1. CANCER
MERCADO MARCHENA RIGUEY CECILIA
UNIVERSIDAD SIMON BOLIVAR.
BIOLOGÍA MOLECULAR
TERCER SEMESTRE
MEDICINA
2012-I

2. CANCER
 Se diferencia de enfermedades monogénicas,
cromosomopatías, en que éstas necesitan de
factores genéticos para iniciar la enfermedad.
Protooncogenes
Carácter poligénico:
MUTACIÓN
Genes supresores de
tumores
Proteínas No expresión
Alteradas de proteínas
Sobreexpresión
de proteínas
normales

3. INCIDENCIA

6. CÁNCER COMO ENFERMEDAD GENÉTICA:
 2 MECANISMOS:
 Cambios epigenéticos: afectan a la expresión de algunos
genes. Eje: agentes mutágenos que afectan la metilación
del ADN.
 Cambios genéticos inducidos por mutaciones – tumor
primario (neoplasia) – tumor secundario (metástasis).

7. ETAPAS Y CARACTERÍSTICAS EN EL DESARROLLO
DEL CANCER
Se manifiesta de forma variable según diversas
circunstancias como el tipo de cáncer, la edad,
etc.
Etapas:
 Formación del tumor primario o benigno.
 Cáncer in situ.
 Invasión y aparición de metástasis o tumor
maligno.

8. CLON DE CÉLULAS MUTADAS
TUMOR PRIMARIO O BENIGNO
Célula Proliferación
progenitora
de cáncer
Control del ciclo
Surge de un Apoptosis
célular
tejido con
mutación en
algún gen.
Se hacen genéticamente
diferentes por el acúmulo
de nuevas mutaciones

10. CÁNCER IN SITU
 Las células del tumor primario no han
escapado del tejido donde se
originaron.
 Su pronóstico clínico en general es
benigno.
 Sólo resulta grave si su localización
afecta a vasos sanguíneos, músculos
o nervios críticos.

11. TUMOR MALIGNO
Conversión de la célula neoplásica en
cancerosa.
Etapas:
 Escape celular o Invasividad.
 Vascularización o Angiogénesis.
 Formación del tumor secundario o Metástasis.

12. ESCAPE CELULAR O INVASIVIDAD
 Alteración de los tipos de adhesión (célula-célula o
célula-matriz) ocasionando el desprendimiento de
la célula del tejido de origen: Célula Invasora de
otros tejidos.
 La liberación de éstas células puede ser por
acción de proteasas que destruyen la matriz
extracelular permitiendo que sea atravesada:
metaloproteasas de matriz extracelular (MMP).
Tratamiento: Inhibición de las proteasas.

13. VASCULARIZACIÓN O ANGIOGÉNESIS.
Capacidad para desarrollar
nuevos vasos sanguíneos.
Las células tumorales
producen agentes
angiogénicos que actúan
sobre células endoteliales
para producir venas, arterias Mutación +
y capilares permitiendo el proliferación
crecimiento rápido del tumor
asegurando la llegada de O
y nutrientes.
Tratamiento: Inhibición de la
angiogénesis: endostatina y
angiostatina (proteínas).

14. METÁSTASIS
 La Vascularización
favorece la migración
de algunas células
cancerosas al torrente
sanguíneo para
difundirse a otros
tejidos.
 Tumor maligno, ya que
supone la destrucción
del tejido sano y la
consiguiente dificultad
de eliminación por
intervención quirúrgica

15. MECANISMOS DE TRANSFORMACIÓN DE UNA
CPELULA NORMAL EN TUMORAL
 Equilibrio entre proliferación y muerte celular.
 Mitosis.
 Apoptosis.
 Genes responsables del cáncer.
 Mutación de protooncogenes: oncogenes.
 Mutación de genes oncosupresores.

16. EQUILIBRIO ENTRE PROLIFERACIÓN Y MUERTE
CELULAR.
La vida de las células desde su formación a su
destrucción es muy variable (horas, días, meses…)
controlando la capacidad de crecimiento.
 La formación por mitosis de nuevas células
determina la tasa de proliferación.
 La apoptosis como parte del recambio celular
necesario para contrarrestar la formación continua
por mitosis.

18. Situación probable en el Cáncer
Conjunción de A o B con C

19. GENES RESPONSABLES DEL CÁNCER
Mutación que afecten a genes cuyos productos
proteicos regulan la proliferación celular, la
apoptosis o la senescencia (envejecimiento).
 Mutación de protooncogenes.
 Mutación de genes supresores de tumores.

20. MUTACIÓN DE PROTOONCOGENES
Cambios estructurales
Protooncogenes y/o funcionales
ONCOGEN
Genes incluidos
en el genoma Proteínas con expresión/función alterada
humano
Crecimiento y la
Regulan el crecimiento y la Invasividad tumoral
diferenciación celular.

23. ONCOGENES: CARACTERÍSTICAS DE SU EXPRESIÓN
 Puesto que existe ganancia de función
en la oncoproteína, basta con que esté
mutado uno de los dos alelos del
protooncogen para que se exprese el
efecto de la oncoproteína anormal.
 Se expresan de carácter DOMINANTE.
 Los individuos heterocigotos para un
oncogén (genotipo protooncogen-
oncogén o nP) sufren sus efectos de
forma similar a lo homocigóticos
(genotipo oncogén-oncogén o PP).

25. MUTACIONES DE GENES ONCOSUPRESORES
Gen Oncosupresor Gen
MUTACIÓN
oncosupresor
mutado
Proteína normal:
oncosupresora o
antioncogénica
Síntesis de una
proteína no funcional
o impide su síntesis
Detiene la proliferación o
induce la apoptosis

28. CARACTERÍSTICAS DE SU EXPRESIÓN
A diferencia de los Oncogenes,
donde un solo alelo mutante
afecta el fenotipo de la célula, la
perdida de la función de un gen
oncosupresor solo se produce
cuando han mutado los dos alelos:
genotipo oncosupresor mutado –
oncosupresor mutado o pp. Es
decir, es recesivo.

31. CONTROL DE LA PROLIFERACIÓN POR
SEÑALES EXTRACELULARES
 La señalización iniciada por moléculas
extracelulares a la célula constituye el
mecanismo de control de la proliferación
celular.
 Los mecanismos por lo que señales
extracelulares dan lugar a respuestas
intracelulares se conocen como
Transducción de la señal.

33. TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL EXTRAXELULAR AL
INTERIOR

34. Una alteración frecuente en una porción elevada de tumores, es
la mutación del gen ras, dando lugar una proteína Ras que es
incapaz de hidrolizar el GTP, por lo que permanece
continuamente en su forma activa Ras:GTP, desencadenando
una señal de proliferación continua y no regulada responsable
de dichos cánceres.

36. REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
 Puntos de control en el ciclo de división celular.
 Punto de control en G1/S
 Punto de control en G2/M
 Punto M
 Proteínas que controlan el ciclo celular:
 Ciclinas.
 Quinasas dependientes de ciclinas (CDK).
 Regulación del ciclo celular por los complejos
CDK-ciclina y alteraciones en el cáncer.
 Estímulos de progresión del ciclo y oncogenes que
los alteran.
 Estímulos de detención del ciclo.
 Rb (gen supresor de retinoblastoma)
 p53 (gen oncosupresor p53)

37. PUNTOS DE CONTROL EN EL CICLO DE DIVISIÓN
CELULAR.
3 puntos bien definidos que dependen de
nutrientes, temperatura, sales…
Los dos puntos principales se sitúan en la
interfase: Transiciones de G1 a S y de G2 a M. El
tercer punto se localiza en la Mitosis.

38. PUNTO DE CONTROL EN G1/S
 Una vez superado se dispara la maquinaria de
replicación del DNA. Es llamado punto R o de
Restricción. El único punto donde el ciclo
corresponde a señales externas.
 Regulado por proteínas intercelulares: ciclinas
de G1

39. PUNTO DE CONTROL EN G2/M
 Ocurre al final de G2, antes del inicio de la
mitosis. Si la célula no supera este punto,
permanecería con doble dotación de
cromosomas.
 Regulado por proteínas intracelulares: ciclinas
de G2 o mitóticas.

40. PUNTO M
 Durante la mitosis, entre metafase y anafase.
 Segura que la célula no se divida si hay errores.
 Punto de control con mecanismo menos
conocido, se piensa que también es regulado
por ciclinas.

42. PROTEÍNAS QUE CONTROLAN EL CICLO
CELULAR
 Ciclinas.
 Quinasas dependientes de ciclinas (CDK).

43. CICLINAS
Su concentración en la célula fluctúa con la
etapa del ciclo celular:
 Ciclinas de inicio o de G1: D (D1. D2. D3, D4) y
E.
 Ciclinas mitóticas o de G2: A, B1 y B2.
 A: Control de la replicación del ADN y en la
entrada en la mitosis.
 B: Sólo en la mitosis.

44. QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK)
 Solo pueden ejercer su actividad enzimática
cuando están asociadas a una ciclina.
 A diferencia de las ciclinas, la concentración
de las CDK no varía de forma importante
durante el ciclo celular.

45. REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR POR LOS COMPLEJOS
CDK-CICLINA Y ALTERACIONES EN EL CÁNCER.
 Estímulos de progresión del ciclo y oncogenes que
los alteran.
 Estímulos de detención del ciclo.
 Rb (gen supresor de retinoblastoma).
 p53 (gen oncosupresor p53).

46. Estímulos de progresión del ciclo y
oncogenes que los alteran.

47. ESTÍMULOS DE DETECCIÓN DEL CICLO CELULAR
 La regulación normal depende del balance
entre los estímulos positivos y negativos que lo
impulsan o lo detienen en los 3 puntos de
control.
 La aparición de cáncer por alteración del
control negativo corresponde a genes
oncosupresores cuya función normal es frenar
el ciclo y al verse mutados dejan de hacerlo.
 Entre los múltiples genes supresores de tumores
descritos, los mejores estudiados son Rb y p53,
cuyos productos proteicos actúan en la
regulación del ciclo.

49. RB (GEN SUPRESOR DEL RETINOBLASTOMA)
Su producto génico (la proteína del
retinoblastoma) se encuentra presente y actúa
en el control de todo tipo de células normales.
Caracterizada por experimentar cambios de
fosforilación a lo largo del ciclo que modulan su
actividad como freno en G1/S. Esta actividad se
debe a la asociación de Rb no fosforilada con
una gran cantidad de otras proteínas necesarias
para la proliferación celular.
Rb + fosforo: Inactiva

50.  La pérdida o mutación de los 2
alelos del gen Rb anula la
función de la proteína: paso
prematuro a la fase S.
 Diversas proteínas víricas
actúan secuestrando a Rb:

53. GEN ONCOSUPRESOR P53
La proteína normal sintetizada actúa induciendo
la apoptosis y actúa como freno en el punto
G1/S.
Su función normal es frenar el la progresión del
ciclo evitando que la célula replique el DNA
dañado.
La forma p53 + fosforo: induce y reprime la
expresión de algunos genes.
Diversas proteínas víricas generan tumores a
través del bloqueo de p53: antígeno T de SV40,
proteína E6 de papilomavirus y proteína E1B de
adenovirus.

56. APOPTOSIS

57. GRACIAS