular
Mucosa con menos mecanismos defensa que ocular
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4. a2. Fármacos de acción sistémica (gotas nasales)
1. Immunoterapia Lisados bacterianos
2. Agonistas LH-RH Buserelina
3. Análogos GnRH Nafarelina
4. Analogo hormona diurética Lipresina
5. Análogo vasopresina Desmopresina
Gotas y líquidos para pulverización: formulación
a1. Fármacos de
acción local
(gotas nasales)
1. Antisépticos Cl- benzalconio, NO3- fenil mercurio
Sales de plata, Acido benzoico y sales
Clorhexidina, Resorcina
Derivados vegetales: eucaliptol, esencias
(lavanda, pino, tomillo...)
2. Antibióticos Neomicina, Polimixina, Bacitracina
3. Sulfamidas Sulfamilamida, Sulfasuccinato
4. Vasoconstrictores
locales
Efedrina, Fenilefrina
Oximetazolina, Xilometazolina
5. Anestésicos locales Clorbutanol, Lidocaina, Butoformo
6. Otros Fluidificantes (tensioactivos, urea)
Feniltoloxamina (antihistamínico)
Trifosadenina (reactivador mov.)
Corticoides
similar a la preparación de gotas oftálmicas
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5. Formulación
b. Vehículos
• Soluciones acuosas: miscibles con el mucus, fáciles de administrar con
pulverizadores
– Tiempo de residencia bajo: efectos poco prolongados
– agua purificada + cosolventes
– Co-solventes: PG, EG: diluidos; Glicerina (no > 10%); EtOH (no > 10%)
• Oleosos: no se mezclan con mucus ni facilitan contacto mucosa, empleo
agradable
– eficaces en fuertes congestiones: rinitis crónicas secas, afecciones
agudas
– AG libres favorecen la aparición leucocitos
– No usar parafina líquida: NEUMONIA GRASA
– No usar durante largos periodos de tiempo; No usar jamás en neonatos
c. Viscosizantes: hidrogelificantes
– Gomas: arabiga, gelatina, alginatos, PVP
– Celulosas: MC (0,2%), CMC, HMC
– Polímeros vinílicos, acrílicos (carbopol)
d. Soluciones reguladoras de pH: influyen ionización p.a.
– Tampón fosfato 6-8,5
– Tampón citrato 6-8,4
– Tampón borato 7,2-8,5 (mal toleradas)
– Tampón tris 7,2-8,5
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6. Formulación
e. Isotonizantes: NaCl, glucosa, glicocola
f. Conservadores
– Cloruro de benzalconio 1/8.000
– Borato de fenilmercurio 1/4.000
g. Tensioactivos (mojado de partículas)
h. Promotores de absorción (para efecto sistémico)
– EDTA, sales biliares, taurodihidrofusidato de sodio
– Tensioactivos polioxietilenados, acilcarnitinas, ácido oleico, CD
– Atención: toxicidad local
• modificar impermeabilidad uniones interepiteliales: EDTA al quelar
Ca2+
• alterar las membranas: tensioactivos no iónicos polioxietilenados
Forma nasal inadecuada: destrucción epitelio, necrosis
Alergias, sinusitis, sarampión: pueden destruir cilios
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7. Gotas y líquidos: acondicionamiento y ensayos
 Acondicionamiento
- Frascos goteros: rígidos, blandos, pequeño volumen, tapón de rosca
- Aerosoles
 Ensayos/ Controles
a. Uniformidad de masa
Gotas nasales en disolución
pesar contenido 10 envases, determinar masa media
No más de 2 con desviación ±10% media y 0 con ±20%
Gotas nasales con dosificador
hacer descarga, esperar 5”, volver a descargar (n=3)
pesar envase, descargar 1 vez y pesar de nuevo
Calcular diferencia entre 2 masas (repetir hasta n=10).
No más de 2 con desviación ±25% media y 0 con ±35%
b. Uniformidad de contenido
c. Uniformidad de dosis emitida: Líquidos para pulverización nasal
d. Test de inocuidad
Directos Microscopio: ver fragmento epitelio cobaya
Microcinematografía a gran velocidad, Foto-oscillografia
Indirectos Escintigrafía secuencial (sustancias marcadas)
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8. Actuators and valves for nose sprays
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9. Farmacia y Tecnología Farmacéutica
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10. Accuspray is a single-use nasal
sprayer for monodose or bidose
administration
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12. 3. Otras preparaciones nasales
 Polvos nasales
Polvos destinados a ser insuflados en la fosa nasal mediante un dispositivo
adecuado. El tamaño de las partículas de los polvos nasales es el adecuado para
que puedan depositarse en la fosa nasal y se comprueba mediante los métodos
adecuados para la determinación del tamaño de las partículas.
Ensayos: Granulometría
Preparaciones nasales semi-sólidas
Similar a resto de preparaciones semi-sólidas. Los envases deben estar adaptados
de modo que permitan la liberación del producto en el lugar de aplicación.
Líquidos para lavado nasal
En general, disoluciones acuosas isotónicas destinadas al lavado de las fosas
nasales. Los líquidos para lavado nasal destinados a su aplicación sobre una parte
lesionada o a su utilización antes de una intervención quirúrgica son estériles.
Ensayos: Masa o volumen extraíble
Uso: limpieza de las fosas nasales
aplicación sobre zonas lesionadas
utilizadas antes de una intervención quirúrgica
Barras nasales
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13. Bibliografía complementaria
• Aerosoles y máquinas dosificación
– http://www.schoolscience.co.uk/content/5/physics/bama/aerosch1pg2.html
– http://www.packaging-machines.net/aerosol-machines.html
– http://pmc-industries.com/aerosol.htm
– Filling Systems for Inhalant Powders - Trends and Challenges
http://www.samedanltd.com/members/archives/PMPS/Summer2002/AlanHolmes.htm
• Nebulizadores
– http://www.casapiro.com.ar/nebulizador.htm
– http://www.cshcn.org/resources/The_Nebulizer_Eng.htm
– http://westmedinc.com/catalogPrint.asp
– http://allergy.healthcentersonline.com/asthmamanagement/nebulizers.cfm
– http://www.lifemedicalsupplier.com/page/index/category/Oxygen-Therapy-27/
– http://www.meharhealthcare.com/neb.htm
• Aerosoles – componentes:
– Clayton Corp: http://www.claytoncorp.com/valves.html
– Aptar group: http://www.aptargroup.com/markets_aerosol.asp
– Valois: http://www.valois.com/html/pharmacie/cadre.asp
– Aerochamber:
http://allergy.peds.arizona.edu/southwest/devices/spacers/aerochamber.htm
– http://www.aerochambervhc.com/patient/mask.asp
– http://www.medicalart.com.mx/1aerochambers.html
– Birgit Sutter, Aerosol Valves and Actuators – Between Product Packaging and Design
Innovation. http://www.touchbriefings.com/pdf/846/Lindal.pdf
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14. Bibliografía complementaria
• Metered-dose inhaler, MDI
– http://www.asthma.ca/adults/treatment/meteredDoseInhaler.php
– http://www.drgreene.com/21_1377.html
– http://www.pharmaceutical-technology.com/projects/boehringer/boehringer4.html
– http://www.drpaul.com/asthma/asthmadev2.html
– http://www.chrysalis-technologies.com/aria.htm
– http://www.respirar.org/portalpadres/inhaladores.htm
– http://www.lavipharm.gr/english/products/index.asp?cat_id=155
– http://www.rch.org.au/clinicalguide/asthmadevices/
• Evaluación aerodinámica de las partículas finas
– Erweka:
http://www.erweka.com/EN/index.php?/EN/Index/Products/Inhalation_Testers/MDIs
_Metered_Dose_Inhalers/Single_St_Impactor_FisonsType.php
• Vía nasal
– http://www.lindalgroup.com/en.product.php?id=61
– http://www.lindalgroup.com/documents/pdf/dm2700-03-04.pdf
– http://www.plastiape.it/eng/products/spay_actuators.html
– R. Bommer, J. Kern, K. Hennes and W. Zwisler, Preservative-Free Nasal Drug
Delivery Systems. http://www.drugdeliverytech.com/cgi-bin/articles.cgi?idArticle=386
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15. Bibliografía complementaria
• Inhaladores de polvo seco
– http://www.kodomo.co.jp/asthma/tx/dpi/intal-c.htm
– http://www.alkermes.com
– http://revista.seaic.es/junio97/179-185.pdf
– http://www.phtpharma.com/content/prodotti/turbospin.html
– http://www.nektar.com/content/inhalers
– http://www.rexam.com/sectors/index.asp?pageid=5
– http://www.astmainfo.no/article/512799.aspx
– http://www.elmundo.es/elmundosalud/2003/10/02/medicina/1065106165.html
– http://www.astrazeneca.cl/revista/2001_1/turbuhaler.php
– http://www.ch.ic.ac.uk/local/projects/sanderson/introduction.htm
– http://www.biota.com.au/products/
– http://www.gsk.com/countryhubs/es/docs/
– http://www.britishdesign.co.uk/index.php?page=newlook/ddview&project_id=1296
– SC Nichols, The Pulmonary Delivery of Drugs: Aventis – Respiratory Technology,
http://www.touchbriefings.com/pdf/17/pt031_t_aventis.pdf
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