Describe la patogenia del lupus eritematoso sistémico

1. Lupus eritematoso sistémico
PATOLOGÍA
Stephanie Gómez Solís
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2. Lupus eritematoso sistémico (LES)
Enfermedad autoinmunitaria multisistémica que afecta prácticamente a todos los órganos del cuerpo
Piel Riñones Membranas serosas
Articulaciones Corazón

3. Patogenia
Defecto del fracaso del mantenimiento de la autotolerancia, que induce a la producción de un gran
número de anticuerpos que pueden dañar los tejidos
 Factores genéticos
Miembros de la familia 20%
Gemelos monocigóticos 25%
Gemelos dicigóticos 1-3%
Asociación familiar Asociación con el HLA
• HLA-DR2 2-3
• HLA-DR3 5
Otros genes
Vía clásica del complemento
C1q, C2 o C4 10%
• Defecto de eliminación de
inmunocomplejos y de células
apoptósicas
• Fracaso de tolerancia de Linfocitos B

4.  Factores ambientales
Radiación UV
Tabaquismo
Exacerba las lesiones del LES
Provoca apoptosis de las células del huésped que aumenta la carga de fragmentos
nucleares y las respuestas inflamatorias de los productos de las células muertas
Puede modular la producción de anticuerpos
Hormonas sexuales
Es 10 veces más frecuente en mujeres de edad fértil
Es 2-3 veces más frecuente en mujeres durante la infancia o mayores de 65 años
Fármacos
Procainamida e hidralazina
Causan desmetilación del ADN que influyen en la expresión de varios
genes involucrados en el desarrollo de la autoinmunidad o en la
incapacidad del ADN de activar las células huésped

5.  Anomalías inmunitarias:
Interferones de tipo I
IFN-: Células CD plasmacitoides
Señales TLR
Receptores:
• TLR9 (ADN)
• TLR7 (ARN)
Producen señales que activan los
linfocitos B específicos de
autoantígenos nucleares
Fracaso de tolerancia a los LB
Defectos de tolerancia central y
periférica, que determina una
frecuencia más alta de linfocitos B
autorreactivos

6. Modelo de patogenia de LES
1. Irradiación UV y agentes nocivos ambientales
provocan apoptosis de las células
2. Eliminación inadecuada de los núcleos de las
células por defectos del mecanismo de
aclaramiento de sustancias, que provoca un
aumento de la carga de antígenos nucleares
3. Polimorfismo de varios genes inducen un defecto
de la capacidad de mantener la autotolerancia
de los linfocitos B y T
4. Linfocitos B autorreactivos se mantienen
funcionales y son estimulados por la presencia
de autoantígenos nucleares y producen
anticuerpos frente a ellos
5. Complejos antígeno-anticuerpo se unen a
receptores Fc de linfocitos B y CD, y son
internalizados
6. Componentes de ácido nucleico se incrustan en
los TLR y estimulan la producción de
autoanticuerpos en los linfocitos B, la activación
de las CD (plasmacitoides) con la producción de
IFN- que potencia la respuesta inmunitaria y
provoca más apoptosis
7. Liberación de antígenos y activación inmunitaria
que provoca la producción de anticuerpos de
alta afinidad

7. Espectro de autoanticuerpos en el LES
• Anticuerpos frente a componentes del núcleo y del citoplasma de las células que no
son específicos de órgano ni especie.
• Anticuerpos que se dirigen a los antígenos de superficie de los eritrocitos.
• Anticuerpos fosfolipídicos que reaccionan frente a proteínas de los complejos con
fosfolípidos.
Anticuerpos antinucleares (ANA)
• ADN
• Histonas
• Proteínas no histonas unidas al ARN
• Antígenos nucleolares
Otros anticuerpos
• Eritrocitos, plaquetas y linfocitos
• Antifosfolipídicos (40-50%)
(Contribuyen a las anomalías de la
coagulación)

8. Mecanismos de lesión tisular
Los autoanticuerpos actúan como mediadores de la lesión tisular a través de
varios mecanismos:
 Depósito de inmunocomplejos:
Depósitos granulares difusos e intensos que contienen complemento e inmunoglobulinas
Activan la vía clásica del complemento (hipersensiblidad tipo III)
75% de los pacientes tienen una disminución de las concentraciones séricas de C3 y C4,
porque se activa el complemento y se consume más deprisa de lo que se produce

9.  Anticuerpos de varias especificidades:
Autoanticuerpos frente a eritrocitos, leucocitos y plaquetas Citopenias
Autoanticuerpos frente a fosfolípidos Abortos y trombosis
Síndrome antifosfolipídicoAnticoagulantes lipídicos
Producen anticuerpos frente a factores de la
coagulación como la trombina
Anticuerpos frente a receptores de Provocan las complicaciones neuropsiquiátricas
neurotransmisores del SNC de la enfermedad

10.  Anticuerpos antinucleares (ANA):
Se unen a los núcleos celulares y los dañan, manifestándose en la pérdida de sus patrones
de cromatina y volviéndose homogéneos, con ello reaccionan en los tejidos depositando
cuerpos de LE o cuerpos de hematoxilina.
Éstos núcleos opsonizados por anticuerpos y por el complemento, son fagocitados con rapidez

11. Morfología
Los cambios morfológicos más característicos son resultado del depósito de
inmunocomplejos en los distintos tejidos
Vasos sanguíneos
Vasculitis necrosante aguda
• Afecta a arterias y arteriolas
• Necrosis y depósitos fibrinoides en el
interior de las paredes vasculares
• Infiltrado leucítico transmural y
perivascular
• Engrosamiento fibroso con
estrechamiento luminal

12. Riñones
Glomerulonefritis
• Depósito de complejos ADN/anti-
ADN en el interior de los glomérulos
que provocan una respuesta inflamatoria
con la proliferación de cél.endoteliales,
mesangiales o epiteliales
• Necrosis de los glomérulos
Casi todos los casos de LES muestran una cierta anomalía renal.
De acuerdo con la clasificación morfológica actual de la International Society of Nephrology/Renal Pathology
Society, existen seis patrones de enfermedad glomerular en el LES(ninguno de los cuales es específico)

13. Patrones de enfermedad glomerular en el LES
Clase I: Nefritis lúpica
mesangial mínima
• Inmunocomplejos en el
mesangio, sin alteraciones
estructurales
Clase II: Nefritis lúpica
proliferativa mesangial
Clase III: Nefritis lúpica focal
• 10-20% de los casos
• Los inmunocomplejos se
depositan en el mesangio
con un incremento leve o
moderado de la matriz y de
la celularidad en el mesangio
• 20-35% de los casos
• Tumefacción y proliferación de las
cél.endoteliales y mesangiales
• Infiltración por neutrófilos
• Depósito de fibrinoide con
trombos capilares
• Insuficiencia renal aguda grave

14. Clase IV: Nefritis lúpica difusa
• 35-60% de los casos
• Forma más grave de lesión renal en el LES
• Proliferación endotelial y mesangial que
causa hipercelularidad difusa
• Semilunas epiteliales que llenan el espacio
de Bowman
• Inmunocomplejos provocan engrosamiento
circunferencial de la pared capilar
• Inmunocomplejos subendoteliales
electrodensos prominentes
• La lesión glomerular forma cicatrices
(glomeruloesclerosis)
• Síntomas: hematuria con proteinuria
moderada o intensa, hipertensión arterial e
insuficiencia renal

15. Clase V: Nefritis lúpica membranosa Clase VI: Nefritis lúpica esclerosante avanzada
• 10-15% de los casos
• Engrosamiento generalizado de la pared capilar
debido al depósito de inmunocomplejos
subepiteliales
• Provoca enfermedad glomerular
• Síntomas: Proteinuria intensa y síndrome nefrótico
evidente
• Esclerosis completa de más del 90% de los
glomérulos
• Corresponde a una nefropatía terminal clínica

16. Piel
Exantema eritematoso o
maculoso papular
• “Patrón en alas de mariposa” sobre
los malares y puente de la nariz
• Degeneración liquenoide de la capa
basal de la epidermis
• Edema en la unión dermoepidérmica
e infiltrados de células
mononucleares alrededor de los
vasos sanguíneos y anejos cutáneos
• Depósitos de IgA y complemento en
la unión dermoepidérmica y en la
piel aparentemente no afectada

17. Articulaciones
Tumefacción e infiltración de
membranas sinoviales
• Tumefacción e infiltración
mononuclear inespecífica en las
membranas sinoviales
• Erosión de las membranas y
destrucción del cartílago articular
infrecuentes

18. SNC
Déficits neurológicos focales
y/o síntomas
neuropsiquiátricos
• Lesiones vasculares que causan
isquemia o microinfartos cerebrales
múltiples. Puede ser consecuencia de
una ateroesclerosis prematura
• Angiopatía de pequeños vasos con
proliferación no inflamatoria de la
íntima (Lesión más común).
Consecuencia de una trombosis
causada por anticuerpos
antifosfolipídicos
• Anticuerpos neuronales causan
disfunción neuronal

19. Bazo
Lesiones en capas de cebolla
• Aumentado de tamaño
• Engrosamiento fibroso capsular
• Hiperplasia folicular con células plasmáticas
en la pulpa roja
• Arterias peniciliadas centrales con
engrosamiento y fibrosis perivascular
Pericardio y pleura
Derrames y exudados
• Derrames serosos (Fase agusa)
• Exudados fibrinosos que progresan a
opacificación fibrosa (Fase crónica)

20. Corazón
Pericarditis, miocarditis y
endocarditis
• Miocarditis: en forma de un infiltrado celular
mononuclear inespecífico
• Endocarditis de Libman-Sacks: Lesiones
valvulares poco frecuentes (Tx.
Corticoesteroides)
• Endocarditis verrugosa abacteriana valvular:
Forma de depósitos verrugosos de 1-3 mm
en cualquiera de las superficies de las
valvas
• Manifestaciones clínicas: Arteriopatía
coronaria, arteroesclerosis acelerada e
hipertensión

21. Pulmones
• Fibrosis intersticial
• Inflamación pleural
Hígado
• Inflamación inespecífica de los tractos
portales
Otros órganos y tejidos pueden ser afectados, provocando cambios como vasculitis
aguda de los pequeños vasos, focos de infiltración mononuclear y depósitos fibrinoides

22. Manifestaciones clínicas
• Exantema en alas de mariposa sobre la cara
• Pérdida inusual de cabello
• Aftas en la boca
• Fiebre
• Fatiga extrema
• Dolor e inflamación de una o más articulaciones
periféricas
• Dolor torácico pleurítico
• Inflamación de glándulas
• Fotosensibilidad
• Insuficiencia renal
• Hematuria
• Cilindros eritrocíticos
• Proteinuria
• Síndrome nefrótico
• Anemia
• Trombocitopenia
• Psicosis
• Depresión
• Problemas de la memoria
• Alucionaciones
• Convulsiones
• Enfermedad arterial coronaria
• Infecciones recurrentes
• Repetidos abortos involuntarios

23. Diagnóstico
El Colegio de Reumatología de EE. UU.(ACR) estableció once criterios en 1982 que se revisaron en 1997
como instrumento de clasificación para poner en funcionamiento la definición de LES en las pruebas clínicas.
Un paciente debe presentar cuatro de los once síntomas, ya sea simultáneamente o en serie, durante un
determinado periodo de observación, para ser clasificados como LES.
Relacionado con la siguiente nemotecnia: "ES UN SAFARI", acróstico de los 11 signos:
Exantema malar Eritema fijo, plano o elevado, sobre las eminencias malares, que tiende a respetar los pliegues nasolabiales
Exantema
discoide
Placas eritematosas elevadas con descamación queratósica adherente y tapones foliculares; puede haber
cicatrización atrófica en las lesiones más antiguas
Serositis Pleuritis (antecedentes de dolor pleural o prueba de derrame pleural) y pericarditis (documentadas por el
electrocardiograma o prueba de derrame pericárdico)
Ulceras orales Ulceración oral nasofaríngea, por lo general indolora
Neurológico Convulsiones y psicosis
Sangre Anemia hemolítica con reticulocitosis, leucopenia (4.000/mmз), linfopenia (1.500/mmз) y trombocitopenia
(100x10з/mmз)
Artritis Artritis no erosiva que afecta a dos o más articulaciones periféricas, caracterizada por dolor, hinchazón y derrame
Fotosensibilidad Exantema como consecuencia de una reacción inusual a la luz solar
ANAS Incremento anómalo de anticuerpos antinucleares por inmunofluorescencia
Renal Proteinuria persistente y cilindros celulares: pueden ser eritrocitos, hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos
Inmunitarios Incremento de anticuerpos anti-DNA, anti-Sm, antifosfolipídicos.
Concentraciones séricas anómalas de anticuerpos de IgG e IgM anticardiolipina

24. Tratamiento
El LES es una enfermedad crónica que en la actualidad no tiene cura
Hay algunos medicamentos que pueden controlar la enfermedad y prevenir los brotes (depósito de
inmunocomplejos y activación del complemento):
• Fármacos antirreumáticos antimaláricos: Hidroxicloroquina, azatioprina y micofelonato,
(contienen el proceso de la enfermedad y ayudan a reducir el uso de esteroides)
• Ciclofosfamida: (Se usa para la nefritis lúpica severa y para la complicación de otros órganos
dañados)
• Esteroides: Se deben de evitar en el tratamiento de lupus, porque suelen provocar obesidad,
diabetes y osteoporosis
• Rituximab: (Utilizado en la leucemia, elimina los linfocitos B)
Evitar los rayos solares para prevenir los problemas de fotosensibilidad

25. Pronóstico
La evolución de la enfermedad es variable e impredecible:
• Algunos casos agudos evolucionan y los pacientes mueren en semanas o meses
• Con tratamiento adecuado, la enfermedad se caracteriza por reagudizaciones y remisiones que abarcan
años o décadas
• Hay brotes agudos, donde aumenta el depósito de inmunocomplejos y la activación del complemento y
suelen ser tratados con corticoesteroides o fármacos inmunosupresores
• En algunos casos la enfermedad sigue un curso benigno incluso sin tratamiento, con manifestaciones
cutáneas y hematuria leve durante años
• La incidencia del cáncer aumenta al padecer LES
En la actualidad se puede esperar una supervivencia a 5 años del 95% de los pacientes
Las causas de muerte más frecuentes son la insuficiencia renal, las infecciones recurrentes y la enfermedad
cardiovascular