El documento describe los conceptos básicos de las formas farmacéuticas líquidas, incluyendo soluciones, suspensiones y emulsiones. Explica los métodos para modificar la solubilidad de los principios activos, como la formación de sales, cosolvencia y complejación. También cubre temas como pureza, solubilidad, estabilidad e incompatibilidad con excipientes en la preformulación de formas farmacéuticas líquidas.

1. BIOQUIMICA Y FARMACIA TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA Geovanni López

2. DEFINICION Y CLASIFICACION: mezclas homogéneas o heterogéneas de sustancias sólidas en líquidas ó líquidos en líquidos. CLASIFICACION: SOLUCIONES SUSPENSIONES EMULSIONES

3. VENTAJAS Mejorar la ingestión Mayor biodisponibilidad Apropiados para niños Permite ajustar la dosificación DESVENTAJAS Menor estabilidad Enmascaramiento de sabor y olor

4. PREFORMULACION DE FORMAS FARMACÉUTICAS LIQUIDAS NOMENCLATURA QUIMICA PUREZA SOLUBILIDAD ESTABILIDAD COMPATIBILIDAD CON EXCIPIENTES

5. NOMENCLATURA QUIMICA Descripción Nombre químico Nombres registrados y no registrados Fórmula: Empírica / Estructural Peso molecular Usos y aplicaciones Método de preparación Propiedades físicas Morfología de la partícula Propiedades cristalográficas Polimorfismo Actividad óptica Métodos de análisis Pruebas de compendio Identificación Análisis elemental Análisis por titulación Análisis electroquímico Métodos analíticos espectrofotométricos Métodos analíticos fluorométricos Métodos analíticos cromatográficos Cromatografía en capa delgada Cromatografía en fase gaseosa Cromatografía líquida de alta eficiencia

6. PUREZA Se debe establecer su grado de pureza por lo que se realiza un ajuste de potencia, humedad y de sales acompañadas en la formulación IMPUREZAS: Pueden ser muy importantes problemas toxicológicos Debe cumplir especificaciones de farmacopeas: El nivel de impurezas inorgánicas procedentes de la síntesis del p.a. (Cl, SO4,PO4, metales pesados, etc.) Residuos de disolventes utilizados en la síntesis , extracción, purificación del p.a.

7. Otras impurezas son productos relacionados al p.a. tales como productos intermedios , sustancias procedentes a una extracción no selectiva , productos de degradación , enantiómeros de baja o nula actividad presentes en mezclas racémicas. En compuestos biotecnológicos obtenidos por DNAr, incluyen: proteínas, ácidos nucléicos, hidratos de carbono tanto de la célula huésped como del medio de cultivo, endotoxinas, productos de contaminación vírica o bacteriana.

8. SOLUBILIDAD Constituye un parámetro fisicoquímico fundamental con implicaciones tecnológicas y biofarmacéuticas. PERFIL PH-SOLUBILIDAD La mayoría de fármacos son ácidos o bases débiles, en disolución se encuentran disociados Para la interpretación de la solubilidad se relaciona con el pH por medio de la ec. de Henderson-Hasselbach Para bases débiles: pH = pKa + log (BOH/B+) Para ácidos débiles: pH= pKa + log (A-/AH) Aplicaciones: Determinación de pKa Predecir la solubilidad en función del pH cuando se conoce la solubilidad intrínseca So y el pKa Para ácidos: S=So (1+Ka/H + ) Para bases: S=So ( 1+H + /Ka) Facilitar la selección de sales y predecir la solubilidad

9. SOLUBILIDAD MORFOLOGIA CRISTALINA Los p.a. pueden presentarse en estado amorfo o cristalino El estado Amorfo es cuando las moléculas de una sustancia al estado sólido presentan una disposición desordenada y aleatoria. Los fármacos pueden cristalizar incluyendo en sus redes cristalinas moléculas de solvatos dando lugar a moléculas solvatadas o hidratadas, cuando el solvente es el agua. Esta diferencia se traduce en modificaciones de la solubilidad, punto de fusión, densidad, comportamiento óptico, estabilidad, etc. Tienen implicaciones en operaciones tecnológicas y biofarmacéuticas

10. TAMAÑO DE PARTICULA Repercute en relación entre el área superficial de partículas sólidas y la velocidad de disolución. Ec. De Noyes – Witney: dC/dt = K.A.(S-C) Donde: K= cte de velocidad, A= área de superficie, C y S concentración en disolución y su solubilidad en el medio

11. SOLUBILIDAD METODOS PARA MODIFICAR LA SOLUBILIDAD Todos lo fármacos deben disolverse ya sea antes o después de la administración. La solubilidad de fármacos puede modificarse ya sea recurriendo a métodos fisicoquímicos o químicos Los principales son: FORMACION DE SALES Debido a que la mayor parte de fármacos son ácidos y bases débiles, el pH del medio constituye un factor determinante de su grado de disociación y la alcalinización y acidificación aumentará su solubilidad, respectivamente. Por tanto, obteniendo las sales correspondientes con cationes o aniones podría mejorarse sus respectivas solubilidades.

12. SOLUBILIDAD METODOS PARA MODIFICAR LA SOLUBILIDAD Para la selección de un determinado tipo de sal es preciso conocer implicaciones, tales como: Variación de la Solubilidad: Las diferentes sales varían su solubilidad y se debe seleccionar de acuerdo a objetivos planteados en el diseño de la forma de dosificación. Así una sal con baja solubilidad es adecuada para la preparación de una suspensión, mientras una sal más soluble es necesario para un inyectable. Velocidad de disolución. La mayoría de fármacos presenta un mayor disolución que la del fármaco no salificado

13. SOLUBILIDAD METODOS PARA MODIFICAR LA SOLUBILIDAD Coeficiente de reparto. Puede tener implicaciones sobre sus características de absorción. Estabilidad del fármaco. Estas sales tienen problemas de higroscopicidad y conducen a la alteración de la formulación. Fármacos de pH con valores extremos puede causar hidrólisis. En otros caso la formación de la sal puede estabilizar la molécula. Compatibilidad fisiológica. Al condicionar el pH del medio donde se administra, puede tener implicaciones fisiológicas

14. SOLUBILIDAD METODOS PARA MODIFICAR LA SOLUBILIDAD COSOLVENCIA: Son disolventes no acuosos pero hidrosolubles utilizados para p.a. que son insolubles en agua. La solubilidad depende de la polaridad del soluto con respecto a la mezcla solventes. Esta puede ser cuantificada por la constante dieléctrica, la tensión superficial ó el balance hidrofílico-lipofílico. El mejor solvente será aquel cuya polaridad se iguale con la del soluto. El problema de su uso es: Toxicidad y posible irritación tisular Precipitación por dilución en agua del organismo.

15. SOLUBILIDAD METODOS PARA MODIFICAR LA SOLUBILIDAD COMPLEJACION: La formación de complejos por interacción intermolecular del fármaco con otra sustancia, presenta una estequiometría definida y cambios en la solubilidad TENSOACTIVOS Incrementa la solubilidad mediante una disminución de la tensión superficial provocada por la adición de agentes tensoactivos en proporción que permita alcanzar la concentración micelar crítica

16. SOLUBILIDAD USP: Cantidades aproximadas de disolventes en volumen por una parte de sustancia en masa: Muy soluble Menos de una parte Fácilmente soluble De 1 a 10 partes Soluble de 10 a 30 partes Poco soluble De 30 a 100 partes Ligeramente soluble De 100 a 1000 partes Muy ligeramente soluble De 1000 a 10000 partes Casi insoluble Más de 10000 partes USP: TABLAS DE REFERENCIA: DESCRIPCION Y SOLUBILIDAD , SOLUBILIDADES

17. ESTABILIDAD Las formulaciones farmacéuticas deben presentar un periodo de validez, donde su potencia no debe descender de 90% . Los estudios de preformulación deben encaminarse a la caracterización de la estabilidad del producto. Las causas pueden ser químicas, físicas y biológicas. Las químicas son de mayor frecuencia: hidrólisis, oxidación, reducción, racemización, fotólisis, descarboxilación, polimerización, etc. Los procesos de inestabilidad química se ajustan a leyes de Cinética Química. Los productos de degradación, aunque carecen de actividad farmacológica pueden ser tóxicos.

18. ESTABILIDAD Para retrasar este tipo de reacciones se puede realizar: Ajuste de pH : Al rango óptimo de pH para el cual la degradación del p.a. es mínimo. Con soluciones tampón de ácido cítrico, fosfatos. (Capacidad amortiguadora) Control de la temperatura: En condiciones de almacanamiento. Control de la polaridad del medio : La polaridad del disolvente (constante dieléctrica) influye en la velocidad de reacción. Se estabiliza con solventes de menor polaridad que el agua (alcohol, polioles).

19. ESTABILIDAD Protección frente a la luz : Especialmente las radiaciones de onda corta (UV>VIS>IR). previenen con envases de protección. Restricción de oxígeno : Oxidación en presencia de oxígeno atmosférico. Se evita acondicionándolo en atmosfera con gas inerte: N ó H2CO3 Evitar la presencia de metales pesados : trazas de Cu ++ , Fe ++ , Fe +++ y Mn ++ . Se previene con agentes quelantes EDTA. Adición de antioxidantes : en p.a. suceptibles a oxidarse. Deben presentar un potencial redox inferior a la del fármaco

20. ESTABILIDAD Los fármacos pueden experimentar alteraciones físicas, como pueden ser: Alteración de la estructura cristalina. Polimorfos Alteraciones en la homogeneidad de distribución. Se presentan en sistemas multifásicos (suspensiones, emulsiones) tal como ruptura de la emulsión, sedimentación. Esto trae incorrecta dosificación. Alteraciones en la consistencia o estado de agregación. Especialmente en formas plásticas (pomadas y pastas) que se pueden endurecer con el tiempo. Dificulta la aplicación y liberación Precipitación de fármacos en disolución. Los factores que afectan la solubilidad pueden causar precipitación. Tal como cambio de temperatura, pérdida de disolvente. Alteraciones en el estado de hidratación. Por florescencia o higroscopicidad que puede perder o ganar agua dependiendo de la humedad ambiental

21. ESTABILIDAD La inestabilidad biológica surge por contaminación con microorganismos de distinta procedencia (materias primas, utillaje, personal, etc.)

22. INCOMPATIBILIDAD CON EXCIPIENTES La adecuada formulación depende de una cuidadosa selección de excipientes. Esta selección debe confirmar la ausencia de interacción, por medio de las estructuras químicas y propiedades físico-químicas del p.a. y excipientes. Estas incompatibilidades están resumidas en Handbook Los excipientes que plantean problemas de compatibilidad son: conservantes, antioxidantes, suspensores y colorantes. El método más utilizado: cromatografia de capa fina

23. SOLUCIONES ORALES

24. DEFINICION Según la USP 26: Son preparaciones líquidas para administración oral que contienen una o varias sustancias, con o sin aromatizantes, endulzantes, o colorantes, disueltas en agua o en mezcla de agua y cosolventes. Las soluciones orales que contienen concentraciones altas de sacarosa u otros azúcares se denominan JARABE . Este también se refiere a otras ffl preparadas en un vehículo dulce y viscoso. Las soluciones orales que contienen alcohol, como cosolvente, se denomina ELIXIRES , sin embargo, muchas otras, llamadas soluciones orales, también contienen cantidades importantes de alcohol

25. PROCESO GENERAL DE FABRICACIÓN DE SOLUCIONES PROCESO DE FABRICACIÓN PRINCIPIO ACTIVO EXCIPIENTES MATERIAL DE ENVASE RR.HH. EQUIPOS AREA BPM PROTOCOLO DE ELABORACION CONTROLES PROCESO FORMAS FARMACÉUTICAS LIQUIDAS INDICADORES: CONTROL DE CALIDAD DE PRODUCTO TERMINADO

26. EXCIPIENTES PRINCIPIO ACTIVO VEHICULO PRIMARIO VEHICULO SECUNDARIO CONSERVANTES: ANTIMICROBIANOS – ANTIOXIDANTES REGULADORES DE PH MODIFICADORES DE CARÁCTER ORGANOLEPTICO

27. VEHICULOS VEHICULO PRINCIPAL AGUA PARA USO FARMACÉUTICO Se usa como materia prima, ingrediente y disolvente en el procesamiento, formulación y fabricación de productos farmacéuticos, ingredientes farmacéuticos activos (API) y productos intermedios, artículos farmacopéicos y reactivos analíticos. TIPOS DE AGUA : Se pueden dividir en 2 tipos generales: AGUAS A GRANEL: que se producen en el lugar que se usan AGUAS ENVASADAS: que se producen, envasan y esterilizan para preservar la calidad microbiana a lo largo de su vida útil.

30. Se emplea como excipiente en la producción de preparaciones no parenterales y otras aplicaciones farmacéuticas. Se debe usar para todas las pruebas y valoraciones Debe cumplir con todos los requisitos de pureza química orgánica e iónica y se debe proteger de la contaminación microbiana La calidad mínima de la fuente de alimentación de agua purificada es el agua potable Puede purificarse mediante la desionización o intercambio iónico, destilación, ósmosis inversa, filtración u otros. Estos sistemas de agua se deben validar

31. CONTAMINANTES Materia inorgánica disuelta: Las sales inorgánicas y los gases se disocian espontáneamente en el agua, formando iones positivos y negativos, como el Ca y Mg, que se hallan principalmente en aguas “duras” Materia orgánica disuelta: Son productos vertidos en el ambiente por el hombre, como Taninos, pesticidas, ácidos húmicos y cloraminas. Partículas en suspensión: Incluyen los lodos, depósitos formados en conducciones, polvo, fragmentos de materiales de válvulas y materia orgánica y sales no disueltas Microorganismos: Estos presentan el problema de su rápida multiplicación y formación del biofilm en que las bacterias se adhieren a las superficies

32. METODOS DE PURIFICACION DE AGUA Destilación Desionización convensional Adsorción por carbón Microfiltración Ultrafiltraciñon Osmosis inversa Electrodeionización Foto-oxidación UV

33. SISTEMA DE TRATAMIENTO DE AGUA PURIFICADA

34. AGUA PURIFICADA ESPECIFICACIONES Deberá cumplir los siguientes requisitos: Conductividad: Sección USP <645> No mayor que 2.1 uS/cm a 25 °C. Etapa 1, Etapa 2, Etapa 3 PH: 5 – 7 Sección USP <791> TOC: Max. 500 ppb Sección USP <643>

35. VEHICULO SECUNDARIO O AUXILIARES COSOLVENTES: ALCOHOL POTABLE. (ETANOL) Uso limitado a nivel infantil GLICERINA-PROPILENGLICOL Mejora la solubilidad de ciertos p.a. Conservante antimicrobiano Aumenta la viscosidad

36. CONSERVANTES CONSERVANTES ANTIMICROBIANS Actúan como bacteriostáticos y bactericidas. Para su utilización se debe tener en cuenta la naturaleza química, toxicidad, concentración adecuada, pH óptimo, su solubilidad, y también sus caracteres organoléptico CARACTERISTICAS: Efectivos contra todos los microorganismos Estables y mantener su acción antimicrobiana y anti fúngica durante la vida útil del producto Inodoros e insípidos Compatibles con los componentes de la formulación Solubles en el vehículo No deben ser tóxicos

37. ANTIMICROBIANOS ACIDOS O DEBILMENTE ACIDOS Fenol (0.2 – 0.5 %) Clorocresol (0.05 – 0.1%) Parabenos (Hasta 0.2 %) Acido benzóico y su sal (0.1 – 0.3 %) Acido Bórico y su sal (0.5 – 1.0 %) Ac. Sórbico y su sal potásica (0.05 – 0.2) ALCOHOLES Etanol (15 – 17%) Clorobutanol (0.5%) Alcohol bencílico (Hasta 1.0 %) Glicerina (hasta 15 %)

38. DERIVADOS MERCURIALES Timerosal (0.001 – 0.1%) Acetato y nitrato de fenilmercurio (0.002 – 0.005 %) Nitromersol ( Hasta 0.1 %) DERIVADOS CUATERNARIOS DE AMONIO Cloruro de benzalconio (Hasta 0.02 %) Cloruro de benzetonio (0.01 – 0.02 %)

39. CONSERVANTES ANTIOXIDANTES Inhiben el proceso oxidativo por acción de: agentes internos: O 2 disuelto, agentes extrenos: luz, temperatura, O 2 atmósférico. El oxígeno se puede reducir trabajando en atmósfera inerte o un burbugeo de nitrógeno Se añade una vez eliminado una gran parte de O2, si bién no impide por completo su oxidación disminuye su inicio.

40. REDUCTORES Ac. Ascórbico (hasta 0.15%) Bisulfito de sodio (hasta 0.15 %) Metasulfito de sodio (hasta 0.15 %) Tioúrea (0.1 %) 2. ANTIOXIDANTES PROPIAMENTE DICHOS Butilhidroxianisol Butilhidroxitolueno Tocoferoles Esteres de ác. Ascórbico Hidroquinona Esteres del ác. Gálico Concentración: hasta 0.1 %

41. 3. ANTIOXIDANTES SINERGISTAS. Son sustancias que potencializan la acción de los antioxidantes Ac. Cítrico (hasta 0.1%) Ac. Tartárico (hasta 0.02%) Ac. Fosfórico 0.01% Ac. Láctico (0.02%) Sorbitol (hasta 20%) 4. ANTIOXIDANTES QUELANTES. Actúan formando complejos solubles con iones metálicos. EDTA y sus sales (hasta 0.075%) Dihidroxietilenglicina (hasta 0.05%)

42. MODIFICADORES DE CARÁCTER ORGANOLEPTICO 1. EDULCORANTES EDULCORANTES NATURALES : JARABES SACAROSA SORBITOL 70 % FRUCTOSA GLUCOSA EDULCORANTES SINTÉTICOS : Sacarina sódica. Es 500 veces más dulce que el azúcar Ciclamato. Es 200 veces Aspartame. Es 180-200 veces Sucralosa. Es 300-1000 veces

43. 2. SABORIZANTES Para enmascarar un p.a. Da sabor al medio acuoso Se determina la concentración óptima mediante un ANALISIS SENSORIAL realizado en personas.

44. 3. COLORANTES Son utilizados para impartir una apariencia distintiva a la solución. El uso de diferentes concentraciones de la misma droga puede eliminar errores. Se puede utilizar en relación con el sabor o aroma de la formulación. Algunos colorantes proveen una opacidad que protege al medicamento de la acción de la luz, para aquellos lábiles a la luz. Entre estos son: TiO 2 , óxidos de hierro, lacas alumínicas

45. 3. COLORANTES Se debe utilizar colorantes certificados (FD&C) por el Código de Regulaciones Federales: 21 CFR. Se exige las siguientes características: Estabilidad a cambios de pH Estabilidad a la acción de la luz y agentes reductores Alto poder colorante (reducción de concentración) Debe ser compatible con los demás componentes de la formulación Se debe evaluar su toxicidad CFR: FD& C COLORANTES

46. JARABES

47. JARABES FF líquida de consistencia viscosa constituidos por soluciones acuosas concentradas casi a saturación por un azúcar, generalmente la SACAROSA Características: aspecto transparente, de sabor dulce. Características principal: el azúcar a saturación no se utiliza agente antimicrobiano (Solución hiperosmótica) CLASIFICACION: Jarabe simple Jarabe medicamentoso Jarabe aromatizante y saborizante

48. JARABE SIMPLE : Es el jarabe oficial de las farmacopeas. Composición: Azúcar 850 g aforar a 1 L con Agua purificada En volumen: A 850 g de azúcar añadir 463 ml de agua. Desplaza un volumen de 537 ml. JARABE AROMATIZANTE Y/O SABORIZANTE Contiene además un sabor y/o aroma No contienen sacarosa sinó otro tipo de azúcar, tal como el sorbitol. Se utliza para pacientes diabéticos JARABE MEDICAMENTOSO Puede contenen el jarabe simple o aromatizante con el p.a. y demás excipientes de una solución.

49. PREPARACION DEL JARABE: Adición del azúcar en frío. Es un proceso muy lento y para ayudar a disolver el azúcar se recomienda calentar a 50°C y luego filtrar. Adición del azúcar en caliente. Se lleva a ebullición máximo por 2 minutos evitando que el azúcar se invierta. Esto es se produce ruptura de la molécula de sacarosa en glucosa y fructosa. Para clarificación del azúcar se filtra utilizando filtros con carbón activado. Problemas de inversión del azúcar: Alteración de la dulzura del azúcar Oscurecimiento de la solución Suceptibilidad a la fermentación y crecimiento microbiano. Reactividad con p.a y otros componentes

50. PROCEDIMIENTO PARA FORMULACION DE FFL 1. Preformulación: Puntos importantes: Estabilidad en medio acuoso Solubilidad en agua o cosolvente Rango de pH de mayor estabilidad Caraterísticas de oxidación Compatibilidad con excipientes 2. Determinar la fórmula de composición 3. Cálculo de % p/v del p.a. 4. Adiciono excipientes que evitan la cristalización 5. Determinar rango de pH 6. Adiciono jarabe de azúcar 7. Adicionar agentes modificadores 8. Aforo con agua purificada EJEMPLO DE FORMULACION DE FFL

51. PROCESO DE FABRICACIÓN PROTOCOLO DE MANUFACTURA PESAJE DISOLUCION DEL P.A DISOLUCION DE CONSERVANTES ADICION DE VEHICULOS ADICION DE COLORANTES ADICION DE EDULCORANTES AFORO

52. VISUALIZACION DE UN PROTOCOLO DE MANUFACTURA JARABE de PARACETAMOL SOLUCION de PARACETAMOL (GOTAS) SOLUCION ORAL de VITAMINA C (GOTAS)

53. EJERCICIOS PARA FORMULAR

54. VAMOS A FORMULAR PROBLEMA 1: Formular una solución que contiene cada 5 ml 100 mg guaIfenesina. La presentación es en frasco por 120 ml. Preformulación: el p.a. es muy soluble en agua, cuya solubilidad es 1g/ml de agua, el rango de pH de mayor estabilidad está entre 4.5 y 6. El p.a. se oxida con facilidad al medio ambiente. Se requiere inscribir en registro sanitario y posteriormente lanzamiento con una siembra de 20000 cajas x 1 frasco y mantenimiento mensual de 10000 cajas con un stock de 2 meses. Para promocionar el producto se realiza muestras médicas con una presentación de 30 ml. La cantidad mensual es de 12000 por visita hasta 3 meses.Se requiere determinar la fórmula de composición, fórmula unitaria y fórmula de manufactura para 500 L. Además se requiere enviar las cantidades de materia prima a adquisiciones de manera trimestral.

55. VAMOS A FORMULAR PROBLEMA 2 Se requiere diseñar un jarabe sin alcohol de paracetamol en que cada 5 ml contiene 160 mg de p.a. La presentación es en frasco por 120 ml. Datos de preformulación: Insoluble en agua, soluble en propilenglicol, pH de estabilidad 4.5 – 6.0. Se cristaliza fácilmente una vez soluble en agua caliente. El producto es determinado para niños, y pruebas de análisis sensorial determinan sabor a uva como el de mayor gusto. Para el lanzamiento se requiere de 50000 frascos para la siembra y 20000 frascos para mantenimiento mensual además de una gira de visita médica por 3 meses con 12000 frascos mensuales. Determinar fórmula para registro sanitario y lote de 500 litros. Determinar las cantidades de materia prima en su totalidad por trimestre.