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Formas destinadas a las Vías
Rectal y Vaginal
A. Vía rectal
Juan M. Irache
Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Universidad de Navarra
V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal
1. Introducción
1.1. Definiciones: Preparaciones rectales
Preparaciones destinadas a la administración por vía rectal, con el fin de
obtener una acción local o sistémica, o bien destinadas al uso diagnóstico.
Clasificación
- supositorios
- cápsulas rectales
- soluciones, emulsiones y suspensiones rectales
- polvos y comprimidos para soluciones y suspensiones rectales
- preparaciones rectales semisólidas
- espumas rectales
- tampones rectales
Ensayos
Uniformidad de contenido. Preparaciones rectales sólidas en dosis
únicas cuyo contenido en p.a. sea inferior a 2 mg, o represente menos del
2 por ciento de la masa total, satisfacen los ensayos A (comprimidos) o B
(supositorios, cápsulas rectales) de uniformidad de contenido.
Uniformidad de masa
Masa o volumen extraible. Las preparaciones rectales líquidas o
semisólidas.
Disolución. En los casos en que se prescribe un ensayo de disolución,
puede no exigirse un ensayo de disgregación.
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Universidad de Navarra
V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal
Formas de administración rectal
2. Supositorios
Preparaciones unidosis sólidas. Su forma, volumen y consistencia son
adecuados para administración por vía rectal. Contienen 1 o más p.a
dispersos o disueltos en una base adecuada que puede ser soluble o
dispersable en agua o fundir a la temperatura corporal. Si necesario, pueden
contener excipientes, tales como diluyentes, adsorbentes, tensioactivos,
lubricantes, conservantes antimicrobianos y colorantes autorizados.
Ensayos
Disgregación.
Liberación. Supositorios liberación modificada o acción local prolongada.
Modo de acción de los supositorios
a. Acción mecánica: aparición reflejo de defecación provocado por la
presencia de un cuerpo extraño en el recto
Ejemplo: supositorios de glicerina
b. Acción local: se busca efecto astringente y sedante a nivel mucosa rectal
y esfínteres para aliviar síntomas (prurito, dolor) o tratar afecciones locales
antihemorroidal, antiparasitario, vasoconstrictores, anéstesicos
Excipientes grasos = den cesión lenta del p.a.
c. Acción sistémica: Paso del fármaco a la circulación general
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V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal
Formas de administración rectal
2.1. Supositorios: formulación
Requerimientos básicos excipientes
- inocuidad y buena tolerancia mucosa rectal
- inerte respecto p.a.(s): atención a las impurezas
- consistencia adecuada: ni muy blando ni quebradizo
- intervalo solidificación reducido: solidificación rápida y homogénea
- contractibilidad: no adherirse a moldes, retraerse al solidificar
- liberación rápida y total del p.a. en el recto: fusión Tª<37ºC
disolución/dispersión en líquido ampolla rectal
- buena conservación
- viscosidad: favorecer adhesión a mucosa y evitar sedimentación
partículas en suspensión
- no dar masas excesivamente líquidas
- consistencia adecuada frente a climas variados
 Clasificación
- Excipientes lipófilos/ grasos manteca de cacao
aceites vegetales hidrogenados
glicéridos semisintéticos sólidos
aceites hidrogenados poliglicolisados saturados
alcoholes grasos endurecidos
- Excipientes hidrófilos mezclas de gelatina y glicerina / PEG
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2.1.1. Excipientes lipófilos
Acción emoliente que contrarresta la acción irritante de algunos p.a.(s)
A. Manteca de cacao
Zumo obtenido por expresión en caliente de semillas Theobroma cacao L.
Descripción
- mezcla sólida de triglicéridos, zona reblandecimiento estrecha (3ºC)
- resistente a temperatura ambiente: fácil manipulación
- alto % ácido oleico: problemas conservación
- no permite incorporación soluciones acuosas: necesidad añadir coadyuvante
- presenta polimorfos: 3 variedades alotrópicas; aunque fenómeno es reversible
: forma estable, PS = 24-26ºC; PF = 32-35ºC
, ’: PS = 16ºC; PF=23-24ºC
Inconvenientes
- no puede utilizarse en países cálidos: PF < 37ºC
- al fundir en recto: capa hidrófoba sobre mucosa que dificulta absorción p.a.(s)
- posibilidad de aparición de formas metaestables
Ventajas:
- gran inercia química
- poder emoliente sobre la mucosa: alivia irritaciones
Precauciones trabajar siempre a 35-36ºC: sino mezcla líquida a Tª ambiente
Se recomienda añadir fragmentos manteca sólida y agitar: núcleo de solidificación
facilita paso a forma estable y supositorios en frigorífico al menos 24 h
Otras mantecas manteca obtenida por destilación aceite de palmiste
manteca de semillas de algodón
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B. Aceites hidrogenados
- productos céreos, oxidación difícil; PF alrededor de 33-37ºC
- no permiten la incorporación de soluciones acuosas
Ejemplo: aceite cacahuete parcialmente hidrogenado (con/sin TS)
aceite de palma hidrogenado, aceite de algodón hidrogenado
Otros por eliminación fracciones líquidas grasas vegetales
Copraol®, de aceite de coco, Estearina de nuez de palma
C. Glicéridos semisintéticos sólidos
Aceites vegetales (9-17 átomos de C) hidrogenados y, posteriormente,
calentados para hidrólisis de los triglicéridos naturales (algunos también
esterificación parcial con glicerina)
- Cierto % de MG y DG: incorporación pequeñas cantidades sol. acuosas
glicéridos parciales: capacidad captación agua
- bases difieren en PF y dureza: longitud cadena carbonada y % DG y MG
- gran versatilidad: elegir en función principio activo, clima
- PF = 33-37ºC; aumento por adición cera blanca
- solidificación muy rápida por enfriamiento
- buen poder de retracción al enfriarse
- al fundir poco viscosos: añadir estearato Mg, bentonitas (pueden dificultar
difusión p.a.)
Ejemplo: ADEPS solidus
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D. Aceites hidrogenados poliglicosilados saturados (aceites
hidrogenados dispersables en agua)
Se obtienen adicionando tensioactivos de elevado HLB a los aceites
hidrogenados o a glicéridos semisintéticos sólidos
- relacionados químicamente con los PEG: Tween®
- esteres de ácidos grasos con PEG (Mirj®)
Ejemplos
- Massa Estearinum® A; Massa Estearinum® B
obtenidas por esterificación (C12-C18)
MG, DG y TG ácidos grasos saturados
- Witepsol® : Witepsol H12: formas con alto % principio activo
- Massupol®; Suppocire®
E. Alcoholes grasos endurecidos
Son más hidrófilos y facilitan en ciertos casos el paso de fármacos a
través mucosa rectal
Ejemplos: Masa para supositorios G®, Masa Dehidag G
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Con excipientes lipófilos
Adición de sólidos con pequeño tamaño de partícula (Aerosil)
- para adsorber soluciones acuosas
- aumento viscosidad, puede retardar la cesión fármaco
- con grandes cantidades: solidificación de la masa
A. Excipientes glicero-jabonosos
- Glicerina o Mezclas gelatina- glicerina
- Supositorios de acción laxante (glicerina)
- Preparación de óvulos vaginales
Supositorios de glicerina
Glicerina 92p
Estearato sódico 8 p
Agua purificada 5 p
- Calentar glicerina (baño María, 95ºC)
- Añadir estearato sódico y agitar manteniendo la Tª, añadir agua
- También: añadir el estearato sódico disuelto en el agua caliente
Problemas
- glicerina a elevada temperatura: forma acroleina
- si restos ácido esteárico: supositorios opacos
añadir trietanolamina
añadir dispersante (Tween y Span): supositorios más blandos e
higroscópicos
2.1.2. Excipientes hidrófilos / hidrosolubles
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Supositorios de glicerina
Glicerina
Estearato Na
Trietanolamina
Tween 80
Acido esteárico
Carbonato Na
Agua purificada
92,0 g
8,0 g
9,8 g
92
8
8
1
80
8
2
1
100
5
3
6
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Glycerol-Gelatin
The commonest is Glycerol Suppositories Base B.P., which has
14% w/w gelatin, and 70% w/w glycerol and water Q.S. to 100%.
The glycerol-gelatin base U.S.P. consisted of 20% w/w gelatin,
and 70% w/w glycerol & water Q.S. to 100%.
B. Polioxietilenglicoles o Macrogoles
• PEG 1000; PEG 4000 (PF=52ºC) ; PEG 6000 (PF=60ºC)
– Tras administración se disuelven, aumenta viscosidad medio:
cesión lenta del p.a.
– no necesario conservación en frío: adecuados para zonas clima
cálido
– Utilizados en los supositorios balsámicos
• Ventajas
– al no fundirse, no precisan TF = 37ºC
– no se ven afectados por lipofilia de p.a.(s)
• Inconvenientes
– disminuye actividad antibióticos: penicilina, bacitracina
– precipita con I2 en presencia I- y Br2 / Br-
– modifica solubilidad al formar complejos con fenoles, ácidos
orgánicos, barbitúricos
– acción irritante sobre mucosa rectal
• Bases PEG
– buena capacidad retracción al enfriar
– algo irritantes para mucosa: añadir 20% agua: supositorios
frágiles
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Silica gel / dioxido de silicio 25 mg
PEG 1500 / 1450 2,3 g
PEG 300 10%
PEG 1540 65%
PEG 3350 25%
PEG 300 48%
PEG 6000 52%
Supositorios de PEGs
PEG 1000 96%
PEG 4000 4%
PEG 1000 75%
PEG 4000 25%
bajo PF: liberación
rápida
alto PF: liberación
lenta p.a.
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Características excipientes para supositorios
Excipientes Tol. Com Stab. Absorción
agua
Manteca de cacao +++ +++ + 0
Aceites vegetales H2 +++ +++ ++ 0
Glicéridos semisintéticos
sólidos
+++ +++ ++ +
Aceites H2 poliglicosilados
saturados
+++ +++ ++ +
Alcoholes grasos
endurecidos
++ +++ ++ +
Gelatina- Glicerina 0 0 0 +++
PEG. ± 0 +++ +++
Tol: tolerancia para la mucosa rectal; Com: compatibilidad con la
mucosa rectal; Stab.: estabilidad; Abs. agua: absorción de agua
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2.1.4. Criterios para elección excipiente
 Criterios
estabilidad / compatibilidad con principio activo
- estabilidad química
- estabilidad física
características tecnológicas / galénicas
A. Estabilidad química
i. Hidrólisis: ésteres, amidas
- uso de excipientes con índice de hidroxilo bajo
- trabajo en atmósfera seca (bajas Hr) y no usar agua
- Nunca disolución acuosa: intentar suspensión
Ej.: AAS + agua = AcH y ácido salicílico (intolerancia local)
Enzimas (pérdida actividad): uso de excipientes anhidros
ii. Oxidación: enlaces insaturados
- Radicales libres induce irritación rectal (uso de antioxidantes)
iii. Termolisis: principios activos termolábiles (antibióticos)
- Uso de temperaturas lo más bajas posible: bases grasas
iv. Formación de complejos: PEG
v. Presencia de ácidos grasos libres: bajo índice de ácido
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B. Estabilidad física
i. Principio activo no tiene efecto en PF excipiente: uso excipientes PF
fisiológico 36-37ºC
Lo normal con soluciones acuosas, sólidos pulvurulentos
ii. Principio activo disminuye PF excipiente
Normalmente con todos los productos solubles en excipiente
Aceite esencial (eucaliptol, guayacol): 1% disminuye 0,3-0,4ºC PF base
Ej.: Eucaliptol 5%; AAS 20%; Base 75%
La disminución PF vendrá dada con la relación AE/excipiente.
En este caso 6,5% (5x100/75). Entonces: 6,5x0,4= 2,6ºC.
Usar excipiente PF 38-39ºC
En el caso de manteca de cacao: añadir cera de abejas
iii. Principio activo aumenta PF excipiente
Ciertos sólidos pulvurulentos: teofilina (aumento 2ºC), aminofilina (>2ºC),
gluconato de calcio (hasta 5ºC en 2 años almacenamiento)
iv. Formación de polimorfos: manteca de cacao
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C. Criterios de orden tecnológico
i. Principio activo soluble en excipiente: No hay problema de homogeneidad
- atención: comprobar que a Tª solidificación el p.a. no precipite o
cristalice en forma de agujas: irritación local
- si hay elevado % de sólidos, la masa aumenta mucho su viscosidad,
llegando incluso perder su fluidez. El primer reflejo sería aumentar
Tª de la mezcla que puede llevar al efecto contrario.
Aumentos de solubilidad fármaco en la masa: gelificación
ii. Activo líquido (per se o disuelto en agua) insoluble en excipiente
- tensioactivos: su uso permite incorporar 10-20% solución acuosa
- uso de excipientes capaces de adsorber soluciones acuosas
iii. Principio activo sólido e insoluble en excipiente
- pulverizar e incorporar en función densidad y granulometría
- si p.a. tiene elevada densidad o tp > 100 µm, dispersar,
homogeneizar y dosificar p.a. cuando la masa este viscosa (a Tª
más baja posible). Usar excipientes de solidificación rápida que
evite sedimentación y agregación (Ley de Stokes)
- si p.a. tiene tp muy bajo: atención, la masa podría gelificar
iv. Otros condicionantes
- Temperatura corporal paciente
- Excipientes grasos: acción emoliente
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2.2. Supositorios: fabricación
Los supositorios se preparan por moldeo / fusión
- triturar
- tamizar
- pesar
- fusión
- dosificación en moldes
- enfriamiento
Etapas en la preparación supositorios:
- manipulación de los principios activos
- manipulación de los excipientes
- preparación de la masa
- dosificación de la masa. Moldeo supositorios
- enfriamiento
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Cálculo del factor de desplazamiento
FACTOR DE DESPLAZAMIENTO (F): cantidad de excipiente (en g)
desplazado (que es reemplazado en un supositorio terminado) por 1 g de
fármaco.
DEPENDE DE LA DENSIDAD: si el fármaco tiene la misma densidad de la
base, desplazará un peso equivalente. Si la densidad es mayor que la de la
base, desplazará un peso proporcionalmente menor de la base.
F: peso del fármaco / peso de la base desplazada
Ejemplo: AAS tienen un factor de desplazamiento de 1,3 en manteca de
cacao. Si un supositorio tiene que tener 0,3 g de AAS, este desplazará 0,23
g de manteca (0,3/1,3). Si los supositorios blancos pesan 2 g, entonces 1,77
g de manteca de cacao serán necesarios por supositorio (2,0-0,23). Y el
supositorio pesará 2,07 g (1,77 + 0,3).
El peso de supositorio blanco se determinará realizando supositorios a base
del excipiente.
2.2. Supositorios: fabricación
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Estimación del Factor de desplazamiento mediante cálculo
Cuaderno de prácticas
Uso de la relación de peso de supositorio blanco de manteca de
cacao con el 2º excipiente
- Para el mismo tipo de molde:
calcular masa supositorio blanco PEG: 2,24 g media
calcular masa supositorio manteca de cacao: 1,87 g media
relación de masas: 2,24/1,87 = 1,20
- Si 200 mg de AAS se van a incorporar en cada supositorio de PEG,
tenemos que saber cuanta masa de PEG será desplazada por la
aspirina. Esto se calcula mediante:
factor de desplazamiento AAS en manteca = 1,3 (de literatura)
relación de pesos: 1,20
entonces
0,2 g AAS desplazará 0,18 g PEG (0,2/1,3 x 1,20)
Para cada supositorio PEG, 0,2 g AAS y 2,06 g PEG (2,24 - 0,18g)
2.2. Supositorios: fabricación
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Estimación F mediante método de
la fusión doble
P : masa en gramos de p.a /
supositorio
X : masa en gramos de excipiente
contenido por el molde o alvéolo
Protocolo para determinar F:
- mezclar la cantidad (P) de p.a. con
una pequeña cantidad de excipiente
(< que X)
- dosificar la mezcla en moldes
- completar con excipiente puro (resto
hasta X)
- pesar el supositorio: Y
La cantidad de excipiente puro es Y-P
La cantidad de excipiente desplazado
por el fármaco es: X - (Y - P)
La cantidad de excipiente desplazado
por un gramo de fármaco es:
F = (X - (Y - P)) / P
La masa de excipiente que hay que
utilizar por supositorio es:
M = X - (F x P)
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2.2.1. Fabricación supositorio por moldeo
A. Manipulación de los principios activos
Si p.a. soluble en excipiente: no tratamientos específicos
Si p.a. insoluble en excipiente: reducir su granulometría
evitar sedimentaciones durante moldeado
facilitar su disolución en fluido acuoso recto
evitar granulometría excesivamente fina: puede gelificación masa
si p.a. soluble en agua: incorporación en forma solución acuosa
emulsificación en seno excipiente fundido
en ocasiones: adsorción sobre soporte inerte
B. Manipulación del excipiente
 Método oficina Farmacia: Parte excipiente se mezcla en frío con p.a.
 Método Industrial: Fundir excipientes a Tª baja e incorporar después p.a.(s)
- Reactores de fusión: recipientes acero inoxidable
camisa calefactora con tamiz: retiene fragmentos no fundidos masa
C. Preparación de la masa
- Reactores de mezclado: temperatura perfectamente regulada (± 1ºC)
agitadores rápidos de hélice o turbina
- Suspensiones y emulsiones: homogeneizadores de hilera, molino coloidal
- Tras dispersión: agitación lenta durante distribución en moldes (evitar
sedimentaciones)
- Con p.a.(s) volátiles: reactores herméticos
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D. Dosificación de la masa. Moldeo supositorios
i. Moldeo en moldes metálicos
 Llenado conjunto: vaciado a temperatura próxima punto solidificación
por gravedad o por bombeo: conducto calorifugado
reciclado continuo de la masa
 Llenado unitario: bombas dosificadoras
 Moldes (cobre, aleación de aluminio): de regletas, semiautomáticos
acoplamiento o división horizontal
acoplamiento o división vertical
ii. Moldeo en alvéolos o moldes preformados: se evita desmoldeado
(delicado)
- moldeado mediante bombas dosificadoras
- moldes sirven como material de acondicionamiento
 Moldes: acetato de celulosa, polietileno, cloruro de polivinilo (evita uso
lubrificantes)
iii. Enfriado: hielo picado, frigoríficos, grupos (armarios, túneles)
E. Acondicionamiento
 Moldes preformados en bandas de plástico
 Placas de plástico con alvéolos preformados: supositorios situados entre 2
placas, adhesión por calor
 Películas termoadhesivas (sin alvéolos preformados): supositorios
situados entre 2 hojas u hojas recubiertas con revestimiento termoadhesivo
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Fabricación supositorios
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Formas de administración rectal
Automatic machines for the production of suppositories packaged in
aluminium and in plastic thermoformed cavities.
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Formas de administración rectal
Moldes para
supositorios
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Moldes para supositorios
Rotoplast
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Moldes para
supositorios
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“peel-off” opening
system, the container
can be opened pulling
apart the two tabs of the
container
pre-cut opening
system, the container
has a cut in the top
area which allows
the tear-opening
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las más corrientes: cónica, torpedo
para niños: supositorios divisibles
supositorios multicapa: evitar incompatibilidades
Colocación / Inserción
2.2.4. Formas de supositorios
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2.3. Supositorios: controles
A. Control organoléptico: aspecto homogéneo en superficie y profundidad
 Examen de superficie
- lisa, brillante, uniforme, sin fisuras
- sin fisuras: enfriamiento brusco o desmoldeado prematuro
- no eflorescencias blanquecinas: malas condiciones enfriamiento
- no cristalización p.a. en superficie
- parte basal: totalmente plana (sino mal raspado)
 Examen en profundidad: corte por la mitad del supositorio (longitudinal o
transversal): no observar aglomerados ni sedimentación p.a.
B. Controles físicos
a. Uniformidad de masa (n = 20 unidades)
- pesos individuales dentro límites ±5% peso medio
- tolerancia de ±10% para dos unidades muestreadas
b. Uniformidad de contenido (Ensayo B). Cuando p.a < 2 mg o si p.a < 2%
masa total. n = 10 unidades: determinar contenido
Preparación cumple si sólo 0-1 unidad está fuera límites 85-115% contenido
medio y 0 unidades fuera límites 75-125 % media. La preparación no
cumple si más de 3 u están fuera del 85-115% y/o 1 ó más están fuera del
75-125%. Si duda (2-3 un. fuera 85-115% pero en 75-125%), determinar
contenido en otras 20 un. (n=30). La preparación cumple si no más de 3
están fuera 85-115% y ninguna fuera de los límites 75-125%
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c. Control de dureza o resistencia a la fractura
- determinar la presión de rotura de la forma a 37ºC
- Ensayo de fragilidad o resistencia a la rotura
primera pesa: 600 g, pesas siguientes 200 g
añadir pesas hasta colapso supositorio
d. Tiempo de fusión o comportamiento a la fusión
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e. Ensayo de disgregación
Ensayo de fusión o de
disgregación según el excipiente
Se realiza en baño con agua a
36-37ºC
- Si supositorio destinado a fundir
en el recto: disgregarse en agua a
36,5ºC / tiempo < 30 min
- Supositorio preparado con
excipientes hidrosolubles,
disolverse o dispersarse
completamente en agua a 37ºC
en tiempo < 60 min
Permite determinar cesión in vitro:
tomar muestras
f. Disolución
- demostrar liberación
satisfactoria del p.a(s)
- Si ensayo disolución: puede no
exigirse disgregación
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Ensayos de supositorios: velocidad de disolución
Cell types
The choice of cell type is an important parameter in
the flow-through method and is individually
determined according to the profile of requirements
for each test sample. The various cell types all
feature a relatively small cell volume (eg implant cell:
only 1 ml).
1) Tablet cell 12mm
2) Tablet cell 22.6mm
3) Cell for powders and granulates
4) Cell for implants
5) Cell for suppositories and soft gelatin capsules
6) Temperature-Measuring Head
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3. Otras formas de aplicación rectal
3.1. Cápsulas rectales (Supositorios encapsulados)
Preparaciones sólidas unidosis, similares a las cápsulas blandas, pero que
pueden llevar un recubrimiento lubrificante. Son alargadas, lisas y su
aspecto exterior es uniforme (Ph. E.)
Características
- semejantes a cápsulas con cubierta blanda
- forma ligeramente alargada, tamaño similar supositorios.
Formulación
- p.a. disperso en excipiente pastoso o líquido
aceite + tensioactivo: facilita difusión
- cápsula recubierta por lubricante
Preparación: técnicas de soldadura e inyección simultánea
Ventajas
- dosificación bastante precisa
- cápsulas mantienen la forma en países tropicales
- disgregación y extensibilidad en recto es correcta
Ensayos
- uniformidad de masa (similar supositorios)
- uniformidad de contenido
- disgregación (como supositorios): límite 30 min, salvo cesión controlada
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3.2. Soluciones, emulsiones y suspensiones rectales
Preparaciones líquidas destinadas administración rectal con el fin de obtener
una acción local o sistémica, o bien para uso en diagnóstico.
Envases unidosis.
Formulación vehículo: agua purificada
cosolventes: glicerol, macrogoles
viscosizantes, reguladores del pH
tensioactivos: aumentar solubilidad
Envases: vol. 2,5-2000 mL, adaptado administración en recto (aplicador)
Tipos de enemas o lavativas
a. Enemas terapéuticos o de retención: narcóticos, sedante, antiinflamatorios,
beta-bloqueantes, antiinflamatorios, antihelmínticos
b. Enemas de efecto local: evacuación del intestino
- Formulación: totalmente acuosos, volumen: 0,5-1 L
glicerol, laurilsulfato Na: ayudan reblandecer heces
también adición jabones blandos: irritantes suaves
c. Enemas con medios de contraste: diagnóstico enfermedades del colón,
radiopacos (Enema de sulfato de bario)
Ensayos
- Uniformidad de contenido
- Uniformidad de masa: n = 20 unidades y determinar la media
Envases menos de 100 g: no más de dos de las masas se desvían más del 10% de la
media y ninguna se desvía más 20%. Envases más de 100g: no más de dos masas
se desvían más del 5% masa media y ninguno se desvía más del 10%
3.3. Polvos y comprimidos para soluciones y suspensiones
rectales
Preparaciones unidosis que se disuelven o dispersan en agua en el momento
de la administración. Pueden contener excipientes para facilitar la disolución
o dispersión o para evitar la agregación de las partículas (Ph. E.).
Ensayos
- Disgregación en agua a Temp. 15-25 C: < 3 min al aplicar ensayo de
comprimidos y cápsulas
3.4. Preparaciones rectales semisólidas
Son pomadas, cremas o geles. Se presentan frecuentemente como
preparaciones unidosis en envases provistos de un aplicador adecuado-
- generalmente acción local: permanecen más tiempo que supositorios
- excipiente simple o compuesto: se disuelven o dispersan p.a.(s)
3.5. Espumas rectales
Preparaciones constituidas por dispersión volumen gaseoso en una
preparación líquida que contiene, en general, uno o varios p.a.(s), un
tensioactivo y otros coadyuvantes.
3.6. Tampones rectales
Son preparaciones sólidas, unidosis destinadas a su inserción en la parte
inferior del recto durante un tiempo limitado (Ph. E.).
- material: celulosa, colágeno, silicona, impregnado con 1 o varios p.a.(s)
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V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal
Formas de administración rectal
4. Principios activos incorporados en estas formas
Tratamiento local de hemorroides
Tratamiento local de rectocolitis hemorrágicas
Antisépticos: dodeclonio, cetrimonio, ZnO, esencia de tomillo
Protectores vasculares: esculosidos, ruscogeninas, extracto
castaño de Indias, extracto Hamamelis
Antiinflamatorios: enoxolona, antipirina, sulfasalacina,
mesalacina, hidrocortisona, betametasona, prednisolona
Anestésicos locales: amileina, benzocaina, quinisocaina,
butoformo, lidocaina, etoformo, xilocaina
Astringentes: taninos, extracto de hamamelis
Cicatrizantes: levadura de cerveza, vitamina A
Vasoconstrictores: clorhidrato de efedrina
Anticoagulante, antiinflamatorios: hirudina, heparina
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V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal
Formas de administración rectal
Formas
destinadas a las
Vías Rectal y
Vaginal
B. Vía vaginal
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V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal
Formas de administración vaginal
1. Introducción
1.1. Definiciones: Preparaciones vaginales
Preparaciones líquidas, semisólidas o sólidas, destinadas a ser
administradas por vía vaginal, generalmente con el propósito de lograr una
acción local. Contienen uno o más p.a.(s). en una base adecuada (Ph. E.).
Vía esencialmente utilizada para tratar afecciones ginecológicas: higiene
local, tratamiento infecciones, micosis
Clasificación óvulos
comprimidos vaginales
cápsulas vaginales
soluciones, emulsiones y suspensiones vaginales
comprimidos para soluciones y suspensiones vaginales
preparaciones vaginales semisólidas
espumas vaginales
tampones vaginales medicamentosos
Controles: generalidades
Uniformidad de contenido. preparaciones sólidas unidosis cuyo contenido en
p.a. sea inferior a 2 mg, o menor del 2% masa total, satisfacen ensayo A (CPs
vaginales) o B (óvulos, cápsulas vaginales).
Uniformidad de masa
Masa o volumen extraible. Preparaciones líquidas o semisólidas
Disolución. En sólidos unidosis se puede llevar a cabo un ensayo apropiado para
demostrar que la liberación del p.a. es satisfactoria.
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V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal
Formas de administración vaginal
2. Formas farmacéuticas vaginales
2.1. Ovulos
Preparaciones sólidas unidosis. Son de formas variables, generalmente
ovoides, con un volumen y consistencia adecuados para su inserción en la
vagina. Contienen uno o más p.a. dispersados o disueltos en una base
apropiada que puede ser soluble o dispersable en agua o fundir a la
temperatura corporal.
- excipientes: mezcla gelatina-glicerina-agua, macrogoles, manteca cacao
- si necesario: diluyentes, adsorbentes, agentes tensioactivos, lubricantes,
conservantes antimicrobianos (metil y propil paraben) y colorantes
- forma poco apreciada por su tamaño (peso 15-16 g): al fundir origina
cantidad importante de líquido
- preparación por moldeado
Mezclas glicerina-gelatina
- para alcaloides, ácido bórico, óxido de zinc
- almacenar en contenedores herméticos y en frío (evitar humedad).
- para facilitar administración: humedecer con un poco de agua
Ensayos
- Disgregación: examinar estado después de 60 min - Disolución
- Uniformidad de masa
- Uniformidad de contenido: si <2 mg o menos 2% masa total
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V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal
Formas de administración vaginal
2.2. Comprimidos vaginales (óvulos comprimidos)
Preparaciones sólidas unidosis. En general, se ajustan a las definiciones de
CPs no recubiertos o recubiertos con película. Se obtienen aglomerando
por compresión un volumen constante de partículas.
Requisitos comprimidos vaginales
- disgregarse en presencia pequeña cantidad líquido
- no modificar pH normal ni interferir en autodefensa
- para terapéutica local: p.a(s) deben penetrar en cavidades y repliegues
- para terapéutica infantil: su administración no debe lesionar himen
Características generales
- redondos y planos o alargados (facilitan administración), mínimo grosor para
favorecer disgregación
- destinados a su introducción directa o a preparación irrigaciones vaginales
 Formulación
- Diluyentes: lactosa (bacilos de Döderlein transforman en ácido láctico)
- Aglutinantes y lubricantes
- Mezclas efervescentes (favorecen disgregación): ácido bórico (lubricante)
- Tensioactivos (favorecer entrada en repliegues): laurilsulfato Na (microbicida)
Ensayos (similares a los de óvulos)
- Uniformidad de masa (igual supositorios)
- Disgregación (aparato óvulos): examinar 30 min después
- Uniformidad de contenido
Acondicionamiento: acompañados de aplicador que facilita la administración
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Formas de administración vaginal
2.3. Cápsulas vaginales (óvulos encapsulados)
Preparaciones sólidas unidosis. Similares a las cápsulas blandas, de las
que difieren solamente en forma y tamaño. Las cápsulas vaginales son de
formas variables, pero generalmente son ovoides, lisas y de aspecto
exterior uniforme (Ph. E.)
similares a cápsulas rectales
Ensayos: Disgregación. Examinar su estado después de 30 min.
2.4. Preparaciones vaginales semisólidas
Pomadas, cremas o geles. Envasadas en recipientes unidosis.
Requisitos
- no modificar flora ni pH, no irritar mucosa, penetrar en repliegues de mucosa
- liberar el p.a., no manchar los vestidos ni provocar fugas
Tipos Cremas hidrófilas y Geles (hidrogeles)
Formulación
a. Crema derivados glicólicos: PEG, estearato glicol, poliglicoles
ésteres ácido graso: MG, DG, TG alcoholes grasos
Tensioactivos, polioles, conservadores
b. Geles: Sílice coloidal, PEG, der. ácido acrílico, CMC, conservadores,
espumantes (a veces) lauril sulfato sódico: disminuye viscosidad CMC Na o de
silicatos y facilita mezcla con secreciones vaginales
Ensayos/Acondicionamiento: acompañada con cánula adaptada a fisiología
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V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal
Formas de administración vaginal
2.5. Disoluciones, emulsiones y suspensiones vaginales
Preparaciones líquidas que se utilizan con el fin de obtener una acción local,
realizar una irrigación o con fines diagnósticos. Pueden contener excipientes,
por ejemplo, para ajustar la viscosidad de la preparación, ajustar o estabilizar
el pH, aumentar la solubilidad del principio o principios activos o estabilizar la
preparación. Los excipientes no afectan negativamente a la acción
medicamentosa deseada ni, a las concentraciones empleadas, provocan una
irritación local indebida. Se suministran en envase unidosis.
2.6. Comprimidos para soluciones y suspensiones
Preparaciones unidosis que se disuelven o dispersan en agua en el momento
de su administración. Pueden contener excipientes para facilitar la disolución
o dispersión o impedir la aglomeración. Después de la disolución o
dispersión, la preparación satisface los requisitos de las disoluciones o
suspensiones vaginales.
Ensayos
Disgregación. Se disgregan en 3 min, de acuerdo con el ensayo desintegración de
comprimidos y cápsulas, pero empleando agua R de 15 ºC a 25 ºC.
2.7. Otras preparaciones
2.7.1. Espumas vaginales: composición similar cremas L/H
2.7.2. Tampones vaginales
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Formas de administración vaginal
Vaginal formulations and the classes of excipients added to
these formulations. API active pharmaceutical ingredient.
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Formas de administración vaginal
 Antricomonas: nistatina, nifuratel
 Antibacterianos locales
polivinilpirrolidona iodada, clonquinaldrol, CuSO4
cloruro de benzalconio, clorhexidina, clorocresol
oxiquinol, mercurobutol, triclocarbano
 Antifúngicos locales: isoconazol, anfotericina B, miconazol
 Prostaglandinas: dinoprostona
 Estrógenos solos o asociados: promestrieno, estriol
 Otros: ácido bórico (recuperar pH fisiológico), óxido de zinc
(recuperación funcional mucosa)
3. Formas farmacéuticas vaginales:
fármacos incorporados en estas formas
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Formas de administración vaginal
Bibliografía complementaria
• Excipientes
– http://www.etilfarma.com/index.asp?p=productos&seccion=Otros%20Pro
ductos&stack=1&id=3
– http://www.gattefosse.com/
• Envases
– http://www.noblessence.com/c245271p16575772.1.html
– http://www.id-labo.fr/pages/suppo_ovules.html
• Máquinas
– TMT:
http://www.tmpsrl.it/semisolids.htmhttp://www.totallab.co.nz/Catalog.asp
?section=Pharmaceuticals&groupID=146&groupName=Suppository%20
Testing
– Diessel: http://www.procondi.com/diessel/diesselprodnl.html
– Laboratoires Galeniques Vernin: http://www.laboratoires-galeniques-
vernin.com/
– Laboratorios Farmacéuticos Rovi:
http://www.rovi.es/es/contrato/contrato_supositorios.html
• Ensayos
– Sarong: http://www.sarong.it/inglese/applicazioni.asp
– Erweka: http://www.erweka.de/
– Pharma-test: http://www.pharma-test.de/products/p70 1.htm
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  • 1. Formas destinadas a las Vías Rectal y Vaginal A. Vía rectal Juan M. Irache Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal
  • 2. 1. Introducción 1.1. Definiciones: Preparaciones rectales Preparaciones destinadas a la administración por vía rectal, con el fin de obtener una acción local o sistémica, o bien destinadas al uso diagnóstico. Clasificación - supositorios - cápsulas rectales - soluciones, emulsiones y suspensiones rectales - polvos y comprimidos para soluciones y suspensiones rectales - preparaciones rectales semisólidas - espumas rectales - tampones rectales Ensayos Uniformidad de contenido. Preparaciones rectales sólidas en dosis únicas cuyo contenido en p.a. sea inferior a 2 mg, o represente menos del 2 por ciento de la masa total, satisfacen los ensayos A (comprimidos) o B (supositorios, cápsulas rectales) de uniformidad de contenido. Uniformidad de masa Masa o volumen extraible. Las preparaciones rectales líquidas o semisólidas. Disolución. En los casos en que se prescribe un ensayo de disolución, puede no exigirse un ensayo de disgregación. Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 3. 2. Supositorios Preparaciones unidosis sólidas. Su forma, volumen y consistencia son adecuados para administración por vía rectal. Contienen 1 o más p.a dispersos o disueltos en una base adecuada que puede ser soluble o dispersable en agua o fundir a la temperatura corporal. Si necesario, pueden contener excipientes, tales como diluyentes, adsorbentes, tensioactivos, lubricantes, conservantes antimicrobianos y colorantes autorizados. Ensayos Disgregación. Liberación. Supositorios liberación modificada o acción local prolongada. Modo de acción de los supositorios a. Acción mecánica: aparición reflejo de defecación provocado por la presencia de un cuerpo extraño en el recto Ejemplo: supositorios de glicerina b. Acción local: se busca efecto astringente y sedante a nivel mucosa rectal y esfínteres para aliviar síntomas (prurito, dolor) o tratar afecciones locales antihemorroidal, antiparasitario, vasoconstrictores, anéstesicos Excipientes grasos = den cesión lenta del p.a. c. Acción sistémica: Paso del fármaco a la circulación general Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 4. 2.1. Supositorios: formulación Requerimientos básicos excipientes - inocuidad y buena tolerancia mucosa rectal - inerte respecto p.a.(s): atención a las impurezas - consistencia adecuada: ni muy blando ni quebradizo - intervalo solidificación reducido: solidificación rápida y homogénea - contractibilidad: no adherirse a moldes, retraerse al solidificar - liberación rápida y total del p.a. en el recto: fusión Tª<37ºC disolución/dispersión en líquido ampolla rectal - buena conservación - viscosidad: favorecer adhesión a mucosa y evitar sedimentación partículas en suspensión - no dar masas excesivamente líquidas - consistencia adecuada frente a climas variados  Clasificación - Excipientes lipófilos/ grasos manteca de cacao aceites vegetales hidrogenados glicéridos semisintéticos sólidos aceites hidrogenados poliglicolisados saturados alcoholes grasos endurecidos - Excipientes hidrófilos mezclas de gelatina y glicerina / PEG Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 5. 2.1.1. Excipientes lipófilos Acción emoliente que contrarresta la acción irritante de algunos p.a.(s) A. Manteca de cacao Zumo obtenido por expresión en caliente de semillas Theobroma cacao L. Descripción - mezcla sólida de triglicéridos, zona reblandecimiento estrecha (3ºC) - resistente a temperatura ambiente: fácil manipulación - alto % ácido oleico: problemas conservación - no permite incorporación soluciones acuosas: necesidad añadir coadyuvante - presenta polimorfos: 3 variedades alotrópicas; aunque fenómeno es reversible : forma estable, PS = 24-26ºC; PF = 32-35ºC , ’: PS = 16ºC; PF=23-24ºC Inconvenientes - no puede utilizarse en países cálidos: PF < 37ºC - al fundir en recto: capa hidrófoba sobre mucosa que dificulta absorción p.a.(s) - posibilidad de aparición de formas metaestables Ventajas: - gran inercia química - poder emoliente sobre la mucosa: alivia irritaciones Precauciones trabajar siempre a 35-36ºC: sino mezcla líquida a Tª ambiente Se recomienda añadir fragmentos manteca sólida y agitar: núcleo de solidificación facilita paso a forma estable y supositorios en frigorífico al menos 24 h Otras mantecas manteca obtenida por destilación aceite de palmiste manteca de semillas de algodón Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 6. B. Aceites hidrogenados - productos céreos, oxidación difícil; PF alrededor de 33-37ºC - no permiten la incorporación de soluciones acuosas Ejemplo: aceite cacahuete parcialmente hidrogenado (con/sin TS) aceite de palma hidrogenado, aceite de algodón hidrogenado Otros por eliminación fracciones líquidas grasas vegetales Copraol®, de aceite de coco, Estearina de nuez de palma C. Glicéridos semisintéticos sólidos Aceites vegetales (9-17 átomos de C) hidrogenados y, posteriormente, calentados para hidrólisis de los triglicéridos naturales (algunos también esterificación parcial con glicerina) - Cierto % de MG y DG: incorporación pequeñas cantidades sol. acuosas glicéridos parciales: capacidad captación agua - bases difieren en PF y dureza: longitud cadena carbonada y % DG y MG - gran versatilidad: elegir en función principio activo, clima - PF = 33-37ºC; aumento por adición cera blanca - solidificación muy rápida por enfriamiento - buen poder de retracción al enfriarse - al fundir poco viscosos: añadir estearato Mg, bentonitas (pueden dificultar difusión p.a.) Ejemplo: ADEPS solidus Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 7. D. Aceites hidrogenados poliglicosilados saturados (aceites hidrogenados dispersables en agua) Se obtienen adicionando tensioactivos de elevado HLB a los aceites hidrogenados o a glicéridos semisintéticos sólidos - relacionados químicamente con los PEG: Tween® - esteres de ácidos grasos con PEG (Mirj®) Ejemplos - Massa Estearinum® A; Massa Estearinum® B obtenidas por esterificación (C12-C18) MG, DG y TG ácidos grasos saturados - Witepsol® : Witepsol H12: formas con alto % principio activo - Massupol®; Suppocire® E. Alcoholes grasos endurecidos Son más hidrófilos y facilitan en ciertos casos el paso de fármacos a través mucosa rectal Ejemplos: Masa para supositorios G®, Masa Dehidag G Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal Con excipientes lipófilos Adición de sólidos con pequeño tamaño de partícula (Aerosil) - para adsorber soluciones acuosas - aumento viscosidad, puede retardar la cesión fármaco - con grandes cantidades: solidificación de la masa
  • 8. A. Excipientes glicero-jabonosos - Glicerina o Mezclas gelatina- glicerina - Supositorios de acción laxante (glicerina) - Preparación de óvulos vaginales Supositorios de glicerina Glicerina 92p Estearato sódico 8 p Agua purificada 5 p - Calentar glicerina (baño María, 95ºC) - Añadir estearato sódico y agitar manteniendo la Tª, añadir agua - También: añadir el estearato sódico disuelto en el agua caliente Problemas - glicerina a elevada temperatura: forma acroleina - si restos ácido esteárico: supositorios opacos añadir trietanolamina añadir dispersante (Tween y Span): supositorios más blandos e higroscópicos 2.1.2. Excipientes hidrófilos / hidrosolubles Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 9. Supositorios de glicerina Glicerina Estearato Na Trietanolamina Tween 80 Acido esteárico Carbonato Na Agua purificada 92,0 g 8,0 g 9,8 g 92 8 8 1 80 8 2 1 100 5 3 6 Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal Glycerol-Gelatin The commonest is Glycerol Suppositories Base B.P., which has 14% w/w gelatin, and 70% w/w glycerol and water Q.S. to 100%. The glycerol-gelatin base U.S.P. consisted of 20% w/w gelatin, and 70% w/w glycerol & water Q.S. to 100%.
  • 10. B. Polioxietilenglicoles o Macrogoles • PEG 1000; PEG 4000 (PF=52ºC) ; PEG 6000 (PF=60ºC) – Tras administración se disuelven, aumenta viscosidad medio: cesión lenta del p.a. – no necesario conservación en frío: adecuados para zonas clima cálido – Utilizados en los supositorios balsámicos • Ventajas – al no fundirse, no precisan TF = 37ºC – no se ven afectados por lipofilia de p.a.(s) • Inconvenientes – disminuye actividad antibióticos: penicilina, bacitracina – precipita con I2 en presencia I- y Br2 / Br- – modifica solubilidad al formar complejos con fenoles, ácidos orgánicos, barbitúricos – acción irritante sobre mucosa rectal • Bases PEG – buena capacidad retracción al enfriar – algo irritantes para mucosa: añadir 20% agua: supositorios frágiles Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 11. Silica gel / dioxido de silicio 25 mg PEG 1500 / 1450 2,3 g PEG 300 10% PEG 1540 65% PEG 3350 25% PEG 300 48% PEG 6000 52% Supositorios de PEGs PEG 1000 96% PEG 4000 4% PEG 1000 75% PEG 4000 25% bajo PF: liberación rápida alto PF: liberación lenta p.a. Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 12. Características excipientes para supositorios Excipientes Tol. Com Stab. Absorción agua Manteca de cacao +++ +++ + 0 Aceites vegetales H2 +++ +++ ++ 0 Glicéridos semisintéticos sólidos +++ +++ ++ + Aceites H2 poliglicosilados saturados +++ +++ ++ + Alcoholes grasos endurecidos ++ +++ ++ + Gelatina- Glicerina 0 0 0 +++ PEG. ± 0 +++ +++ Tol: tolerancia para la mucosa rectal; Com: compatibilidad con la mucosa rectal; Stab.: estabilidad; Abs. agua: absorción de agua Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 13. 2.1.4. Criterios para elección excipiente  Criterios estabilidad / compatibilidad con principio activo - estabilidad química - estabilidad física características tecnológicas / galénicas A. Estabilidad química i. Hidrólisis: ésteres, amidas - uso de excipientes con índice de hidroxilo bajo - trabajo en atmósfera seca (bajas Hr) y no usar agua - Nunca disolución acuosa: intentar suspensión Ej.: AAS + agua = AcH y ácido salicílico (intolerancia local) Enzimas (pérdida actividad): uso de excipientes anhidros ii. Oxidación: enlaces insaturados - Radicales libres induce irritación rectal (uso de antioxidantes) iii. Termolisis: principios activos termolábiles (antibióticos) - Uso de temperaturas lo más bajas posible: bases grasas iv. Formación de complejos: PEG v. Presencia de ácidos grasos libres: bajo índice de ácido Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 14. B. Estabilidad física i. Principio activo no tiene efecto en PF excipiente: uso excipientes PF fisiológico 36-37ºC Lo normal con soluciones acuosas, sólidos pulvurulentos ii. Principio activo disminuye PF excipiente Normalmente con todos los productos solubles en excipiente Aceite esencial (eucaliptol, guayacol): 1% disminuye 0,3-0,4ºC PF base Ej.: Eucaliptol 5%; AAS 20%; Base 75% La disminución PF vendrá dada con la relación AE/excipiente. En este caso 6,5% (5x100/75). Entonces: 6,5x0,4= 2,6ºC. Usar excipiente PF 38-39ºC En el caso de manteca de cacao: añadir cera de abejas iii. Principio activo aumenta PF excipiente Ciertos sólidos pulvurulentos: teofilina (aumento 2ºC), aminofilina (>2ºC), gluconato de calcio (hasta 5ºC en 2 años almacenamiento) iv. Formación de polimorfos: manteca de cacao Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 15. C. Criterios de orden tecnológico i. Principio activo soluble en excipiente: No hay problema de homogeneidad - atención: comprobar que a Tª solidificación el p.a. no precipite o cristalice en forma de agujas: irritación local - si hay elevado % de sólidos, la masa aumenta mucho su viscosidad, llegando incluso perder su fluidez. El primer reflejo sería aumentar Tª de la mezcla que puede llevar al efecto contrario. Aumentos de solubilidad fármaco en la masa: gelificación ii. Activo líquido (per se o disuelto en agua) insoluble en excipiente - tensioactivos: su uso permite incorporar 10-20% solución acuosa - uso de excipientes capaces de adsorber soluciones acuosas iii. Principio activo sólido e insoluble en excipiente - pulverizar e incorporar en función densidad y granulometría - si p.a. tiene elevada densidad o tp > 100 µm, dispersar, homogeneizar y dosificar p.a. cuando la masa este viscosa (a Tª más baja posible). Usar excipientes de solidificación rápida que evite sedimentación y agregación (Ley de Stokes) - si p.a. tiene tp muy bajo: atención, la masa podría gelificar iv. Otros condicionantes - Temperatura corporal paciente - Excipientes grasos: acción emoliente Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 16. 2.2. Supositorios: fabricación Los supositorios se preparan por moldeo / fusión - triturar - tamizar - pesar - fusión - dosificación en moldes - enfriamiento Etapas en la preparación supositorios: - manipulación de los principios activos - manipulación de los excipientes - preparación de la masa - dosificación de la masa. Moldeo supositorios - enfriamiento Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 17. Cálculo del factor de desplazamiento FACTOR DE DESPLAZAMIENTO (F): cantidad de excipiente (en g) desplazado (que es reemplazado en un supositorio terminado) por 1 g de fármaco. DEPENDE DE LA DENSIDAD: si el fármaco tiene la misma densidad de la base, desplazará un peso equivalente. Si la densidad es mayor que la de la base, desplazará un peso proporcionalmente menor de la base. F: peso del fármaco / peso de la base desplazada Ejemplo: AAS tienen un factor de desplazamiento de 1,3 en manteca de cacao. Si un supositorio tiene que tener 0,3 g de AAS, este desplazará 0,23 g de manteca (0,3/1,3). Si los supositorios blancos pesan 2 g, entonces 1,77 g de manteca de cacao serán necesarios por supositorio (2,0-0,23). Y el supositorio pesará 2,07 g (1,77 + 0,3). El peso de supositorio blanco se determinará realizando supositorios a base del excipiente. 2.2. Supositorios: fabricación Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 18. Estimación del Factor de desplazamiento mediante cálculo Cuaderno de prácticas Uso de la relación de peso de supositorio blanco de manteca de cacao con el 2º excipiente - Para el mismo tipo de molde: calcular masa supositorio blanco PEG: 2,24 g media calcular masa supositorio manteca de cacao: 1,87 g media relación de masas: 2,24/1,87 = 1,20 - Si 200 mg de AAS se van a incorporar en cada supositorio de PEG, tenemos que saber cuanta masa de PEG será desplazada por la aspirina. Esto se calcula mediante: factor de desplazamiento AAS en manteca = 1,3 (de literatura) relación de pesos: 1,20 entonces 0,2 g AAS desplazará 0,18 g PEG (0,2/1,3 x 1,20) Para cada supositorio PEG, 0,2 g AAS y 2,06 g PEG (2,24 - 0,18g) 2.2. Supositorios: fabricación Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 19. Estimación F mediante método de la fusión doble P : masa en gramos de p.a / supositorio X : masa en gramos de excipiente contenido por el molde o alvéolo Protocolo para determinar F: - mezclar la cantidad (P) de p.a. con una pequeña cantidad de excipiente (< que X) - dosificar la mezcla en moldes - completar con excipiente puro (resto hasta X) - pesar el supositorio: Y La cantidad de excipiente puro es Y-P La cantidad de excipiente desplazado por el fármaco es: X - (Y - P) La cantidad de excipiente desplazado por un gramo de fármaco es: F = (X - (Y - P)) / P La masa de excipiente que hay que utilizar por supositorio es: M = X - (F x P) Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 20. 2.2.1. Fabricación supositorio por moldeo A. Manipulación de los principios activos Si p.a. soluble en excipiente: no tratamientos específicos Si p.a. insoluble en excipiente: reducir su granulometría evitar sedimentaciones durante moldeado facilitar su disolución en fluido acuoso recto evitar granulometría excesivamente fina: puede gelificación masa si p.a. soluble en agua: incorporación en forma solución acuosa emulsificación en seno excipiente fundido en ocasiones: adsorción sobre soporte inerte B. Manipulación del excipiente  Método oficina Farmacia: Parte excipiente se mezcla en frío con p.a.  Método Industrial: Fundir excipientes a Tª baja e incorporar después p.a.(s) - Reactores de fusión: recipientes acero inoxidable camisa calefactora con tamiz: retiene fragmentos no fundidos masa C. Preparación de la masa - Reactores de mezclado: temperatura perfectamente regulada (± 1ºC) agitadores rápidos de hélice o turbina - Suspensiones y emulsiones: homogeneizadores de hilera, molino coloidal - Tras dispersión: agitación lenta durante distribución en moldes (evitar sedimentaciones) - Con p.a.(s) volátiles: reactores herméticos Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 21. D. Dosificación de la masa. Moldeo supositorios i. Moldeo en moldes metálicos  Llenado conjunto: vaciado a temperatura próxima punto solidificación por gravedad o por bombeo: conducto calorifugado reciclado continuo de la masa  Llenado unitario: bombas dosificadoras  Moldes (cobre, aleación de aluminio): de regletas, semiautomáticos acoplamiento o división horizontal acoplamiento o división vertical ii. Moldeo en alvéolos o moldes preformados: se evita desmoldeado (delicado) - moldeado mediante bombas dosificadoras - moldes sirven como material de acondicionamiento  Moldes: acetato de celulosa, polietileno, cloruro de polivinilo (evita uso lubrificantes) iii. Enfriado: hielo picado, frigoríficos, grupos (armarios, túneles) E. Acondicionamiento  Moldes preformados en bandas de plástico  Placas de plástico con alvéolos preformados: supositorios situados entre 2 placas, adhesión por calor  Películas termoadhesivas (sin alvéolos preformados): supositorios situados entre 2 hojas u hojas recubiertas con revestimiento termoadhesivo Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 22. Fabricación supositorios Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 23. Automatic machines for the production of suppositories packaged in aluminium and in plastic thermoformed cavities. Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 24. Moldes para supositorios Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 25. Moldes para supositorios Rotoplast Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 26. Moldes para supositorios Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 27. “peel-off” opening system, the container can be opened pulling apart the two tabs of the container pre-cut opening system, the container has a cut in the top area which allows the tear-opening Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 28. las más corrientes: cónica, torpedo para niños: supositorios divisibles supositorios multicapa: evitar incompatibilidades Colocación / Inserción 2.2.4. Formas de supositorios Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 29. 2.3. Supositorios: controles A. Control organoléptico: aspecto homogéneo en superficie y profundidad  Examen de superficie - lisa, brillante, uniforme, sin fisuras - sin fisuras: enfriamiento brusco o desmoldeado prematuro - no eflorescencias blanquecinas: malas condiciones enfriamiento - no cristalización p.a. en superficie - parte basal: totalmente plana (sino mal raspado)  Examen en profundidad: corte por la mitad del supositorio (longitudinal o transversal): no observar aglomerados ni sedimentación p.a. B. Controles físicos a. Uniformidad de masa (n = 20 unidades) - pesos individuales dentro límites ±5% peso medio - tolerancia de ±10% para dos unidades muestreadas b. Uniformidad de contenido (Ensayo B). Cuando p.a < 2 mg o si p.a < 2% masa total. n = 10 unidades: determinar contenido Preparación cumple si sólo 0-1 unidad está fuera límites 85-115% contenido medio y 0 unidades fuera límites 75-125 % media. La preparación no cumple si más de 3 u están fuera del 85-115% y/o 1 ó más están fuera del 75-125%. Si duda (2-3 un. fuera 85-115% pero en 75-125%), determinar contenido en otras 20 un. (n=30). La preparación cumple si no más de 3 están fuera 85-115% y ninguna fuera de los límites 75-125% Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 30. c. Control de dureza o resistencia a la fractura - determinar la presión de rotura de la forma a 37ºC - Ensayo de fragilidad o resistencia a la rotura primera pesa: 600 g, pesas siguientes 200 g añadir pesas hasta colapso supositorio d. Tiempo de fusión o comportamiento a la fusión Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 31. e. Ensayo de disgregación Ensayo de fusión o de disgregación según el excipiente Se realiza en baño con agua a 36-37ºC - Si supositorio destinado a fundir en el recto: disgregarse en agua a 36,5ºC / tiempo < 30 min - Supositorio preparado con excipientes hidrosolubles, disolverse o dispersarse completamente en agua a 37ºC en tiempo < 60 min Permite determinar cesión in vitro: tomar muestras f. Disolución - demostrar liberación satisfactoria del p.a(s) - Si ensayo disolución: puede no exigirse disgregación Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 32. Ensayos de supositorios: velocidad de disolución Cell types The choice of cell type is an important parameter in the flow-through method and is individually determined according to the profile of requirements for each test sample. The various cell types all feature a relatively small cell volume (eg implant cell: only 1 ml). 1) Tablet cell 12mm 2) Tablet cell 22.6mm 3) Cell for powders and granulates 4) Cell for implants 5) Cell for suppositories and soft gelatin capsules 6) Temperature-Measuring Head Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 33. 3. Otras formas de aplicación rectal 3.1. Cápsulas rectales (Supositorios encapsulados) Preparaciones sólidas unidosis, similares a las cápsulas blandas, pero que pueden llevar un recubrimiento lubrificante. Son alargadas, lisas y su aspecto exterior es uniforme (Ph. E.) Características - semejantes a cápsulas con cubierta blanda - forma ligeramente alargada, tamaño similar supositorios. Formulación - p.a. disperso en excipiente pastoso o líquido aceite + tensioactivo: facilita difusión - cápsula recubierta por lubricante Preparación: técnicas de soldadura e inyección simultánea Ventajas - dosificación bastante precisa - cápsulas mantienen la forma en países tropicales - disgregación y extensibilidad en recto es correcta Ensayos - uniformidad de masa (similar supositorios) - uniformidad de contenido - disgregación (como supositorios): límite 30 min, salvo cesión controlada Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 34. Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 35. 3.2. Soluciones, emulsiones y suspensiones rectales Preparaciones líquidas destinadas administración rectal con el fin de obtener una acción local o sistémica, o bien para uso en diagnóstico. Envases unidosis. Formulación vehículo: agua purificada cosolventes: glicerol, macrogoles viscosizantes, reguladores del pH tensioactivos: aumentar solubilidad Envases: vol. 2,5-2000 mL, adaptado administración en recto (aplicador) Tipos de enemas o lavativas a. Enemas terapéuticos o de retención: narcóticos, sedante, antiinflamatorios, beta-bloqueantes, antiinflamatorios, antihelmínticos b. Enemas de efecto local: evacuación del intestino - Formulación: totalmente acuosos, volumen: 0,5-1 L glicerol, laurilsulfato Na: ayudan reblandecer heces también adición jabones blandos: irritantes suaves c. Enemas con medios de contraste: diagnóstico enfermedades del colón, radiopacos (Enema de sulfato de bario) Ensayos - Uniformidad de contenido - Uniformidad de masa: n = 20 unidades y determinar la media Envases menos de 100 g: no más de dos de las masas se desvían más del 10% de la media y ninguna se desvía más 20%. Envases más de 100g: no más de dos masas se desvían más del 5% masa media y ninguno se desvía más del 10%
  • 36. 3.3. Polvos y comprimidos para soluciones y suspensiones rectales Preparaciones unidosis que se disuelven o dispersan en agua en el momento de la administración. Pueden contener excipientes para facilitar la disolución o dispersión o para evitar la agregación de las partículas (Ph. E.). Ensayos - Disgregación en agua a Temp. 15-25 C: < 3 min al aplicar ensayo de comprimidos y cápsulas 3.4. Preparaciones rectales semisólidas Son pomadas, cremas o geles. Se presentan frecuentemente como preparaciones unidosis en envases provistos de un aplicador adecuado- - generalmente acción local: permanecen más tiempo que supositorios - excipiente simple o compuesto: se disuelven o dispersan p.a.(s) 3.5. Espumas rectales Preparaciones constituidas por dispersión volumen gaseoso en una preparación líquida que contiene, en general, uno o varios p.a.(s), un tensioactivo y otros coadyuvantes. 3.6. Tampones rectales Son preparaciones sólidas, unidosis destinadas a su inserción en la parte inferior del recto durante un tiempo limitado (Ph. E.). - material: celulosa, colágeno, silicona, impregnado con 1 o varios p.a.(s) Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 37. 4. Principios activos incorporados en estas formas Tratamiento local de hemorroides Tratamiento local de rectocolitis hemorrágicas Antisépticos: dodeclonio, cetrimonio, ZnO, esencia de tomillo Protectores vasculares: esculosidos, ruscogeninas, extracto castaño de Indias, extracto Hamamelis Antiinflamatorios: enoxolona, antipirina, sulfasalacina, mesalacina, hidrocortisona, betametasona, prednisolona Anestésicos locales: amileina, benzocaina, quinisocaina, butoformo, lidocaina, etoformo, xilocaina Astringentes: taninos, extracto de hamamelis Cicatrizantes: levadura de cerveza, vitamina A Vasoconstrictores: clorhidrato de efedrina Anticoagulante, antiinflamatorios: hirudina, heparina Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración rectal
  • 38. Formas destinadas a las Vías Rectal y Vaginal B. Vía vaginal Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración vaginal
  • 39. 1. Introducción 1.1. Definiciones: Preparaciones vaginales Preparaciones líquidas, semisólidas o sólidas, destinadas a ser administradas por vía vaginal, generalmente con el propósito de lograr una acción local. Contienen uno o más p.a.(s). en una base adecuada (Ph. E.). Vía esencialmente utilizada para tratar afecciones ginecológicas: higiene local, tratamiento infecciones, micosis Clasificación óvulos comprimidos vaginales cápsulas vaginales soluciones, emulsiones y suspensiones vaginales comprimidos para soluciones y suspensiones vaginales preparaciones vaginales semisólidas espumas vaginales tampones vaginales medicamentosos Controles: generalidades Uniformidad de contenido. preparaciones sólidas unidosis cuyo contenido en p.a. sea inferior a 2 mg, o menor del 2% masa total, satisfacen ensayo A (CPs vaginales) o B (óvulos, cápsulas vaginales). Uniformidad de masa Masa o volumen extraible. Preparaciones líquidas o semisólidas Disolución. En sólidos unidosis se puede llevar a cabo un ensayo apropiado para demostrar que la liberación del p.a. es satisfactoria. Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración vaginal
  • 40. 2. Formas farmacéuticas vaginales 2.1. Ovulos Preparaciones sólidas unidosis. Son de formas variables, generalmente ovoides, con un volumen y consistencia adecuados para su inserción en la vagina. Contienen uno o más p.a. dispersados o disueltos en una base apropiada que puede ser soluble o dispersable en agua o fundir a la temperatura corporal. - excipientes: mezcla gelatina-glicerina-agua, macrogoles, manteca cacao - si necesario: diluyentes, adsorbentes, agentes tensioactivos, lubricantes, conservantes antimicrobianos (metil y propil paraben) y colorantes - forma poco apreciada por su tamaño (peso 15-16 g): al fundir origina cantidad importante de líquido - preparación por moldeado Mezclas glicerina-gelatina - para alcaloides, ácido bórico, óxido de zinc - almacenar en contenedores herméticos y en frío (evitar humedad). - para facilitar administración: humedecer con un poco de agua Ensayos - Disgregación: examinar estado después de 60 min - Disolución - Uniformidad de masa - Uniformidad de contenido: si <2 mg o menos 2% masa total Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración vaginal
  • 41. 2.2. Comprimidos vaginales (óvulos comprimidos) Preparaciones sólidas unidosis. En general, se ajustan a las definiciones de CPs no recubiertos o recubiertos con película. Se obtienen aglomerando por compresión un volumen constante de partículas. Requisitos comprimidos vaginales - disgregarse en presencia pequeña cantidad líquido - no modificar pH normal ni interferir en autodefensa - para terapéutica local: p.a(s) deben penetrar en cavidades y repliegues - para terapéutica infantil: su administración no debe lesionar himen Características generales - redondos y planos o alargados (facilitan administración), mínimo grosor para favorecer disgregación - destinados a su introducción directa o a preparación irrigaciones vaginales  Formulación - Diluyentes: lactosa (bacilos de Döderlein transforman en ácido láctico) - Aglutinantes y lubricantes - Mezclas efervescentes (favorecen disgregación): ácido bórico (lubricante) - Tensioactivos (favorecer entrada en repliegues): laurilsulfato Na (microbicida) Ensayos (similares a los de óvulos) - Uniformidad de masa (igual supositorios) - Disgregación (aparato óvulos): examinar 30 min después - Uniformidad de contenido Acondicionamiento: acompañados de aplicador que facilita la administración Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración vaginal
  • 42. 2.3. Cápsulas vaginales (óvulos encapsulados) Preparaciones sólidas unidosis. Similares a las cápsulas blandas, de las que difieren solamente en forma y tamaño. Las cápsulas vaginales son de formas variables, pero generalmente son ovoides, lisas y de aspecto exterior uniforme (Ph. E.) similares a cápsulas rectales Ensayos: Disgregación. Examinar su estado después de 30 min. 2.4. Preparaciones vaginales semisólidas Pomadas, cremas o geles. Envasadas en recipientes unidosis. Requisitos - no modificar flora ni pH, no irritar mucosa, penetrar en repliegues de mucosa - liberar el p.a., no manchar los vestidos ni provocar fugas Tipos Cremas hidrófilas y Geles (hidrogeles) Formulación a. Crema derivados glicólicos: PEG, estearato glicol, poliglicoles ésteres ácido graso: MG, DG, TG alcoholes grasos Tensioactivos, polioles, conservadores b. Geles: Sílice coloidal, PEG, der. ácido acrílico, CMC, conservadores, espumantes (a veces) lauril sulfato sódico: disminuye viscosidad CMC Na o de silicatos y facilita mezcla con secreciones vaginales Ensayos/Acondicionamiento: acompañada con cánula adaptada a fisiología Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración vaginal
  • 43. 2.5. Disoluciones, emulsiones y suspensiones vaginales Preparaciones líquidas que se utilizan con el fin de obtener una acción local, realizar una irrigación o con fines diagnósticos. Pueden contener excipientes, por ejemplo, para ajustar la viscosidad de la preparación, ajustar o estabilizar el pH, aumentar la solubilidad del principio o principios activos o estabilizar la preparación. Los excipientes no afectan negativamente a la acción medicamentosa deseada ni, a las concentraciones empleadas, provocan una irritación local indebida. Se suministran en envase unidosis. 2.6. Comprimidos para soluciones y suspensiones Preparaciones unidosis que se disuelven o dispersan en agua en el momento de su administración. Pueden contener excipientes para facilitar la disolución o dispersión o impedir la aglomeración. Después de la disolución o dispersión, la preparación satisface los requisitos de las disoluciones o suspensiones vaginales. Ensayos Disgregación. Se disgregan en 3 min, de acuerdo con el ensayo desintegración de comprimidos y cápsulas, pero empleando agua R de 15 ºC a 25 ºC. 2.7. Otras preparaciones 2.7.1. Espumas vaginales: composición similar cremas L/H 2.7.2. Tampones vaginales Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración vaginal
  • 44. Vaginal formulations and the classes of excipients added to these formulations. API active pharmaceutical ingredient. Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración vaginal
  • 45.  Antricomonas: nistatina, nifuratel  Antibacterianos locales polivinilpirrolidona iodada, clonquinaldrol, CuSO4 cloruro de benzalconio, clorhexidina, clorocresol oxiquinol, mercurobutol, triclocarbano  Antifúngicos locales: isoconazol, anfotericina B, miconazol  Prostaglandinas: dinoprostona  Estrógenos solos o asociados: promestrieno, estriol  Otros: ácido bórico (recuperar pH fisiológico), óxido de zinc (recuperación funcional mucosa) 3. Formas farmacéuticas vaginales: fármacos incorporados en estas formas Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal Formas de administración vaginal
  • 46. Bibliografía complementaria • Excipientes – http://www.etilfarma.com/index.asp?p=productos&seccion=Otros%20Pro ductos&stack=1&id=3 – http://www.gattefosse.com/ • Envases – http://www.noblessence.com/c245271p16575772.1.html – http://www.id-labo.fr/pages/suppo_ovules.html • Máquinas – TMT: http://www.tmpsrl.it/semisolids.htmhttp://www.totallab.co.nz/Catalog.asp ?section=Pharmaceuticals&groupID=146&groupName=Suppository%20 Testing – Diessel: http://www.procondi.com/diessel/diesselprodnl.html – Laboratoires Galeniques Vernin: http://www.laboratoires-galeniques- vernin.com/ – Laboratorios Farmacéuticos Rovi: http://www.rovi.es/es/contrato/contrato_supositorios.html • Ensayos – Sarong: http://www.sarong.it/inglese/applicazioni.asp – Erweka: http://www.erweka.de/ – Pharma-test: http://www.pharma-test.de/products/p70 1.htm Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Navarra V. Formas destinadas a las vías rectal y vaginal