Hiperbilirrubinemia j.air

HIPERBILIRRUBINEMIA
Instituto Nacional de Perinatología.
UCIN.

Dr. Jair Adame Vega.
R4 Neonatología.
Abril. 2004.

HIPERBILIRRUBINEMIA
1903, Schmorl. Kernicterus.
METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA.
1.- Producción.
2.- Transporte.
3.- Captación Hepática.
4.- Conjugación.
5.- Excreción.
6.- Circulación Enterohepática.
Bol.Med.Hosp.Inf.Mex. Vol 57, Num 2.Feb 2000

HIPERBILIRRUBINEMIA
1.-PRODUCCION.(Sistema Retículoendotelial)
- HEM: 75% Destrucción de eritrocitos circulante.
25% Mioglobina, Citocromos, Eritropoyesis
ineficaz.
- BILIVERDINA: ( Hem Oxigenasa).
- BILIRRUBINA: ( Biliverina reductasa).
1 gr de Hemoglobina : 34 mg bilirrubina.
Producción neonatal aumentada.

HIPERBILIRRUBINEMIA
2.- TRANSPORTE.- Sistema reticuloendotelial --Plasma-Albúmina.( 2X1).
Albúmina tiene 2 sitios de unión, uno de alta
afinidad y uno (o dos) de baja afinidad.
Capacidad de Unión, Afinidad de Unión,
Bilirrubina Libre.

HIPERBILIRRUBINEMIA
3.- CAPTACION HEPATICA.Bilirrubina Plasmática, se une a hepatocitos
por proteínas llamadas, Ligandinas. Ligandina
Y y Z.
Posible deficiencia en etapa neonatal.


HIPERBILIRRUBINEMIA
4.- CONJUGACION.- Retículo Endoplásmico.
- Ac. Glucorónico.
- Monoglucorónido de bilirrubina.
Diglucorónido de bilirrubina.
- Uridildifosfo Glucoroniltransferasa(UDPGT)
UDPGT: 16 SDG.
17-30 SDG. 1% actividad adulta.
6-14 semanas de vida, actividad adulta.

HIPERBILIRRUBINEMIA
5.- EXCRESION.- Bilirrubina Conjugada, excreción por la bilis
hacia intestino delgado.
- En Intestino: se forma bilirrubina no
conjugada por, medio alcalino de duodeno y
beta- glucoronidaza intestinal.
- Se excreta como urobilinógeno.

HIPERBILIRRUBINEMIA
6.- CIRCULACION ENTEROHEPATICA.- En Intestino- La bilirrubina conjugada
absorbida, por Beta- Glucoronizada, se hace
bilirrubina no conjugada, se reabsorbe por
circulación portal a hígado y se remetaboliza.
- Incrementada en recién nacidos y
degradación deficiente por bacterias
intestinales.

HIPERBILIRRUBINEMIA


Causas de hiperbilirrubinemia

HIPERBILIRRUBINEMIA

HIPERBILIRRUBINEMIA NO CONJUGADA

ICTERICIA FISIOLOGICA.Definición.- Es el incremento gradual de cifras
de bilirrubinas en la primer semana de vida de
2mg. dl aprox. En el cordón umbilical a un pico
máximo de:
…5-6 mg. dl a las 60-72 hrs. de VEU.(Bol Med Hos Inf
Mex)

…6mg. dl a las 48-72 hrs de VEU.(Neurología
Neonat.Volpe, 14)
(1ra Fase)

HIPERBILIRRUBINEMIA
(2da Fase )
Al 5-10mo día de vida, segunda disminución
gradual.
Se alcanzan cifras normales a las 2 semanas de
vida.
En neonatos de pretérmino se alcanzan cifras
mínimas mas tardíamente, y son mas altas, que
en RNT.
Neurología Neonatal, Volpe. 2001

HIPERBILIRRUBINEMIA
POSIBLES MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LA
HIPERBILIRRUBINEMIA FISIOLOGICA.
AUMENTO DE LA PRODUCCION DE BILIRRUBINA.1.- Aumento de volumen eritrocitario.
2.- Disminución de la supervivencias de los eritrocitos.
3.- Aumento de otras fuentes.
CAPTACION HEPATICA DEFECTUOSA DE BILIRRUBINA
DESDE EL PLASMA.
1.- Disminución de Ligandinas.
2.- Unión de proteínas Y por otros aniones.
3.- Baja ingestión calórica durante las primeras 24-48 hrs.
CONJUGACIÓN DEFECTUOSA DE LA BILIRRUBINA
1.- Disminución de UDPGT.
- AUMENTO DE CIRCULACION ENTEROHEPATICA.
Neurología Neonatal, Volpe. 2001- Avery
GB, Neonat 1999.

HIPERBILIRRUBINEMIA
Zona 1: 4 a 7 mg/dl;
Zona 2: 5 a 8,5 mg/dl;
Zona 3: 6 a 11,5 mg/dl;
Zona 4: 9 a 17 mg/dl;
Zona 5: > de 15 mg/dl. Hay gran
variabilidad en la apreciación subjetiva de la
ictericia.
Adaptado de Kramer: AJDC 1069;118:454 y
Finn: Acta Obstet Gynecol Scand 1975; 54:329

HIPERBILIRRUBINEMIA
OTRAS CAUSAS DE HIPERBILIRRUBINEMIA
1.- ALTERACIONES DE LA PRODUCCION:
- Isoinmunización a Rh.
- Incompatibilidad a Grupo.
- Deficiencias enzimáticas en los eritrocitos.G6PDH
Deficiencia de Piruvato quinasa, de dexametasona.
- Defectos estructurales de Eritrocitos: Eliptocitosis,
Pinocitosis, Esferocitosis, etc.

HIPERBILIRRUBINEMIA
2.- TRANSTORNO DE LA CAPTACION
HEPATICA.- Sd. Gilbert.( UDPGT).
3.- ALTERACIONES DE LA CONJUGACIÓN.
- Sd. Crigler- Najjar.(UDPGT).


HIPERBILIRRUBINEMIA
TRATAMIENTO DE HIPERBILIRRUBINEMA..FOTOTERAPIA.MECANISMOS DE ACCION:
1.- Fotoisomerización Geométrica:
- Elimina el 80% de las Bilirrub. Que se eliminan con
Fototerapia.
- La BI nlm. está en configuración Z: (5Z y 15Z), no
soluble en agua. Con la FT hay isomerización de la
molécula y se hace soluble y fácil de excretar por la
bilis.

HIPERBILIRRUBINEMIA
2.- Ciclización Intramolecular:
Forma isómeros estructurales, de forma
cíclica llamada Lumirrubina, la cual es mas
fácil excretar.
3.- Oxidación:
Es el mecanismo menos importante, por
oxidación la molécula de bilirrubina se
convierte a biliverdina, dipirroles,
monopirroles. Se excretan rápido por riñón.

HIPERBILIRRUBINEMIA
EFECTOS DE LA FOTOTERAPIA.1.- Longitud de Onda:
La bilirrubina se absorbe dentro del espectro de
luz de 420 a 500 nm.
Luz Blanca: 550-600 nm.
Luz Verde: 525 nm
Luz Azul: 420-460 nm.

HIPERBILIRRUBINEMIA
2.- Área de Superficie Expuesta: A mayor
superficie, mayor beneficio.
3.- Distancia de la Luz con respecto a la piel:
45-50 cm de la piel, para evitar quemadura por
lámpara.
15-20 cm, Lámparas Frías.
• Paciente totalmente desnudo.
• Protección en región ocular.

HIPERBILIRRUBINEMIA
* Recientemente se han utilizado Lámparas de
Halógeno o Fibra Optica (espectros de luz azul
o verde). Este método utiliza una luz de
halógeno producida por una fibra óptica que se
trasmite a una sábana con que es envuelto el
neonato, o se utiliza un colchón que trasmite
dicha luz. Este método reduce el índice de
complicaciones como quemaduras y pérdida
excesiva de líquidos y se puede utilizar en casa.

Fototerapia
valores predictivos
a.

Con Br sérica de 15.8 a 20.1 mg/dL (270.1-343.7
µmol/L), disminuye 33.1 % (5.2-6.6 mg/dL ó 88.9112.8 µmol/L).

b.

Con Br sérica de 10.1-15.1 mg/dL, (172.7-258.2
µmol/L) disminuye en 22 %, (2.2-3.3 mg/dL ó 37.656.4 µmol/L)

c.

Con Br < 10.0 mg/dL, disminuye 17 % (1.7 mg/dL).

HIPERBILIRRUBINEMIA
COMPLICACIONES DE LA FOTOTERAPIA
1.- Bronceado.
2.- Sd Niño Bronceado.
3.- Diarrea.
4.- Intolerancia a Lactosa.
5.- Hemólisis.
6.- Quemaduras.
7.- Deshidratación.
8.- Lesiones Cutáneas.

HIPERBILIRRUBINEMIA


Encefalopatía hiperbilirrubinémica.

HIPERBILIRRUBINEMIA
TOXICIDAD DE LA BILIRRUBINA.
KERNICTERUS.(Es el daño celular neuronal
secundario a depósito de bilirrubina en el
cerebro.).
ENCEFALOPATIA
HIPERBILIRUBINEMICA. (Las
manifestaciones clínicas que corresponden a ésta
entidad.).


HIPERBILIRRUBINEMIA
FISIOPATOGENIA.Determinantes importantes e Interrelaciones entre
sí:
- Bilirrubina.
- Albúmina.
- Ion Hidrógeno.
- Estado de Barrera Hematoencefálica.
- Suceptibilidad Neuronal.


Mechanism of Bil.Tox. Clin of Perinat.vol 29, num4, Dec 2002

HIPERBILIRRUBINEMIA
Bilirrubina.1.- B. Indirecta. (¿B.Directa?).
2.- Cantidad o Presencia.
3.- Bilirrubina 9 alfa-ZZ ácida.


Maisels MJ et al. Neonatyology. Rec Adv in Pediatrics ed 5. 1999.:
Conc.max.bil.
Num. Casos.
Kernicterus.
30-40
11
8(73%).
25-29
12
4(33%).
19-24
13
1(8%).
10-18
24
0

HIPERBILIRRUBINEMIA
...bilirrubina.Factores de posible importancia para aumentar la
neurotoxicidad por bilirrubina.
1.- Alteraciones de la unión de birrubina a albúmina y
aumento de la proporción de bilirrubina libre.
2.- Proporción aumentada de bilirrubina como bilirrubina
ácida (acidosis).
3.- Aumento del transporte de bilirrubina de la sangre
hacia el cerebro (hipercapnia, aumento de la bilirrubina
ácida o ambas).
4.- Aumento de la suceptibilidad de las neuronas a la
lesión por bilirrubina (hipoxia-isquemia).


Mechanism of Bil.Tox. Clin of Perinat.vol 29, num4,

HIPERBILIRRUBINEMIA
Albúmina.En sistemas experimentales, los efectos tóxicos de
bilirrubinas sobre sistemas enzimáticos o sobre células
de origen neural en cultivo pueden invertirse mediante
la adición de albúmina.
1.- Afinidad de albúmina por bilirrubina.
2.- Aniones endógenos.(Acidos Grasos no esterificados).
3.- Aniones exógenos.(sulfonamidas, salicilatos,
penicilinas, ceftriaxona).



HIPERBILIRRUBINEMIA
Concentración de Iones Hidrógeno.Efecto de acidosis en Unión y/o Captación celular
de bilirrubina.
El mecanismo se relaciona con conversión de
bilirrubina anión a bilirrubina ácida, se une a la
superficie de mambranas celulares (fosfolipidos).
Unión incrementada por disminución del pH.



HIPERBILIRRUBINEMIA
Barrera Hematoencefálica.1.- Paso de Bilirrubina a travez de una BHE intacta.
( unión de bil-membrana-fosfoilipido).
2.- Paso de bilirrubina a travez de una BHE alterada.:
(Bilirrubina unida a albúmina.)
- Materiales hiperosmolares.
- Hipercapnia.(incremento de flujo)
- Asfixia
- Acidosis(bilirrubina ácida).
- Infección Intracraneana.



HIPERBILIRRUBINEMIA

MECANISMOS DE NEUROTOXICIDAD POR
BILIRRUBINA.
Deterioro de:


1.- Utilización de glucosa.
2.- Fosforilación oxidativa, concetranciones de Adenosin Trifosfato.
3.- Síntensis de DNA.
4.- Síntesis de proteínas.
5.- Fosforilación de proteínas.
6.- Síntesis de Neurotransmisores.
7.- Transporte de iones.
8.- Transmisión sináptica.
9.- Homeostasis de a.a excitadorees.
10.- Función mitocondrial.
Mechanism of Bil.Tox. Clin of Perinat.vol 29, num4,
Dec 2002

HIPERBILIRRUBINEMIA
TOPOGRAFIA DE LESION NEURONAL.Áreas de tinción para Bilirrubina en recién nacidos que
fallecen de kernicterus.- Ganglios basales.(Núcleos subtalámicos y globus
pallidus)
- Hipocampo.
- Núcleos del Tallo Cerebral.(Vestibulares, cocleares,
coliculo inferior, olivar inferior)
- Cerebelo.(Núcleo dentado, vermix)



HIPERBILIRRUBINEMIA


....TOPOGRAFIA DE LESION NEURONAL.-



Áreas frecuentes de Necrosis Neuronal.Ganglios basales.
Tallo Cerebral.(Núcleo Oculomotor).
Vías Auditivas del Tallo Cerebral.(Colicuelo
Inferior.).

-


HIPERBILIRRUBINEMIA


ASPECTOS CLINICOS DE ENCEFALOPATIAS
POR BILIRRUBINAS AGUDA Y CRONICA.-

1.-ENCEFALOPATIA AGUDA POR
BILIRRUBINA. KERNICTERUS.
2.- ENCEFALOPATIA CRONICA POR
BILIRRUBINA DESPUES DEL
KERNICTERUS.

HIPERBILIRRUBINEMIA
1.-ENCEFALOPATIA AGUDA POR
BILIRRUBINA. KERNICTERUS.
A mediados del siglo XX era frecuente, causada por
enfermedad hemolítica del RN.
A principios del los 50’s el uso de globulina anti-RH y
exanguineotransfusión han disminuido notoriamente
ésta enfermedad.

HIPERBILIRRUBINEMIA
PRINCIPALES DATOS CLINICOS DE
ENCEFALOPATIA AGUDA POR BILURRUBINA.
Fase Inicial.Estupor leve(letárgico,somnoliento).
Hipotonía Leve, Escaces de movimiento.
Succión Inadecuada; Llanto de tono un poco alto.
Fase Intermedia.Estupor moderado,irritable.
Tono variable(aumentado),opistótonos.
Alimentación mínima; Llanto de tono alto.
Fase Avanzada.Estupor profundo y coma.
Tono aumentado, opistótonos pronunciado.
Alimentación nula; Llanto estridente.


HIPERBILIRRUBINEMIA
2.-ENCEFALOPATIA CRONICA POR
BILIRRUBINA DESPUES DEL
KERNICTERUS.

PRINCIPALES DATOS CLINICOS
Anormalidades extrapiramidales., en especial atetosis.
Anormalidades de la mirada, mirada hacia arriba.
Alteración auditiva, pérdida neurosensitiva.
Déficit intelectuales.

HIPERBILIRRUBINEMIA


EXANGUINEOTRTANSFUSÓN.-

HIPERBILIRRUBINEMIA
DIAGNOSTICO.1.- Medición de Bilirrubina sérica. Bilirrubina libre.
2.- Medición de Potenciales Auditivos Evocados
del Tallo Cerebral.(Alteración de umbral y
tiempo de conducción del ondas I,III,y V).
3.- RM.(Anormalidades en áreas afectadas por
bilirrubina, en T1).



American Academy of Pediatrics

Manejo de Hiperbilirrubinemia en RNT Sanos.
EDAD EN HORAS

CONSIDERAR
FOTOTERAPIA

mg/dl (mol/L)

FOTOTERAPIA

mg/dl (mol/L)

EXANGUINOTRA
NSFUSIÓN SI
FRACASA LA
FOTOTERAPIA
INTENSIVA
mg/dl (mol/L)

EXANGUINOTRA
NSFUSIÓN Y
FOTOTERAPIA
INTENSIVA
mg/dl (mol/L)

<24

*****

*****

*****

*****

25-48

> 12 (210)

> 15(260)

> 20 (340)

> 25 (430)

49-72

> 15(260)

> 18 (310)

> 25 (430)

> 30 (510)

>72

> 17 (290)

> 20 (340)

> 25 (430)

> 30 (510)

Management of Hyperbilirubinemia in Healthy Term Newborn. AAP.Vol
94, Num 4. Oct 2004.

European Society of Pediatric
Recomendaciones para Exanguineotransfusión.-

Peso en
gramos

<1000

10001249

12501499

15001999

20002499

> 2500

RN Sano

10mg.dl

13mg.dl

15mg.dl

17mg.dl

18mg.dl

25mg.dl

RN de
Alto
Riesgo

10mg.dl

10mg.dl.

13mg.dl

15mg.dl

17mg.dl

18mg.dl

Factores de Riesgo: Apgar –3 a 5’, PaO2 – 40 mm +2hr, pH – 7.5 + 1 hr, Peso al
nacer – 1000 gr, Hemólisis, Deterioro SNC, Prot. Tot. – 4gr.dl, Albúmina – 2.

European Society of Pediatric
Manejo de Hiperbilirrubinemia
Peso en gramos

Fototerapia

Exanguinotransfusión

< 1500gr

5-8mg.dl

13-16mg.dl

1500-1999gr

8-12mg.dl

16-18mg.dl

2000-2499gr

11-14mg.dl

18-20mg.dl

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