Purpura Trombotica Trombocitopenica. Julio del Río Garma

Purpura Trombotica Trombocitopénica
Julio del Río Garma
Servicio de Hematología
Complejo Hospitalario de Orense
VI CURSO ACTUALIZACIONES TROMBOSIS Y HEMOSTASIA Madrid, 25.XI.11

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Purpura Trombotica Trombocitopénica (PTT)
I. Concepto de PTT y Microangiopatía Trombótica (MAT)
II. FvW, ADAMTS13 y fisiología de la hemostasia microvascular
III. Fisiopatología de la PTT: Déficit severo de ADAMTS13
•PTT idiopática adquirida: anticuerpos anti ADAMTS13
•PTT idiopática congénita: mutaciones del gen ADAMTS13
IV. Etiopatogenia de la PTT: Déficit secreción - autoinmunidad
V. Distinción entre PTT y SHU
VI. Fisiopatología de otras MATs y AHMAs.
VII. Tratamiento.

I. Concepto de Microangiopatía Trombótica (MAT): PTT y SHU
V. Distinción entre PTT y SHU
VII. Tratamiento.

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Definición clínica PTT idiopática (clasica):
Anemia hemolítica +
Trombocitopenia +
Esquistocitos en SP + / -
Presencia de alteraciones SNC, Ins. renal, y fiebre +
Prueba de Antiglobulina negativa
Incidencia anual :
Criterio definición Incidencia x 106 habs/año (IC) España
Sospecha PTT/SHU 11,29 (9-12) 480 c / año
PTT/SHU Idiopáticos 4,46 (3-5) 200 c / año
Déficit de ADAMTS13 < 5% 1,74 (1-2) 80 c/ año
Evolución: 90 % mortalidad sin tratamiento. Hoy 90 % de supervivencia

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I. Anemia hemolítica microangiopática (AHMA)

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MATs -Purpura Trombotica trombocitopénica
-Síndrome hemolítico urémico
-“MAT Secundarias”: farmacos, AAOO, quimioterapia, TPH
AHMAs -Coagulación intravascular diseminada (CID)
-HTA maligna, Eclampsia, Síndrome HELLP
-Lupus Eritematoso Sistémico (LES) y SAF catastrófico
-Otras enfermedades autoinmunes
-Esclerodermia
-Metástasis tumorales
Otros cuadros con clinica similar
-Púrpura trombopénica autoinmune +/- AHAI
-Vasculitis
-Hemoglobinuria Paroxística nocturna (HPN)
-Hiperesplenismo
I. Anemias hemolíticas microangiopáticas: (AHMAs) y
Microangiopatías Trombóticas (MATs)

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MATs:
“trombos hialinos”:
PTT
Trombos “normales”:
Trombina + plaquetas
Plaquetas + FvW
+ Fibrinógeno.
Obstrucción x
Células tumorales.
Vasoconstricción
Plaquetas + FvW
+ Fibrina.
Vasculitis
AHMAs
I. Concepto de microangiopatía trombótica (MAT)
Inflamacion
vascular

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I. Concepto de microangiopatía trombótica (MAT)
Plaquetas, Fibrinógeno y FvWTrombos “hialinos”:
NO: hematíes, fibrina

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I. Microangiopatía Trombótica (MAT):
SECUENCIA de ALTERACIONES
Fallo
multiorgánico
Isquemia distal
a trombos
AHMA,
trombopenia
Trombos hialinos
microcirculacion
Factor
desencade-
nante
Infección o proceso
inflamatorio previos
Trombos:
plaquetas + FvW:
Obstrucción mecánica al
paso de hematíes
Datos Biológicos:
Trombopenia, anemia,
esquistocitos, ↑ LDH,
↑ Bil Indirecta,
Coombs negativo.
PTT establecida:
-alts NRL fluctuantes,
-isquemia cardíaca (IAM),
-posible IRA,
-Fallecimiento

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ORGANOS DIANA:
Corazón 100%
Riñón 96%
Pancreas 96%
Suprarrenales 96%
Cerebro 75%
Bazo 74%
ORGANOS que
RESPETA:
Pulmon
Hígado
1. MICROANGIOPATÍATROMBÓTICA (IV)
10

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II.a. Trombos (hialinos), FvW y PTT: J. Moake
‘A few people had left the trails, and it have never been seen again’
Moake JL. J Thromb Haemost 2004; 2: 1515–21
1.Los trombos en los pacientes con PTT no contenían fibrina, sino FvW.
2. John J. Byrnes (1977): eficacia del plasma fresco o congelado, y del
criosobrenadante, para inducir remisiones en un paciente con PTT.
3. Eric Lian (1979,1981): el plasma de pacientes con PTT inducía
agregación plaquetar, que compartía algunas características con la
inducida por la ristocetina y el FvW:
--no se inhibía por EDTA ni por AAS, y
--no requería de la activación delmetabolismo plaquetar.
4. Irving Schulman, Upshaw: casos de PTT cronica recidivante.

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Plasma paciente PTT
Plasma individuo sano
II.a. FvW y PTT. Moake, 1982:
Plasma de pacientes PTT en Electroforesis SDS-1% - agarosa
Sobrenadante
cultivo células
endoteliales
Moake JL. J Thromb Haemost 2004; 2: 1515–21
‘patients with chronic TTP have a defect in the processing of very large
vWF multimers after synthesis and secretion by endothelial cells, and that
this defect makes the patients susceptible to periodic relapses.’
[NEJM 1982].

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II.a. FvW, ADAMTS13, hemostasia microvascular. Secreción FvW
●Secreción y almacenamiento: céls endoteliales y plaquetas.
●Anclaje a la superficie vascular: largas cadenas. Pero en circulación: globular
●FvW nativo: MMAPM, con mucha mayor longitud y más lugares union a sus
ligandos que el normalmente circulante :
-Mayor capacidad de interacción con las plaquetas (GPIb) y colágeno ►
-Mucha mayor capacidad de adhesión plaquetar
MMAPM

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II.a. FvW, ADAMTS13, hemostasia microvascular. Dominios FvW
GP Ib α plaquetar
Ristocetina
Heparina
Tyr1605 – Met1606
Unión:Propéptido
Colágeno
GP IIaIIIb plaquetar
Factor VIII
ADAMTS13
Unión:

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II.a. FvW, ADAMTS13, microcirculación
Elongación del FvW al adherirse al endotelio y a las plaquetas
b
a

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Modula escision de multímeros
Dominios CUB
Escinde el FvW
II. b. FvW,
ADAMTS13 (“factor
cleaving protease”),
microcirculación
Jin SY. Blood Mar 2010
Pos W. Blood Feb 2010
P
Trombospondin (repets)

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II. b. FvW, ADAMTS13, microcirculación.
●Síntesis: cels estrelladas hígado, endotelio vascular y podocitos
glomerulo renal. --Actúa también anclada a la superficie endotelial
● Actividad plasmática de ADAMTS-13 en adultos sanos:
-gran variabilidad interindividual (50-178%), pero
-nunca se encuentra severamente disminuída (<5% de la normalidad),
excepto en casos muy infrecuentes de CID.
● Vida media: 24-72 horas.
●FVW y la ADAMTS13 pueden circular juntos en el plasma,
-PERO la unión 842Tyr-843Met del dominio A2, está protegida por la
estructura basal del FVW, replegada.
-En la microcirculación, el FvW es sometido a altas fuerzas de
cizallamiento (shear stress), lo que abre el dominio A2 y facilita la
escisión del FvW.
“A Disintegrin-like and Metalloprotease with TromboSpondin type 1 motif”

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II. b. FvW, ADAMTS13, microcirculación
Fisiología: Acción de ADAMTS13 sobre FvW
Elongacion:
-FvW recien secretado
-FvW unido a lesión vacular (colágeno)
-En microcirculación

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II. b. FvW, ADAMTS13
Polímeros nativos → multímeros N
Acción de ADAMTS13 Multímeros resultantes
< tamaño
> tamaño
Polímero
“nativo”
Del FvW
Electro-
foresis
SDS
Agarosa

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II.b. Formas de circulación del FvW en plasma – acción ADAMTS13
1-FvW recien liberado al plasma, anclado a endotelio
2-FvW circulante (forma globular)
3-FvW unido a plaquetas

III. Fisiopatología PTT
-En la PTT idiopática la actividad es menor del 5% (condición necesaria)
-Pero no es suficiente para desarrollar el cuadro clínico de la PTT:
Modelos animales knock-out para gen ADAMTS: <5% y no PTT
Portadores homocigotos o heterocigotos de mutaciones gen ADAMTS: no
PTT

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MMAPM
Episodio agudo PTTIII. PTT CONGENITA:
Evolución datos laboratorio
y
Multímeros en
episodio agudo
Control N
Multímeros N
ADAMTS13 <5 9 5,3 6 <5
LDH 941 52 252 148 335
PLAQS 16 22 264 209 105
DIA 1 2 6 18 23

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III. ¿Papel de ADAMTS13 sobre el FvW en otras enfermedades?:
Localmente:
-Enf cardiovascular
cerebral y cardíaca: -
¿Décifit interacción
ADAMTS - FvW en
cerebro o miocárdio por
aterosclerosis?
-Hígado: Cirrosis,
EVO
¿Alteracion producción
ADAMTS13 por hígado?
(células estrelladas)
--Otras: CID, sepsis:
hiperconsumo?
Sistémicas: ¿Alguna forma EvW?

I. Concepto de Microangiopatía Trombótica (MAT): PTT y SHU
V. Diagnóstico de la PTT y distinción entre PTT y SHU
VII. Tratamiento.

IV. Etiopatogenia de la PTT:
a) PTT idiopática congénita: mutaciones gen ADAMTS13
b) PTT idiopática adquirida: anticuerpos anti - ADAMTS13
Hoy día se considera una enfermedad autoinmune
Es posible que haya factores primarios (genéticos: compartir
determinados Ag de histocompatibilidad) y otros secundarios
(poblaciónes linfocitarias T anómalas) que hagan susceptibles a estos
pacientes de producir Ac contra la proteasa ADAMTS13.

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IV.a. PATOGENIA PTT ADQUIRIDA :
1) Datos clínicos comunes a otras enfermedades autoinmunes:
Predominio mujeres, 3ª-4ª década de vida.
Modulables por hormonas: embarazo, estrógenos
Asociación con otras enfs autoinmunes en un mismo individuo.
Modelo tipo de enfermedades autoinmunes
2) Presencia de Ac anti ADAMTS13.
-Principalmente tipo IgG: 90% IgG4, 52% IgG1, 50% IgG2, 33% IgG3,
IgG4 sólo (30%) ó asociado a otras IgGs (60%) .
también hay casos con IgA e IgM.
-Correlación inversa entre IgG4 (↑↑) y IgG1 (↓↓).
-Los pacientes con altos niveles de IgG4 e IgG1 indetectables recaen con
más frecuencia que con IgG4 bajos e IgG1 detectables.

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IV.a. PATOGENIA PTT ADQUIRIDA :
3) Especificidad de los Ac anti ADAMTS13:
-Casi 100% de los casos se dirigen contra dominios Cys-rich / Spacer
-En un 60% de pacientes hay Ac contra dominios CUB (C1 y C2) .
-Muchos de esos Ac contra la región Spacer (con la hipermutación somática)
incorporan los segmentos VH1-69 del gen Ig.
-Esos segmentos VH1-69 (cad pesadas) les confieren complementariedad con la
parte del dominio Spacer que se une al dominio A2 del FvW.
Pos W. J Thromb Haemost 2011
ADAMTS13
Spacer

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4) Inmunidad innata: Factores genéticos: Ag de clase II asociados:
Frecuentes: HLA DQB1*0301, HLA DRB1*11 (coinciden 2 trabajos)
HLA DRB3*
Infrecuentes: HLA DR1*04 y HLA DRB4
5) Respuesta clínica parecida a la PTI al rituximab.
En la PTI el rituximab restaura el patrón N de linfocitos T, paralelamente
a la deplección de linfocitos B.
6) Algunos pacientes responden a Ciclosporina (Inhibidor de señales
calcio-dependientes que intervienen en activación del linfocito T)
7) El factor activador de las células B (BAFF) se encuentra elevado en
pacientes con PTT adquirida y Ac anti ADAMTS13 +.
 -regulador importante del desarrollo y supervivencia de las células B.
 -En ratones, su sobreeexpresión lleva a un fenotipo autoinmune
IV.a. PATOGENIA PTT ADQUIRIDA:
Thomas MR. Br J Haematol 2011 Mackay. J Exp Med 1999
Scully M. J Thromb Haemost 2010

Page  31 RRP
↑ celulas
Treg
(FOXP3+)
Producción
Ac Anti-
ADAMTS13
Persisten Linfocitos T
con RRP de afinidad
intermedia para auto-
Ags (ADAMTS13).
HLA-DR1*11
↑CD19+/CD25+
↑ IgG4,
↓IgG1
Potenciación
presentación
Ags
↑Factor activ Cels B
↑CD4+/CD25+
CPA

IV. HIPOTESIS PATOGENIA PTT ADQUIRIDA :
Adaptado de: Pos W. J Thromb Haemost 2011
LT autoinmunes con afinidad
intermedia contra ADAMTS13
+++
+++
++ ?

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 Inmunoblotting: la primera descrita (Furlan 1996):
Plasma incubado con FvW → separación de multímeros por SDS
agarosa immunoblotting con Ac-anti VWF: imagen tradicional
multímeros.
Medición de la capacidad de unión a colágeno (en dominio A3,
cercano al dominio A2): proporcional a la pérdida de actividad de
ADAMTS13 (Gerritsen, 1998).
 Técnicas sobre vWF-73: fragmento de 73 aa. del dominio A2 que
contiene un sustrato en la unión Tyr 842 - Met 843. Más exacto. Mide
proporcionalmente la cantidad de FvW cortado. (Kokame 2002).
Deteccion actividad ADAMTS13:
Deteccion antígeno ADAMTS13: técnicas de ELISA
IV. PATOGENIA PTT ADQUIRIDA :

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1. Ac inhibidores:
-Mezcla a partes iguales plasma problema - plasma
normal aplicando el mismo método que se use para
medir la actividad de ADAMTS13.
-Considerado positivo si actividad-mezcla / actividad-
paciente < 2.
2. Todos los anticuerpos: métodos ELISA. Sencillos.
(N: 750-1500 ng/mL).
Metodos deteccion Anticuerpos
IV. PATOGENIA PTT ADQUIRIDA :

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Reproductibilidad en determinación de actividad ADAMTS13
Inmunoblotting vs FRETS-VWF73: buena correlación
Hovinga JK . Blood 2010.
PTT Adquirida PTT Congénita

Page  36
IV. PATOGENIA PTT ADQUIRIDA (i) :
Evolución habitual de ADAMTS13 en un episodio agudo

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1) Actividad de ADAMTS13
En fase aguda:
Déficit severo y la presencia de anticuerpos al debut se asocia con:
menor mortalidad (o, al menos, igual)
menor recuento plaquetar
mayor probabilidad de recaídas.
En remisión:
-Permanecen con actividad < 15% el 40% casos.
-La actividad de ADAMTS13 y antígeno son más bajos en
pacientes con curso recurrente que en aquellos sin recaídas.
(Sin embargo, en otra serie, prospectiva, la sola deficiencia de actividad de
ADAMTS13 no se relacionó claramente con la recaída subsecuente).
IV. PATOGENIA PTT ADQUIRIDA (i) : Evolución de ADAMTS13
III CURSO SOBRE MICROANGIOPATÍAS TROMBÓTICAS Valencia, 18.XI.11

Page  38
Recaidas en la PTT adquirida
1) Según actividad de ADAMTS a la presentación:
Hovinga JK. Blood 2010
Ferrari S, J Thromb Haemost 2009

Page  39
IV. PATOGENIA PTT ADQUIRIDA (i) : Evolución de ADAMTS13
Actividad < 15% en
el 40% casos

Page  40
IV. PATOGENIA PTT ADQUIRIDA: Evolución de ADAMTS13

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IV. PATOGENIA PTT ADQUIRIDA (ii) : Evolución de ADAMTS13
2) Antícuerpos anti- ADAMTS13
En fase aguda:
Títulos altos de IgG anti-ADAMTS13 a la presentación:
-se asocian a niveles indectectables de actividad en remisión.
-son predictivos de recaídas en los siguientes 18 meses.
-relacion con peor evolución o muerte, sobre todo si ADAMTS muy bajo
(no se ha comprobado en otra serie).
En remisión:
La coexistencia de déficit severo actividad + anticuerpos anti-ADAMTS13:
probabilidad de recurrencia aumenta x 3,6 .
Niveles IgG4 altos junto a IgG1 no detectable:
mayor propensión a recaer.

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3) Antígeno ADAMTS13
Episodios agudos: -disminuido en casi todos los casos.
-mucho más variable que la actividad.
-Valores severamente disminuídos: se asocian con mayor mortalidad
-La recuperación temprana de niveles normales del antígeno augura
mayor prontitud en la respuesta clínica y en las remisiones.
4) Casos de PTT con ADAMTS “sólo” moderadamente bajos:
● En las series iniciales: 25-40% de los casos. Posiblemente menor hoy día
(mejor selección actual de los casos)
● Responden al tratamiento en un % similar a casos con ADAMTS13 bajo.
● Causa? -distintos criterios de selección.
-métodos no detecten en todos los casos la severidad del déficit.
-Ac no inhibidores pero aumento de aclaramiento de ADAMTS13?
IV. PATOGENIA PTT ADQUIRIDA (iii) : Evolución de ADAMTS13

IV.b. PATOGENIA DE LA PTT CONGÉNITA :
Mutaciones del gen ADAMTS13

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III.b. PATOGENIA DE LA PTT CONGÉNITA :
Muy infrecuente (+/- 5% de los casos con <5% de ADAMTS13).
89 pacientes con 76 mutaciones distintas.
60% tipo missense , st en fragmento N- terminal de la proteasa (escisión FvW).
Descendientes de pacientes con PTT congénita:
● 1/3 tienen déficit severo de ADAMTS13 sin clínica
● 1/3 pueden llegar a presentar PTT clínica.
Espectro fenotípico variado (desde neonatos ↔ hasta adultos).
-La mayoría homocigotos (36%) o doble heterocigotos (64%):
difícil establecer asociaciones genotipo-fenotipo.
-Única asociación genotipo-fenotipo constatada: edad media de
presentación y las diversas mutaciones.

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III.b. PATOGENIA DE LA PTT CONGÉNITA :
Muy infrecuente (+/- 5% de los casos con <5% de ADAMTS13).
Se conocen 89 pacientes con 76 mutaciones distintas.
El 60% de ellas de tipo missense , localizadas sobre todo en el fragmento
N- terminal de la proteasa (necesarias para escisión del FvW).
Espectro fenotípico variado (neonatos ↔ adultos).
-La mayoría son homocigoto (36%) o doble heterocigoto (64%):
difícil conocer asociaciones genotipo-fenotipo.
-La única asociación genotipo-fenotipo constatada es la correlación
entre la edad media de presentación de la enfermedad con las diversas
mutaciones.

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III.b. PATOGENIA PTT CONGÉNITA
Consecuencias de mutaciones: ↓de secreción o capacidad proteolítica.
a) Mutaciones con extremo N terminal truncado y ausencia del dominio
espaciador: no tienen actividad proteasa.
b) las mutaciones de dominios TSP1 y CUB : alteran la interacción
previa FvW-ADAMTS13 necesaria para la acción proteasa.
c) ¿Papel de polimorfismos de los genes de la ADAMTS13?:
-no se han demostrado por si sólos causantes del cuadro de PTT,
-pero acompañan a veces a las mutaciones (papel patogenia?).
Funciones
afectadas
según
dominios

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IV. Diagnóstico de la PTT adquirida
● Al debut (y de cara a iniciar el tratamiento) todavía es clínico.
(el ADAMTS13 e inhibidor no son rutinarias en laboratorio de Urgencias, y
no se debe retrasar el inicio de los recambios plasmáticos ).
● Se debe asumir ante la presencia de:
-una anemia hemolítica microangiopática (AHMA) no autoinmune (Coombs -)
-con esquistocitos en sangre periférica y
-con trombocitopenia severa.
No imprescindibles: alteraciones del SNC, insuficiencia renal leve y fiebre
● Confirmación biológica: ADAMTS13 < 5% +/- Ac inhibidores
→ se ha de recoger muestra de plasma previa al inicio de los RP

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ADAMTS13 < 10% + clínica compatible : incluyen todas las PTT idiopáticas
ADAMTS13 < 5% + clínica compatible: específico de las PTT idiopáticas

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Dx biológico
de la PTT:
Tsai HM. Hematol Oncol Clin North Am 2007; 21: 609-632
- Sin selección clínica : Déficit severo ADAMTS13: 60% casos
- Con selección clínica: Déficit severo ADAMTS13 en +/- 100% casos
100 %
100 %

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MAT: Microangiopatía Trombótica: PTT vs SHU
I. Concepto de MAT: PTT y SHU
II. FvW, ADAMTS13 y fisiología dela hemostasia microvascular
III. Fisiopatología de la PTT
•Déficit severo de ADAMTS13
IV. Diagnóstico de la PTT.
V. Diagnóstico diferencial : Síndrome Hemolítico Urémico
a) SHU típico o asociado a diarrea
b) SHU atípico (no asociado a diarrea)
VI. Fisiopatología de otras MATs y AHMAs
VII. Tratamiento

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V.c) Diagnóstico diferencial PTT -SHU:
a) Anatomía patológica:
Hallazgo característico:
en la PTT es la presencia de trombos ricos en plaquetas y FvW en la
microcirculación arterial sistémica sin presencia de fibrinógeno pero
con FvW (“trombos hialinos”).
en el SHU los trombos se presentan junto con fibrina en las
arteriolas y capilares del riñón.
-Predominio renal glomerular podocitos y endotelio renales: déficit
local de producción de ADAMTS y liberación masiva de FvW.
-Endotelio engrosado.

Page  53
V.c) Dx diferencial PTT – SHU atípico :
b) Datos biológicos
En el SHU asociado a diarrea: presencia de la toxina shiga-like
asociada a la infección por E.Coli u otros gérmenes, que produce:
- a) lesión directa del endotelio renal;
- b) lesión directa por Ac anti CD36 (similitud con la estructura shiga-like) y
- c) inhibición de ADAMTS13.
SHU no asociado a diarrea (SHU “atípico”) : > 50% casos déficit de:
-factores H, I, B o C3 del complemento, MCP o trombomodulina.
-Conllevan a una falta de regulación de la cascada del Complemento y a la
lesión fundamentalmente renal.
EN AMBOS, La ADAMTS13 es normal o sólo está disminuida moderadamente.

Page  54
CD36
a)Toxina Shiga-like
1 Lesion endotelio renal:
libera MMAPM
2 Inhibe ADAMTS13
3 Ac anti CD36 (comparten
epítopos con toxina)
4 Activación inflamación y
coagulación
__________________________
b) Por neumococo:
neuraminidasa:
Lesion endotelial directa
V. a) SHU típico: asociado a diarrea

Page  55
V.b) Dx SHU atípico: alteraciones vía alternativa Complemento
Trombomodulina
Trombomodulina
Modif de Noris M. NEJM 2009

Page  56
A) Datos clínicos :
PTT : predomina el cuadro sistémico y no hay afectación renal o es leve; y
SHU: la insuficiencia renal es el dato principal (creatinina > 4 mg!dL, un
aumento diario de creatinina de 0,5mg/día, o la necesidad de diálisis).
 PERO AUSENCIA DE ESTUDIOS QUE LOS DELIMITEN CLÍNICAMENTE
B) Pronóstico-evolución natural:
La historia natural de la PTT lleva a la muerte al 90%. Mayoría adultos.
El SHU atípico puede afectar a niños y adultos. Produce:
sobre todo, insuficiencia renal crónica terminal (IRCt) en un 30%
otro 30% queda con insuficiencia renal crónica,
y sólo un 30% recupera la función renal.
V.c) Dx diferencial PTT – SHU aTIPICO:
c) Clínica

Page  58
VI. OTRAS MAT (1)

Page  59
VI. OTRAS MAT (2)

Los conocimientos fisiopatológicos actuales (déficit de
ADAMTS13 con o sin Ac inhibidores) explican la eficacia de
los recambios plasmáticos, que al comienzo fueron un
tratamiento empírico.
Bases del tratamiento:
PTT congenita: aportar ADAMTS deficitario
PTT adquirida:
-retirar los Ac Anti-ADAMTS13
-aportar ADAMTS13
-inmunosupresión: impedir producción Ac anti-ADAMTS13.
-bloquear el crecimiento de los trombos
VI. Tratamiento de la PTT

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 A) Tratamiento de primera línea:
 PTT congénita: infusion de PFC. Casos recurrentes: infusiones periódicas
 PTT adquirida: Recambios plasmáticos (RP) de 1-1,5 plasmemias / día +
Corticoides a dosis terapéuticas
Claves del éxito:
- inicio temprano,
- uso de PFC como estandar (mala experiencia con el PFIAM),
- continuar con RPs varios días tras alcanzar la respuesta (> 150.000 plaq)
- no interrumpir bruscamente los RP (espaciar).
- Retirada progresiva de corticoides
¿Antiagregantes?: No aumento eficacia, pero aumenta sangrados.

Page  63
 B) Tratamiento de segunda línea:
Esplenectomía: Mejor en pacientes estables (PTT refractaria o recaída),
con disminución de ADAMTS13 y anticuerpos inhibidores positivos.
Vincristina: Efecto rápido positivo . Suele administrarse 4 dosis en 2
semanas.
Ciclosporina: inmunosupresor los linfocitos CD4. Prevención de recaídas
mientras dura su administración, pero no después.
Rituximab:
-depleccion población linfoide B y restaura poblaciones Treg.
-Eficacia PTT refractaria o en recaída, alta tasa de respuestas duraderas
-Recientemente dos series interesantes:
a) Fase II: RTX + RP en 1ª línea. Reducción días ingreso pero no de RPs.
Reducción recaídas dte 18 meses
b) Prospectivo y abierto: RTX + RP pacs “refractarios” (criterios discutibles)
Reducción de nº RPs, pero no el volumen de plasma usado

Page  64
1 - RECAMBIOS
PLASMATICOS
CORTICOIDES
3- CyA
5 - RITUXIMAB
VCR??
r-ADAMTS13
APTAMERO ARC1779

Page  65
 B) Tratamiento de “tercera” línea: NUEVOS TRATAMIENTOS:
 r- ADAMTS
-contrarresta in vitro a los Ac inhibidores anti-ADAMTS13
-Caso congénito: normalizó la actividad de la proteasa. Aun estudios preclínicos
 Aptamero ARC1779: Unión selectiva al dominio A1 del FvW
- In vitro inhibe función plaquetar (PFA-100, FvW:RCo y formación de coágulo
dependiente de plaquetas), pero
- no inhibe actividad de otros agonistas (ADP, acido araquidónico, colágeno,
peptido activador del receptor de la trombina –TRAP-),
- Eficaz en un caso de PTT adquirida refractaria a todos los tratamientos.
- En pacientes con PTT congenita, la infusión de ARC1779 bloqueó
completamente la antividad A1 del FvW .
PTT congénitas??
PTT adquiridas??

Page  66
VI. Mecanismo de función del aptámero ARC 1779 en la PTT
Aptámero ARC1779
FvW
GP Ib V IX
Colágeno
GP IIb IIIa
Colágeno
No afecta a la unión plaquetar al resto:

Page  67
VII.. Eficacia del aptámero ARC 1779 en la PTT

Page  68
VII. Transfusión de plaquetas

Necesidad de Registros de enfermedades raras.
- Registro Oklahoma, Dr James N. George. (Dr G.Raskob)
- Grupo Español de Aféresis (GEA): REGISTRO ESPAÑOL PTT
- Estudio PFIAM vs PFC en la PTT: 102 casos.
- Registro actual de PTT
- Desarrollo de página web ya hecho: pendiente de servidor y
financiación.
- Se puede hacer: ilusión, tiempo.
- Coordinadores actuales
Dr Arturo Pereira (Clínic Barcelona)
Dra Concepción Zamora (Ramón y Cajal)
Dr Manuel Hdez Jodra (“)
DR JA García Erce (Hosp Huesca)

Page  70
Registro español de PTT : 102 casos
8
1
1
2
6
1
1
2
1 1
1
1
1
1
1
11
2
11
Centros participantes en el
estudio PFIAM vs PFC31
Centros que se han sumado
desde entonces13
220 casos

Agradecimientos:
Dra Dolors Tássies, y a la SETH, por su invitación
Participantes del Grupo Español de Aféresis, en especial:
Arturo Pereira
Concepcion Zamora
Javier de la Rubia
Dolors Castellá
SEHH, SETH y SETS: colaboración Registro.
julio.del.rio.garma@sergas.es

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Catoira. Ria de Arosa. Galicia

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