1. ANTIHISTAMINICOS
Dr. Roberto Glorio

2. Control ambiental

3. Gránulos mastocitarios
PREFORMADOS NEOFORMADOS
● Histamina. ● Eicosanoides: PG D2 LT C4
● Protesas neutras ● PAF.
(Triptasa, Quimasa, ● Citoquinas: IL-1 a IL6,
Catepsina G, IL 8, IL 10, IL13, TNF-α, GM-
Carboxipeptidasa).
CSF.
● Proteoglicanos (Heparina,
● Quimioquinas: RANTES,
Condroitin Sulfato).
MIP-1α, MIP-1β.

4. HISTAMINA
pH 7,4 pH 5,4
H
τ N
2,4 % 71,5 % +
N π
H +
H+ NH3 H+
pKa = 5,80
H
N N Nπ-H
96,6 % 28,5 % Nτ-H
N N
+ H +
NH3 NH3
pKa = 9,40
H+
H+
H
1 % 3x10 -10 % N
N
N
N
NH2 H
NH2
H+
N
H+
N
NH2

5. Histamina, origen y distribución
● ORIGEN
- Por decarboxilación del aminoácido L-HISTIDINA.
- Por la enzima “Histidina decarboxilasa”.
● DISTRIBUCION
() Células de síntesis y almacenaje:
Mastocitos, basófilos (en gránulos).
() Células de síntesis y liberación continua:
Queratinocitos, neuronas, células gástricas, etc.

6. Acciones de la histamina I
● Sobre músculo cardíaco (H2)
- ↑ inotropismo y cronotropismo.
- Peligro de arritmias.
● Sobre vasos sanguíneos (H1 y H2)
- Vasodilatación generalizada ( ↓ presión arterial).
● Sobre células endoteliales de vénulas post capilares (H1)
- Contracción de células endoteliales.
- Extravasación de líquido (edemas).
- ↑ permeabilidad vascular.
● Sobre terminaciones sensitivas de la piel (H1)
- Prurito.
- Dolor.

7. Acciones de la histamina II
● Sobre músculo liso gastrointestinal (H1)
- ↑ del tono y motilidad gastrontestinal (dolor, nauseas).
● Sobre músculo liso bronquial (H1 y H2)
- Broncoconstricción moderada (disnea).
- Más intensa en asmáticos.
● Sobre células secretoras gástricas (H2)
- Parietales: ↑ ácido clorhídrico (pirosis).
- Principales: ↑ Pepsinógeno.
● Sobre sistema nervioso central (H1)
- ↑ estado de vigilia.
- (-) apetito.
- (+) vómito y tos.

8. Receptores de Histamina I
 La histamina ejerce su acción a través de receptores
en la membrana celular.
 Hay 4 tipos de receptores: H1 , H2, H3, H4.
 Los eventos intracelulares mediados por los
receptores H1 se caracterizan por ↑ del GMP cíclico y
cambios en los niveles de calcio libre en el citosol.
 Los eventos intracelulares mediados por los
receptores H2 se caracterizan por ↑ del AMP cíclico.
 Los receptores H3 y H4 pueden tener al AMPc/ Ca
como segundo mensajero.

9. Receptores de Histamina II

10. Receptores de Histamina III

11. Receptores de Histamina IV

12. Antihistamínicos
● CONCEPTO
- Bloquean receptores de histamina H 1.
- Antagonismo de tipo competitivo reversible
(actualmente se considera agonista inverso).
● CLASIFICACIÓN FUNCIONAL() 1ra G () 2da G
● CLASIFICACIÓN QUIMICA

13. Derivados de la ETILENDIAMINA
N
N CH3 N N CH3
N N N
N
CH3 CH3 H
Fenbenzamida Tripelennamina Antazolina
(1946, CIBA) (1948, CIBA)
CH3 CH3
O O
S
N N CH3 N N CH3 N N CH3
N N N
N CH3 CH3 CH3
Thonzilamina Pyrilamina Metapyrileno
(1949) (1950, Rhone Poulenc) (1952, Monsanto)

14. Derivados de la ETANOLAMINA
Br Cl
O CH3 O CH3 O CH3
N O CH3 N N
N
CH3 H3C CH3 CH3
CH3
N
Difenhidramina Bromodifenhidramina Clorodifenhidramina
(1946, Parke Davis) Doxilamina
(1949) (1950, Parke Davis) (1950)
Cl Cl Cl
O CH3 O O
N N
H3C H3C
CH3 N
N H3C
Clemastina
Carbinoxamina (1963, Sandoz) Setastina
(1952, Merrell) (1974, EGYT)

15. ALQUILAMINAS
N CH3 N CH3 N CH3 N CH3 N CH3
N N N N
CH3 CH3 CH3 CH3 N
H CH3
H
H Cl Cl Br Br
Feniramina Clorfeniramina Dexoclorfeniramina Bromfeniramina Dexobromopheniramina
(1951,Schering (1951, Schering) (1962, Schering) (1951, Schering) (1961, Schering)
N H3C
N CH3
N CH N N N
3
H3C
Cl Triprolidine
CH3 (1955, Burroughs
Phenindamine E-Pyrrobutamina Wellcome)
(1949, Hoffman-La Roche) (1953, Lilly) Dimethindeno
(1961, CIBA)

16. PIPERAZINAS
N N CH3 N N CH3 N N N N
Ciclizina Cl H3C Cl CH3
Clorciclizina Cl Buclizina
(1953, Burroughs Meclizina H3C CH3
Wellcome) (1951, Wellcome) (1954, UCB) (1955, UCB)
N N
N N
O
O O
OH
Hydroxizina OH
Cl Cetirizina
(1959, UCB) Cl (1982, UCB)

17. Derivados de la FENOTIAZINA
S S S
S
N N N
N
H3C H3C
CH3 N
N N N
H3C CH3
CH3 H3C
Prometazina Trimeprazina Piratiazina
(1958, Rhone (1958, Rhone Methdilazina
Poulenc) Poulenc) (1960, Mead
Johnson)
N
O
H3C
N N
CH3 CH3
Cyproheptadina Azatadina
(1961, Merck) (1967, Schering)

18. PIPERIDINAS
O CH3
CH3
CH3 H3C CH3 N
CH3 OH
N
N O
N N
OH N H
OH
HO
HO Astemizol
Terfenadina Fexofenadina (1980, Janssen)
(1975, Richardson (1995, Marion
Merrell) Merell Dow)
F
Cl Cl
N N N
N N
N
O O O
N N OH
H OH
Cetirizina
O O Cl (1982, UCB) CH3 Acrivastina
Loratadino Norloratadino (1983, Wellcome)
H3C
(1981, Shering)
CH3
CH3 CH3
H3C
CH3 OH
N O
O N
O O
O
Ebastina Carebastina
(1985, Fordonal)

19. Clasificación Química de Anti H 1
Bloqueo Efectos Efectos
Efectos
H1 sedativos Anticolinergicos GI
Etilendiaminas +++ ++ ++ ++
Etanolaminas +++ ++++ +++ +
(difenhidramina)
Alquilaminas +++ + ++ +
(clorfeniramina)
Piperazinas +++ +++ ++ +
(hidroxicina)
Fenotiazinas ++ +++ +++ +
(prometazina)
Piperidinas +++ + ++ +
(loratadina)

20. Anti H 1: Clasificación funcional
De 1ra generación De 2da generación
● Sedativos:
● Poco o no sedativos:
Pasan la BHE ( 25 a 30 % de
Pasan muy poco la BHE
sedación).
(sólo 5 % de sedación).
● Poca duración de acción: Dar
3 o veces por día. ● Mayor duración de acción:
● Más baratos. Sólo 1 vez por día.
● Producen mayores ● Más caros: son nuevos.
efectos adversos ● Mayor selectividad por
gastrointestinales y receptores H1 periféricos.
anticolinérgicos

21. Clasificaciones de Anti H1

22. Antihistamínicos:
Efectos a nivel periférico
● Efectos de la histamina (por bloqueo H1)
- Síntomas cutáneos (↓ edema, prurito ).
- Síntomas cardiovasculares (excepcional)(terfenadina).
- Síntomas gastrointestinales (nauseas, vómitos, diarrea).
● Efectos colinérgicos (por bloqueo muscarínico)
(sólo los antihistamínicos de 1ra generación)
- Sequedad de mucosas.
- Retención urinaria.
- Constipación.
- Visión borrosa (por midriasis).

23. Antihistamínicos:
Efectos a nivel del S.N.C.
● Efectos de la histamina (por bloqueo H1)
(sobre todo los antihistaminicos de 1ra generación)
- Sedación y somnolencia.
- Acción anti-emética, anti-vertiginosa y anti-tusígena.
- Estimulante del apetito.
● Efectos colinérgicos centrales (por bloqueo muscarínico)
● En intoxicación aguda
- Simulan intoxicación atropínica (alucinaciones, ataxia,
incoordinación, convulsiones, midriasis, retención
urinaria, sequedad de mucosas.

24. Anti H1 de 2° generación
 Clásico efecto antiH1
 (-) liberación de mediadores mastocito/basófilo.
 (-) liberación de leucotrienos (LT C4) .
 (-) secreción de citoquinas (perfil Th2 ).
 ↓ la quimiotaxis para eosinófilos.
 ↓expresión de ICAM-1 en mucosa rinosinusal.
 (-) liberación de prostaglandinas (PG D2 ).
 ventajas farmacocinéticas

25. Propiedades antiinflamatorias
● Se ha documentado el efecto de los anti H1 de 2da
generación en la cascada inflamatoria.
Esta acción es independiente del agonismo inverso
(antagonismo) en los receptores H1 y especialmente
se comprueba con altas dosis.
* (-) la adhesión leucocitaria.
* (-) la liberación de mediadores (LTs, TXs, PGs).
* (-) el perfil Th2 de citoquinas (IL-4, IL-6, IL-8, IL-13).
* ↓ la expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1).

26. Potencia, eficacia, efectividad.
 Potencia: Representa la concentración de
droga requerida para producir un efecto en el
receptor H1 (selectividad).
 Eficacia: es la actividad antihistamínica
expresada como el alivio de síntomas y
signos de una enfermedad alérgica.
 Efectividad, es la actividad global de un
antiH1 basada no solo en la eficacia sino en
la percepción del paciente, seguridad,
conveniencia, etc.

27. Indice terapéutico
 Representa la razón costo/ beneficio, es decir que es
más importante como concepto que la potencia
(determinada por estudios preclínicos), o la eficacia
(determinada por estudios clínicos).
 El ANTIHISTAMINICO IDEAL debería:
- Bloqueo potente y no competitivo del receptor.
- Ausencia de sedación.
- Rápido comienzo de acción/ administración diaria.
- Ausencia de interacción con drogas por funciones
enzimáticas como citocromo P450 o el desplazamiento de la
unión con proteínas.
- No tener efectos cardiotóxicos.

28. Efectos adversos cardíacos
● Prolongación del intervalo QT y taquiarrtimias
ventriculares (torsades de pointes) han sido
descriptos con antiH1 de 2da generación como
astemizol y terfenadina.
● Ocurren por bloqueo directo de una clase de canales
de K+ específicos (HERG-K) que controlan la fase de
repolarización del potencial de acción cardíaco.
● Cetirizina y Fexofenadina carecen de efectos, pero
Loratadina en altas dosis puede alterar los canales
de K+.

29. Efectos adversos cardíacos

30. Efectos adversos cardíacos
●

32. Tratamiento de la urticaria
 Antihistamínicos de 1ra. Generación:
Difenhidramina, Hidroxicina, Carbinoxamida
 Antihistamínicos de 2ra. Generación:
Fexofenadina, Cetirizina, Loratadina, Desloratadina
 Antileucotrienos: Montelukast
 Antiinflamatorios: Prednisona, Colchicina
 Sulfonas: Dapsona

33. Leucotrienos
 Se encuentran entre los más potentes
broncoconstrictores conocidos.
 Exhiben importantes propiedades
proinflamatorias.
 Son objetivos únicos e importantes del
tratamiento farmacológico de los
pacientes alérgicos.

35. Antileucotrienos
Inhibidores de Bloqueantes de
síntesis receptores
*Zafirlukast
*Zileuton *Montelukast
*Pranlukast

36. Efectos del tratamiento con
antileucotrienos
 ↓ el número de exacerbaciones.
 ↓ el uso de medicación de rescate.
 Mejoran parámetros de calidad de vida.
 Permiten utilizar dosis menores de corticoides
inhalados.
 ↓el recuento de eosinófilos en sangre periférica.
 ↓ expresión de IL5-mRNA en mononucleares.

37. Anti LTS en la práctica
 Rinitis alérgica
 Asma persistente leve y moderada
 Asma inducida por ejercicio
 Asma inducida por AINES
 Urticaria
 Gastroenteritis eosinofílica?
 Eccema atópico?

38. Urticaria y antihistamínicos
Si un docente
le produce
dolores de
cabeza
- LAS CLASES NOS SONRIA
AYUDAN O … SIEMPRE
-EL DOCENTE SIEMPRE
TIENE RAZÓN O …
- EL DOCENTE ACABA
SIENDO AMIGO O …