1. Etiopatogenia Gota
Ignacio Alfredo Valerio Morales
Médico Residente en Reumatología

2. Metabolismo de las purinas

4. http://themedicalbiochemistrypage.org/

5. http://themedicalbiochemistrypage.org/

6. Acido Úrico: Vías de producción

7. Acido Úrico
• Ácido Débil pKa 5.8
• Límite de Solubilidad 380mmol/L
• Solubilidad en Sol Fisiológica a 37ºC 6,8mg/100ml
• A 30º baja a 4,5mg/100ml
• Formas Ionizadas corresponden a Sal
• 98% MSU
• Depósitos tisulares MSU, cálculos de ácido úrico
• Sólo 4-5% unido a proteínas
http://themedicalbiochemistrypage.org/

8. Ausencia de Uricasa en Humanos
• Humano único mamífero que desarrolla gota de manera
espontánea.
• Degradación oxidativa ausente
• Concentraciones de urato en plasma 10x en humano en
comparación con otras especies
• Urato antioxidante = Vit C
• Ventaja evolutiva?
Ann Intern Med. 2005;143:499-516.

9. Balance de Urato
-Ingesta
-Síntesis endógena
Excreción
http://themedicalbiochemistrypage.org/

10. ¿cuál es el problema?
Ann Intern Med. 2005;143:499-516.

11. Hiperuricemia
• 2/3 Urato  Renal
• 1/3  Extrarrenal (G.I.)
• Riñón principal regulador de
niveles de Acido úrico sérico
Ichida, K. et al. Nat. Commun. 3:764 (2012)

12. Eliminación y excreción de AU
McLean L, et al. Hochberg MC, editors. In: Rheumatology. 2008. p. 1813-26.
1. Filtración glomerular.
2. Reabsorción.
3. Secreción.
4. Reabsorción.
Gaffo AL, et al. Am Journal of Kidney Dis.2008;52:994-1009.

13. Mecanismos Renales
Normales
• El Transporteosoma
• GLUT-9 (SCL2A9), URAT1 (SLC22A12)
• Transportadores de ácido orgánicos
• Miembros 6,8,11,13 Familia 22 de acarreadores de solutos (OAT1, OAT3, OAT4, ORCTL-3)
• MRP4 (multidrug-resistance-associated protein 4)
• SLC5A8, SLC5A12, ABCG2
• Proteìnas PDZK1 (determinante genético)
Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);
URAT1: Reabsorbe
SLC22A12: Secreta
hUAT1: Secreta
OAT: Reabsorción y
secreción

14. Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);
Mecanismos
Renales Normales

15. Mecanismos Renales
Anormales
Principales Transportadores ligados a
la regulación de niveles séricos de
Urato
• -Reabsorción apical de urato
Regulada por SLC22A12
• ABCG2 y SCL17A1 median
secreción apical de urato.
• Facilitador de transporte de
hexosas SLC2A9 transporta urato
(reabsorbe) mediante transporte
dependiente de voltaje-aniones.
Ichida, K. et al. Nat. Commun. 3:764 (2012)

16. Hiperuricemia
Nueva clasificación.
Ichida, K. et al. Nat. Commun. 3:764 (2012)

17. Etiopatogenia: Hiperuricemia-Gota
Bases Genéticas
Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);

18. Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);
Etiopatogenia: Hiperuricemia-Gota
Bases Genéticas

19. Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);
Etiopatogenia: Hiperuricemia-Gota
Bases Genéticas

20. Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);
Etiopatogenia: Hiperuricemia-Gota
Bases Genéticas

21. Dietary factors
Meat
Seafood
Alcohol
Fructose
Genes
HPRT1
PRPS1
GSD genes*
MTHFR
GCKR
ADRB3?
ALDH16A1?
Genes
SLC2A9
ABCG2
SLC22A12
SLC22A11
SLC17A1
SLC17A3
PDZK1?
UMOD
Blood uric acid
O
O
O N
H
H
N
N
H
HN
Acute gouty arthritis
SLC2A9?
TGFB1?
Chronic
tophaceous
gouty arthritis
Urate supersaturation
and crystallization
Factors that
lead to
uric acid
overproduction
Factors that
lead to
uric acid
underexcretion
Obesity
Insulin resistance
Renal insuf ciency
Hypertension
Obesity
Insulin resistance
Figure 3 | The pathogenesis of hyperuricaemia and gout. Genetic and environmental factors are juxtaposed with the two
major mechanisms that lead to hyperuricaemia—exogenous and endogenous overproduction of uric acid and
underexcretion of urate. Hyperuricaemia results in the formation of monosodium urate crystals in oversaturated tissue
fluids. As well as urate concentration (serum uric acid levels >404.5 μmol/ L), crystallization is dependent on pH,
temperature and other factors.2
Stimulation of the NALP3 inflammasome and other humoral and cellular inflammatory
mediators by monosodium urate crystals results in acute gouty arthritis.115
Chronic cumulative urate crystal formation in
tissue fluids leads to deposition of monosodium urate crystals in the synovium, cartilage, tendons and soft tissues,
resulting in tophi formation and chronic tophaceous gouty arthritis. The vast majority of newly identified common genetic
REVIEWS
Etiopatogenia: Hiperuricemia-Artritis Gotosa
Reginato, A. M. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 610–621 (2012);

22. Etiopatogenia: Obesidad, Resistencia a la Insulina y
Gota
• IMC, índice cintura-cadera, incremento en peso  + incidencia
de gota en Masculinos
• Reducción de peso Reduce niveles séricos de A. Urico 
Reducción síntesis de purinas de Novo
• Insulina exógena reduce excreción renal de MSU  Incrementa la
Reabsorción de MSU dependiente de URAT1
• Incremento lineal Leptina-Urato
• Resistencia a la insulina  Fosforilación oxidativa deficiente 
Incremento Acidos grasos libres de cadena larga.
• Adenosina elevada estimula retención renal de sodio, urato y
agua.
Current Opinion in Rheumatology 2006, 18:193–198

23. Etiopatogenia: Hiperuricemia-Artritis Gotosa
Clin Rheumatol (2012) 31:13–21

24. Etiopatogenia: Hiperuricemia-Artritis Gotosa
Fármacos

25. Etiopatogenia: Artritis por Depósito de MSU
Clin Rheumatol (2012) 31:13–21
J Clin Rheumatol 2013;19: 19Y29
Respuesta a Cristales de MSU
1.- Fagocitosis de MSU por
Macrófago
2.- Formación Inflamasoma
3.- IL-1B es el pivote inflamatorio
que regula la proliferación celular,
diferenciación y apoptosis en Gota
4.- “Hallmark” Influjo de neutrófilos
al tejido sinovial.
5.- IL1-R, IL-8 IL-8R, CXCR2 Cruciales
para que exista Artritis gotosa
6.- Retroalimentación positiva
7.- Cronicidad – Tofos - Erosión

26. Etiopatogenia: Artritis por Depósito de MSU

27. Punzi et al. / Autoimmunity Reviews 12 (2012 66–71
Ann Rheum Dis 2010;69:1738–1743
Etiopatogenia: Activación del Inflamasoma
Composición (prototipo):
• Caspasa 1
• Apoptotic Speck protein
• Protein of the nucleotide-
binding oligomerisation domain
• Leucine Repeat and pyrin
domain (NLRP)
• Sustratos: IL-1B, IL-18, IL-33
• Sensor señales de peligro
• NLRP1, NLRP3, IPAF

28. Etiopatogenia: Amplificación infiltración por
Neutrófilos  Blancos terapéuticos
Punzi et al. / Autoimmunity Reviews 12 (2012 66–71
Ann Rheum Dis 2010;69:1738–1743

29. Etiopatogenia: Resolución Espontánea de Gota aguda
1. Aclaramiento de cristales de MSU se relaciona con disminución de
inflamación
2. Inhibición de activación endotelial y leucocitaria
3. Apoptosis de Neutrófilos y otras células efectoras  Mecanismo
fundamental en resolución del proceso inflamatorio
4. TGF-B Abundante en LS de gota, inhibe la expresión de IL-1
5. Regulación a la alza de IL-10 limita inflamación
6. Cristales MSU inducen PPAR-r en monocitos  Promoción apoptosis de
neutrofilos y macrófagos
7. Inactivación de mediadores inflamatorios por fijación de proteínas,
desensibilización cruzada de receptores de citocinas, liberación de lipoxinas,
antagonista de receptor de IL-1.
8. Incremento en permeabilidad vascular local permite entrada de ApoB y E y
otras proteínas plasmáticas que contribuyen a la resolución de la fase aguda.
3-4 semanas
J Clin Rheumatol 2013;19: 19Y29

30. J Clin Rheumatol 2013;19: 19Y29
Etiopatogenia: Resolución c/Fármacos

31. Etiopatogenia: Desarrollo de Gota Crónica
Ann Intern Med. 2005;143:499-516.
• PMN en líquido sinovial
• Mastocitos
• Complemento vía clásica y alterna
• TLR2 y TLR4
• NALP3
• Activación endotelial
• S100A8, S100A9 , CXCL 8, CXCL 2, IL-8

32. Etiopatogenia: Mecanismos de daño articular
Mecanismos Celulares

33. Etiopatogenia: Puntos a Recordar
Relación directa Niveles de Urato Gota
URAT-1 Borde en cepillo
Reabsorción de urato dependiente de Sodio
Genética 90%
Cristales MSU relación directa  Inflamación
Inmunidad Humoral y Celular
Citocinas, proteasas, oxidantes  Sinovitis Crónica