Fisiopatología de la diabetes y nuevos tratamientos

1. CONTROL GLUCÉMICO:
EL FUTURO DEL MANEJO
DE LA DIABETES
Alberto Marty
24 de julio de 2022

2. • Epidemiología
• Conceptos actuales de fisiopatología de la DM2
• Prevención
• Tratamiento
Control Glucémico:
El futuro del manejo de la diabetes

3. Cantidad de adultos (20-79 años) con diabetes a
nivel mundial
MUNDO
2045 700 millones
2030 578 millones
2019 463 millones
51%
de incremento
IDF diabetes atlas 9th edition-2019

4. Obesidad (BMI ≥ 30)
Diabetes
1994
1994
2000
2000
No data < 14.0% 14.0%-17.9% 18.0%-21.9% 22.0%-25.9% ≥ 26.0%
No data < 4.5% 4.5%-5.9% 6.0%-7.4% 7.5%-8.9% ≥ 9.0%
CDC’s Division of Diabetes Translation. National Diabetes Surveillance System.
2013
2013
PREVALENCIA DE OBESIDAD Y DIABETES
DIAGNOSTICADA ENTRE ADULTOS DE EE. UU.
AJUSTADA POR EDAD

5. Clasificación

6. • Diabetes tipo 1: Destrucción autoinmune de las células β lleva a deficiencia de insulina
absoluta.
• Diabetes tipo 2: Perdida progresiva de la frecuencia de secreción de insulina de las células β, en
el contexto de resistencia a la insulina.
• Diabetes gestacional Mellitus (GDM): Diagnosticada en el segundo o tercer. Trimestre del
embarazo, no manifestada antes de la gestación.
• Diabetes especificas debido a otras causas: Diabetes de síndrome monogenético, Enfermedad
del páncreas exocrino, diabetes inducida por drogas o químicos.
Clasificación

7. Destrucción AI de célula β
Diabetes tipo 1 Insulinopenia
Insulinorresistencia
Disfunción célula β
Insulinopenia
Leslie RD et al, Diabetología 2015

8. • Epidemiología
• Conceptos actuales de fisiopatología de la DM2
• Prevención
• Tratamiento
Control Glucémico:
El futuro del manejo de la diabetes

9. DIABETES TIPO 2
Incrementa HGP Captación de glucosa
reducida
Hiperglucemia
Resistencia a la insulina
Secreción de insulina
De Fronzo R, Diabetes 2009

10.  captación de glucosa
 reabsorción
de glucosa
 Lipólisis
efecto Incretina
 secreción
Insulina
 secreción
Glucagon
 HGP
Hiperglucemia
Del “ Triunvirato” al “ Octeto Ominoso”
Ralph A. DeFronzo, MD, Curtis L. Triplitt, PharmD, CDE, Muhammad Abdul-Ghani, MD, and Eugenio Cersosimo, MD
Diabetes Spectrum Volume 27, Number 2, 2014
Disfunción de
Neurotransmisores
SGLT2i
TZDs
GLP1 RA
GLP1 RA
TZDs
MET
GLP1 RA
GLP1 RA
DPP4i
Células 
TZDs
GLP1 RA
GLP1 RA
TZDs

11. Células pancreáticas
 Función de las células 
 Masa de células
Insulina
Denominador
común final
2. Efecto
Incretina
3. Defecto
células 
 glucagon
Hiperglucemia
Regulación
positiva de
SGLT-2
Incrementa reabsorción de glucosa
11. Riñón
Insulino Resistencia
6.Hígado
Incrementa
producción de
glucosa
5.Músculo
Decrece
captación
muscular
periférica
4.Adiposo
Incrementa
Lipólisis
8.Colon /Bioma
Anormal
microbiota,
posible
disminución
secreción GLP-1
9. Desregulación
Inmune/ inflamación
 Amilina
10. Estómago
e Intestino
Delgado
Incrementa
tasa de
absorcion de
glucosa
Schwartz S et a al, Diabetes Care 2016

12. Aumento en la Lipósis
Adipocitos R al efecto
antilipolítico de la insulina
Elevación de ácidos grasos
(AG)
↑ crónico de AG libres
+ Gluconeogénesis
+ Insulino R en
músculo e hígado
Adipocitos disfuncionales
↑ adipocitoquinas pro-inflamatorias y pro-ateroscleróticas
↓ adipocitoquinas insulino-sensibilizantes (adiponectina)
↓ capacidad adipocito para almacenar grasa
Almacenamiento de grasa en músculo, hígado, células β
↑ insulino-R y ↓ secreción insulina

13. Células pancreáticas
 Función de las células 
 Masa de células
Insulina
Denominador
común final
2. Efecto
Incretina
3. Defecto
células 
 glucagon
Hiperglucemia
Regulación
positiva de
SGLT-2
Incrementa reabsorción de glucosa
11. Riñón
Insulino Resistencia
6.Hígado
Incrementa
producción de
glucosa
5.Músculo
Decrece
captación
muscular
periférica
4.Adiposo
Incrementa
Lipólisis
8.Colon /Bioma
Anormal
microbiota,
posible
disminución
secreción GLP-1
9. Desregulación
Inmune/ inflamación
 Amilina
10. Estómago
e Intestino
Delgado
Incrementa
tasa de
absorcion de
glucosa
Schwartz S et a al, Diabetes Care 2016
Hormonas Incretínicas

14. Células pancreáticas
 Función de las células 
 Masa de células
Insulina
Denominador
común final
2. Efecto
Incretina
3. Defecto
células 
 glucagon
Hiperglucemia
Regulación
positiva de
SGLT-2
Incrementa reabsorción de glucosa
11. Riñón
Insulino Resistencia
6.Hígado
Incrementa
producción de
glucosa
5.Músculo
Decrece
captación
muscular
periférica
4.Adiposo
Incrementa
Lipólisis
8.Colon /Bioma
Anormal
microbiota,
posible
disminución
secreción GLP-1
9. Desregulación
Inmune/ inflamación
 Amilina
10. Estómago
e Intestino
Delgado
Incrementa
tasa de
absorcion de
glucosa
Schwartz S et a al, Diabetes Care 2016
Glucagón en Células α

15. Defecto célula α → hiperglucagonemia
Hiperglucagonemia de ayuno
Hiperglucemia de ayuno por
aumento de la producción
hepática de glucosa
Déficit en la supresión de síntesis de
Glucagón postprandial
Incremento en la excursión
postprandial de glucosa
Hiperglucagonemia postprandial no ocurre tras infusión EV de glucosa
Incretinas
Efecto hipoglucemiante análogos GLP-1:
Efecto insulinotrópico
Efecto glucagonostático
Lund A et al, Curr Diab Rep 2014
Hare K et al, Diabetes 2010

16. Células pancreáticas
 Función de las células 
 Masa de células
Insulina
Denominador
común final
2. Efecto
Incretina
3. Defecto
células 
 glucagon
Hiperglucemia
Regulación
positiva de
SGLT-2
Incrementa reabsorción de glucosa
11. Riñón
Insulino Resistencia
6.Hígado
Incrementa
producción de
glucosa
5.Músculo
Decrece
captación
muscular
periférica
4.Adiposo
Incrementa
Lipólisis
8.Colon /Bioma
Anormal
microbiota,
posible
disminución
secreción GLP-1
9. Desregulación
Inmune/ inflamación
 Amilina
10. Estómago
e Intestino
Delgado
Incrementa
tasa de
absorcion de
glucosa
Schwartz S et a al, Diabetes Care 2016
Glucagón en Células α

17. Rinón : Aumento SGLT-2
Solini A, Acta Diabetol2016
Rahmoune H et al, Diabetes 2005
Prácticamente la totalidad de la glucosa filtrada se
reabsorbe en los túbulos proximales a través de los
cotransportadores de glucosa de sodio SGLT2 y SGLT1
glucosa filtrada
≈ carga de 180 g / día
SGLT2
~90%
SGLT1
~10%
No glucosuria

18. Rinón : Aumento SGLT-2
Solini A, Acta Diabetol 2016
Rahmoune H et al, Diabetes 2005

19. Células pancreáticas
 Función de las células 
 Masa de células
Insulina
Denominador
común final
2. Efecto
Incretina
3. Defecto
células 
 glucagon
Hiperglucemia
Regulación
positiva de
SGLT-2
Incrementa reabsorción de glucosa
11. Riñón
Insulino Resistencia
6.Hígado
Incrementa
producción de
glucosa
5.Músculo
Decrece
captación
muscular
periférica
4.Adiposo
Incrementa
Lipólisis
8.Colon /Bioma
Anormal
microbiota,
posible
disminución
secreción GLP-1
9. Desregulación
Inmune/ inflamación
 Amilina
10. Estómago
e Intestino
Delgado
Incrementa
tasa de
absorcion de
glucosa
Schwartz S et a al, Diabetes Care 2016
Inflamación

20. Inflamación
The DPPRG, Diabetes 2005
Pfutzner, et al, JDST 2010
Larsen, Diabetes Care2009

21. Insulino Resistencia
Epigenético
Medio Ambiente
Inflamación/
regulación
Inmune
Poligénico
Monogénico
Secreción/masa células 
Denominador
común final
Schwartz S et a al, Diabetes Care 2016

22. Genética/Factores Ambientales
Ronn, Plos Genetics, 2013
Estado de
Salud
Epigenética
Hábitos
alimenti
cios
Ejercicio
Drogas
Edad
Medio
Amb.
Intrauterino
stress
Microbi
ta
Modificaciones
Epigenéticas
Función
Gen

23. Factores Ambientales/Microbiota
Microbiota Disruptores
endocrinos
Dieta y Actividad Física
Zhang X, et al, Plos One 2013

24. Factores Ambientales
Dieta y Actividad Física
2,5 millones de años 50 años
Schulz L et al, Diabetes Care 2006

25. • Epidemiología
• Conceptos actuales de fisiopatología de la
DM2
• Prevención - Tratamiento
Control Glucémico:
El futuro del manejo de la diabetes

26. ATENCIÓN CENTRADA EN EL
PACIENTE Y LA TOMA DE
DECISIONES COMPARTIDA
Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes , 2015 : A PatientCentered Approach : Update to a Pos
ition Statement of the American Diabetes Association and the European Association for
the Study of Diabetes : Diabetes Care January 2015 38 : 1 140 - 149

27. ADA-EASD Posición de Estamento: Manejo de la
Hiperglucemia en DMT2
Opciones Terapéuticas: Estilo de Vida
- Optimizar el peso
- Dieta Saludable
- Incremento nivel de actividad física
Diabetes Care 2012;35:1364–1379
Diabetologia 2012;55:1577–1596

28. Educación Terapéutica “Self-Management Education”
NO ES
“EMPOWERMENT”
SÍ ES
Competencias, Autoeficacia, Complicaciones,
Calidad de vida.
Report of a WHO on Therapeutic Patient Education.1998;
Golay A et al Diabetes Metab Res Rev. 2008 ;24(3):192-6.
Funnell et al1981, Andersen et al 1995, LeinoKilpi2008,
2012; Jansàet al. Endoci Nutricion2015
Standares of Medical Care2017. Diabetes Care2017

29. Estrategias Educativas DESG I
(Diabetes Education Study Group) www.desg.org)
Solo explicar vs. Escuchar y reformular
Lenguaje comprensible

30. Estrategias Educativas DESG I
(Diabetes Education Study Group) www.desg.org)
Pasiva vs. Pedagogía activa
penalizar vs. Reformular los errores

31. DETERMINACIÓN DE LAS PAUTAS
BASADO EN EL OBJETIVO DE LA A1C
Diabetesdecisionaid.mayoclinic.org

32. OBJETIVOS DE TRATAMIENTO DE LA ADA
EN ADULTOS CON DM2: A1C
 Se ha demostrado que reducir la A1c a ≤ 7 %
reduce las complicaciones microvasculares
• Si se implementa poco después del diagnóstico de
DM2, se asocia con una reducción a largo plazo de
la enfermedad macrovascular
• El objetivo razonable de A1c para muchas adultas no
embarazadas es < 7 %
American Diabetes Association. Diabetes Care. 2015;38(suppl 1):S33-S40.

42. MEDICAMENTOS USADOS PARA TRATAR A
PACIENTES DIABÉTICOS TIPO 2.
Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of
Medical Care in Diabetes 2020. Diabetes Care 2020;43(Suppl.
1):S98–S110 | https://doi.org/10.2337/dc20-S009

43. INSULINA
Revista Venezolana de Endocrinología y Metabolismo
versión impresa ISSN 1690-3110

44. REDUCCIÓN DE A1C POR CLASE DE
FÁRMACO
Droga Reducción esperada de A1c
Metformina Elevada
Sulfonilureas Elevada
TZD Elevada
AR GLP-1 Elevada
Insulina Elevada
inhibidor DPP-4 Intermedia
inhibidor SGLT2 Intermedia
Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015;38:140-149.

45. AUMENTO DE PESO CON MEDICAMENTOS
PARA LA DIABETES
Significativa Modesta Neutral Pérdida de peso
Pioglitazona
Sulfonilureas
•Gliburida
•Glipizida
Insulinas
•Regular
•NPH
•Glargina
•Lispro
•Aspart
Sulfonilureas
•Glimepirida
•Glipizida XL
Glinidas
Insulina
•Detemir
Metformina
Inhibidores de
DPP-4
Inhibidores de la
alfa glucosidasa
AR GLP-1
Inhibidores SGLT2
Pramlintide
Mitri J, et al. Expert Opin Drug Saf. 2009;8:573-584.

46. HALLAZGOS
• El tratamiento de la DT2 cuenta con muchas opciones y tiene sus
complejidades, una de ellas la inercia clínica…y el costo…
• Los datos de los Estados Unidos demuestran que el control glucémico ha
disminuido desde 1999 hasta 2018, a pesar de las nuevas opciones de
tratamiento.
• Solo en torno a la mitad de los adultos estadounidenses recibe un tratamiento
de combinación con un antidiabético avanzado.
Barreras a los tratamientos avanzados en la DT2
Presented at the ADA 2022 - 82nd Scientific Sessions by
Julio Rosenstock, MD

47. TERAPIA ANTIHIPERGLUCÉMICA EN DM2:
MONOTERAPIA Y TERAPIA DUAL
Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015;38:140-149. Used with permission.
Metformina
+
Tiazolidinediona
Alto
Riesgo bajo
Ganancia
Edema, IC, fxs
Bajo
Metformina
+
Inhibidor de
DPP-4
Intermedio
Riesgo bajo
Neutral
Raro
Alto
Metformina
+
Inhibidor de
SGLT2
Intermedio
Riesgo bajo
Pérdida
GU,deshidrat.
Alto
Metformina
+
Agonista GLP-1
Alto
Riesgo bajo
Pérdida
GI
Alto
Metformina
+
insulina (basal)
Muy alto
Alto riesgo
Ganancia
Hipoglucemia
Variable
Monoterapia
Terapia dual
Eficacia
Riesgo Hipo
Peso
AE
Costos
Eficacia
Riesgo Hipo
Peso
AE
Costo
Si no se alcanza el objetivo de A1C después de ~ 3 meses de monoterapia, proceda a la combinación de 2
fármacos (el orden no pretende denotar ninguna preferencia específica; la elección depende de una variedad de
factores específicos del paciente y de la enfermedad):
Alimentación saludable, control de peso, aumento de la actividad física y educación
diabética
Metformina
Alto
Bajo
Neutro/bajo
Acidosis láctica/ GI
Bajo
Metformina
+
Sulfonilurea
Alto
Moderado
Ganacia
Hipoglucemia
Bajo

48. Metfomina
+
tiazolidinediona
+
o
o
o
o
SU
DPP-4-i
SGLT2-i
GLP-1-RA
Insulina
TERAPIA ANTIHIPERGLUCÉMICA EN T2DM:
TERAPIA TRIPLE Y COMBINACIONES DE
INYECCIONES
Inzucchi SE, et al. Diabetes
Care. 2015;38:140-149.
Triple
terapia
Terapia combinada
inyectable
Metfomina
+
Sulfonilurea
+
o
o
o
o
TZD
DPP-4-i
SGLT2-i
GLP-1-RA
Insulina
Metfomina
+
inhibidor DPP-4
+
o
o
o
SU
TZD
SGLT2-i
Insulina
Metfomina
+
inhibidor SGLT2
+
o
o
o
SU
TZD
DPP-4-i
Insulina
Metfomina
+
Agonista GLP-1
+
o
o
SU
TZD
Insulina
Metfomina
+
Insulina (Basal)
+
o
o
o
TZD
DPP-4-i
SGLT2-i
GLP-1-RA
Si el objetivo de A1C no se alcanza después de ~ 3 meses de terapia triple y el paciente (1) en combinación
oral, cambiar a inyectables; (2) en GLP-1-RA, agregue insulina basal; o (3) con insulina basal valorada de
manera óptima, agregue GLP-1-RA o insulina a la hora de las comidas. En pacientes refractarios, considere
agregar TZD o SGLT2-i:
Si no se alcanza el objetivo de A1C después de ~ 3 meses de monoterapia, proceda a la combinación de 2
fármacos (el orden no pretende denotar ninguna preferencia específica; la elección depende de una variedad de
factores específicos del paciente y de la enfermedad):
Metformin
+
Insulina basal + Insulina prandial o GLP-1-RA

49. Algoritmo de control glucémico AACE
Modificación del estilo de vida (incluida la pérdida de peso asistida médicamente)
Entrada A1C < 7.5% Entrada A1C ≥ 7.5% Entrada A1C > 9,0 %
* Metformin
* GLP-1 RA
* SGLT-2i
* DPP-4i
* Agi
TZD
SU/GLN
Terapia dual†
Terapia triple†
Síntomas
* GLP-1 RA
* SGLT-2i
* DPP-4i
TZD
Insulina Basal
* Colesevelam
* Bromocriptine QR
* Agi
SU/GLN
* GLP-1 RA
* SGLT-2i
TZD
Insulina Basal
* DPP-4i
* Colesevelam
* Bromocriptina QR
* Agi
SU/GLN
Monoterapia†
i
i
i
i
i
i
i
i
i
*
Si no alcanza el
objetivo en 3
meses, proceda
a la terapia dual
MET
u otro
agente
de 1ª
línea
Si no alcanza la
meta en 3 meses,
proceda a la Triple
Terapia
MET
u otro
agente
de 1ª
línea +
agente
de 2ª
línea
Si no se alcanza el
objetivo en 3 meses,
continuar o intensificar
la terapia con insulina
NO Si
Terapia
dual
o
Terapia
triple
Insulin
a ±
Otros
Agente
s
AÑADIR O
INTENSIFICAR LA
INSULINA
Leyenda
Pocos eventos adversos
o posibles beneficios
Utilizar con precaución
†El orden de los medicamentos enumerados representa una jerarquía
sugerida de uso
Progresión de la enfermedad
American Academy of Clinical Endocrinologists. www.aace.com

50. HALLAZGOS
• Se conocen los beneficios del adelgazamiento: efectos biológicos cuando se
pierde el 5 % del peso, con repercusiones aun más contundentes cuando el
porcentaje alcanza el 10 o el 15 %.
• La remisión se ha definido como una HbA1c media < 6,5 % al menos 3 meses
después de haber finalizado el tratamiento hipoglucemiante.
• La semaglutida ha demostrado tener un sustancial efecto adelgazante, con
2,4 Kg que permitieron una pérdida de hasta el 9,6 % del peso a lo largo de las
68 semanas del estudio STEP-2, y muchas personas lograron aproximarse a la
normoglucemia.
• Más recientemente, la tirzepatida, agonista doble, ha demostrado un efecto
adelgazante sin precedentes. En el estudio SURPASS-1, la HbA1c fue del 5,9 % en
la semana 40 con una dosis de 15 mg, y más de la mitad de los pacientes logró
una HbA1c <5,7 %.
Acercar el objetivo máximo hacia la remisión con pérdida
de peso
Presented at the ADA 2022 - 82nd Scientific Sessions by
Julio Rosenstock, MD

51. HALLAZGOS
• Durante el mismo periodo también se observó una importante pérdida de
peso, ya que el 25 % logró perder al menos el 15 % de su peso inicial.14
• En el estudio SURMOUNT-1, el 41 % de los participantes obesos padecía
prediabetes y el 95 % logró volver a la normoglucemia.
• Estas pérdidas de peso son importantes, ya que los datos de la vida real
muestran que las personas que pierden entre 10 y 15 kg tienen una probabilidad
entre 2 y 3 veces mayor de recuperar la normoglucemia.
Acercar el objetivo máximo hacia la remisión con pérdida
de peso
Presented at the ADA 2022 - 82nd Scientific Sessions by
Julio Rosenstock, MD

52. PERSPECTIVAS
• Las directrices de la ADA de 2022 siguen siendo secuenciales y se recomienda la
metformina como primera línea junto con el abordaje higiénico-nutricional.
• Sin embargo, cuanto antes se inicie el tratamiento combinado, más probabilidades
habrá de alcanzar y mantener los objetivos glucémicos.
• Otras directrices, como las de la ESC, recomiendan la combinación inicial de
metformina más un iSGLT2i o un arGLP-1 en pacientes con DT2 sin tratamiento
farmacológico previo y con alto riesgo cardiovascular, lo que engloba a la mayoría de
las personas.
• Los médicos deberían considerar el uso de tratamientos de combinado simultáneos
desde el primer día en todas las personas diagnosticadas de DT2.
• La remisión ya es posible para las personas con DT2, pero quizás conviene tomar
prestado y aplicar el concepto práctico de la oncología: uso de un tratamiento intensivo
a corto plazo para lograr un adelgazamiento notable, centrado en diferentes protocolos
asistenciales, al cual seguiría un tratamiento de mantenimiento según el caso.
¿Cuáles son las implicaciones para la práctica clínica?
Presented at the ADA 2022 - 82nd Scientific Sessions by
Julio Rosenstock, MD

53. LEGISLACION VIGENTE
SALUD PUBLICA
LEY 23.753 - REGLAMENTACION
Fecha de sanción 06-08-2014
Publicada en el Boletín Nacional del 08-Ago-2014
MINISTERIO DE SALUD Y DESARROLLO SOCIAL
ACTUALIZACION DE LAS “
NORMAS DE PROVISION DE
MEDICAMENTOS E INSUMOS PARA PERSONAS CON DIABETES”
Fecha de sanción 12-11-2018
Publicada en el Boletín Nacional del 14-Nov-2018
https://www.argentina.gob.ar/normativa/nacional/resoluci%C3%B3n-423-
2018-316347/texto