ECM Cambios mínimos glomerulonefritis

ENFERMEDAD CAMBIOS
MINIMOS
GUSTAVO DIAZ NUÑEZ
Residente de Nefrología

GLOMERULOPATIAS
 El termino glomerulopatia o glomerulonefritis se utiliza para designar todas aquellas enfermedades que
afectan la estructura y función glomerular.
1.- Clasificación clínica
 GN Agudas.
 GN Rápidamente
progresiva.
 GN Crónica.
Inicio súbito delimitada en el
tiempo
La función renal se deteriora de
forma progresiva en días o
semanas
Curso insidioso y evolución
variable a lo largo de los meses
MEDICINE. Etiopatogenia de la glomerulonefritis. Actualización 2011. pág.. 5525
CLASIFICACION

2.- CLASIFICACION HISTOLOGICA
GLOMERULOPATIAS

 Glomerulonefritis proliferativas: con aumento del número de algunas células
glomerulares.
– Glomerulonefritis mesangial: por IgA, por IgM.
– Glomerulonefritis membranoproliferativa (mesangiocapilar)
– Glomerulonefritis posestreptocócica o endocapilar difusa.
 Glomerulonefritis no proliferativas: sin aumento del número de células de los
glomérulos.
– Glomerulonefritis de cambios mínimos.
– Glomerulosclerosis segmentaria y focal.
– Glomerulonefritis membranosa o extramembranosa.
2.- CLASIFICACION HISTOLOGICA
GLOMERULOPATIAS

3.- CLASIFICACION ETIOLOGICA
PRIMARIAS
GLOMERULOPATIAS

GLOMERULOPATIAS

PRESENTACION CLINICA
GLOMERULOPATIAS

SÍNDROME NEFRÓTICO
 Aumento de la permeabilidad glomerular, debido a un daño estructural glomerular
por pérdida de sus cargas negativas, se traduce en:
1. Proteinuria > 3,5 g/24 hora/l, 73 m2 .
2. Hipoalbuminemia (< 3,5 g/dl)
3. Edemas.
4. Hiperlipidemia y lipiduria.
DEFINICION

Suele asociarse con:
 Hipercoagulabilidad
 Hematuria
 Hipercolesterolemia
 Retención de nitrogenados

 Proteinuria ≥ a 50 mg/kg/d o 40 mg/m²/hora o índice proteinuria/creatininuria
(pru/cru) en muestra aislada ≥ a 2 (expresado en mg/mg)
 Hipoalbuminemia, definida como albúmina ≤ a 2,5 g/dl,
 Edema
 Hipercolesterolemia.
SÍNDROME NEFRÓTICO EN NIÑOS
DEFINICION

 El SN idiopático constituye el 90% de los SN en niños entre 2 y 12 años.
 La incidencia en población pediátrica menor de 16 años es 2-7 nuevos casos por 100 000 niños por año,
siendo la prevalencia 15 casos por 100 000 niños.
 Se presenta preferentemente entre 2-8 años con máxima incidencia 3-5 años.
SÍNDROME NEFRÓTICO EN NIÑOS
EPIDEMIOLOGIA

 La etiología del SN idiopático o primario es
desconocida, a diferencia del SN secundario a
glomerulonefritis, enfermedades sistémicas,
hereditarias, víricas, parasitarias, neoplasias o
fármacos.
 El SN sensible a corticoides y los SN resistentes
recurrentes postrasplante tienen una base patogénica
inmunológica, mientras que la mayoría de los SN
resistentes a tratamiento son debidos a anomalías de
base genética.
ETIOLOGIA
Asociación Española de Pediatría. Protocolos actualizados

 El SN genético se debe a mutaciones de las proteínas podocitarias y se presenta desde el periodo
fetal a la vida adulta.
 Sindrome nefrótico congénito se define por la edad de presentación (niños menores de un año), la
mayoría de origen genético.
 El SN genético se define por la presencia de mutaciones genéticas en pacientes con SN aislado
corticorresistente, generalmente precoz y grave, aunque se puede presentar a cualquier edad.
ETIOLOGIA

PATOGENIA
Mecanismos inmunológicos
 Las alteraciones de los linfocitos T, B y factores de permeabilidad vascular
predominan en SN idiopático corticosensible con histología de enfermedad
de cambios mínimos.
Células T:
Activación generalizada de T efectoras por desequilibrio con T reguladoras (CD4, CD25 y
Fox3), secreción de citoquinas y anomalías moleculares de los linfocitos T.
Células B
A favor de esta hipótesis, algunos casos de SN remiten utilizando anticuerpos
monoclonales anti-CD20 (rituximab) que producen depleción de células B.

PATOGENIA
Mecanismos GENETICOS
Subyacen en la mayoría de los SN congénitos y familiares y en el 10-20% de los SN resistentes esporádicos.
a) proteínas podocitarias: nefrina (gen NPHS1), podocina (gen NPHS2), proteína que interactúa con el
dominio citoplasmático de la molécula de adhesión CD2 (CD2AP)
a) proteínas de adhesión que conectan la base de los podocitos a la membrana basal: laminina b2 (gen
LAMB2);
c) proteínas del citoesqueleto: a-actinina-4 (gen ACTN4), y factores de transcripción: gen del tumor de
Wilms (WT1) y LAMX1B

DOMINIOS DE SUPERFICIE DEL PODOCITO –SUS PROTEINAS
Dominio apical
Dominio del diafragma de
filtración
Dominio basal o de anclaje

Dominio apical
 La ACTININA alterada en el síndrome nefrótico a cambios mínimos (SNCM).

Dominio del diafragma de filtración
 Este modelo fue propuesto por Rodewald y Karnowsky, constaría de puentes alternantes que se extienden
desde la membrana plasmática de un podocito a otro.
 El mayor componente del diafragma de filtración es la nefrina producto de un gen llamado NPHS1.
 La podocina es otra molécula que está localizada en la fase citoplasmática del diafragma de filtración.
 Tanto la nefrina y la podocina se encuentran alteradas en la nefropatía por cambios mínimos.

 El complejo es el encargado de conectarse por medio proteínas intracelulares (paxillina, talina y
vinculina) a la actina del citoesqueleto
 Los distroglicanos están disminuidos nefropatía por Cambios Mínimos.
Dominio basal o de anclaje

Hernando. Nefrología Clínica 4° edición - 2014
GN. DE CAMBIOS MÍNIMOS

Permeabilidad glomerular aumentada
Hipovolemia
IRA
Malnutrición
Normovolemia/hipervolemia
PROTEINURIA
Albuminuria
Hipoalbuminemia
Presión oncótica
Volumen vascular
Retención renal de Na
Edema
Ig Infecciones
Hipercoagulabilidad
(tromboembolia)
Inhibidores coagulación
(Antitrombina III)
Síntesis hepática
Procoagulantes
(fibrinógeno)
Catabolismo protéico
Síntesis hepática
Síntesis hepática
LDL
Hiperlipemia
FISIOPATOLOGIA

PROTEÍNA CONSECUENCIA CLÍNICA
Disminución Albúmina Edemas, hiperlipidemia
Disminución Ig G Inmunodeficiencia, tendencia a
infecciones
Disminución complemento Déficit opsonización bacteriana
Alt. Prot. S. Hemostático Trombosis arteriales y venosas
Disminución Eritropoyetina Anemia
SINDROME NEFROTICO ALTERACIONES EN LA
COMPOSICION DEL PLASMA

GLOMERULONEFRITIS DE
CAMBIOS MÍNIMOS

 Se conoce también como “nefrosis lipoidea” o “síndrome nefrótico idiopático”.
 Causa + fcte en niños ( 2 a 6 años)
 ECM = los glomérulos parecen tener una estructura normal
 Borramiento difuso de las prolongaciones de Podocitos.
 No se encuentran lesiones vasculares ni tubulointersticiales .

• Ausencia de depósitos inmunes glomerulares.
• Base inmunitaria:
• Asociaciones con Infecciones respiratorias y vacunas.
• Respuesta a Corticoides y tto Inmunosupresores.
• Asociados a estados de atopia
• Incidencia > en linfoma de Hodgkin (defecto de la inmunidad celular T )
ACTUALMENTE
MUTACIONES EN LOS GENES QUE REGULAN LAS PROTEINAS DE LA
UNIDAD DE FILTRACION GLOMERULAR ( PODOCITO)
Resistentes a los esteroides

CONSECUENCIA DE LA LESION DE PODOCITOS
PATOLOGIA HUMANA. Robbins.9° edición . Riñón y Sistema Colector. Pág.. 536

CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DE ECM
MICROSCOPIA OPTICA
 GLOMERULOS
 Aspecto normal: MBG es normal ; ligero incremento de celularidad mesangial.
 Podocitos tumefactos, prominentes con citoplasma basófilo.
 Glomérulos escleróticos en adultos : 10% (40ª); 30% (80ª)
 TUBULOS
 Goticulas por reabsorción de proteínas ( Goticulas hialinas)
 Goticulas de lípidos ( Nefrosis lipoidea)
 Escasa o ninguna atrofia ( en personas mayores)
 INTERSTICIO
 Ausente , células espumosas infrecuentes.
DIAGNOSTICO EN PATOLOGIA. Enfermedades Renales. COLVIN. Pág.. 42

Figura 1. Glomérulo normal. Observe la celularidad del
penacho. Las flechas señalan núcleos de células epiteliales
patrietales recubriendo la cápsula de Bowman. (H&E, X300).
Figura. Biopsia renal de una niña de 10 años con síndrome
nefrótico; la inmunofluorescencia fue negativa y el estudio
ultraestructural reveló borramiento (simplificación) de los
procesos podocitarios, sin depósitos electrón-densos. Observe
la notoria hipercelularidad mesangial, más acentuada en los dos
lóbulos señalados con flechas. Fue diagnosticado como CGM
con hipercelularidad mesangial. (H&E, X400).

Figura. Los lóbulos aparecen resaltados en rojo; en
glomérulos normales es dificil determinar con prescisión su
límite. Dentro de cada lóbulo hay varias áreas mesangiales
(algunas de ellas señaladas con flechas verdes) en las que
no debe de haber, si el corte es delgado, más de 2 ó 3
núcleos de células. Tricrómico de Masson, X300).
Figura Otro caso de enfermedad glomerular de cambios
mínimos en el que vemos la estructura del penacho
conservada, no hay hipercelularidad (Tricrómico de
Masson, X400).

• Sin depósitos de inmunoglobulinas o complemento
• La minoría tiene tinción débil para Ig M +/- C3.
• Tinción para albumina de las Goticulas de reabsorción.
INMUNOFLUORESCENCIA

Izquierda: caso de ECM teñida para IgG. Se aprecia Poca o ninguna IgG en la ECM en forma de inmunocomplejos,
si bien puede encontrarse IgG y otras proteínas plasmáticas en los podocitos como Goticulas de reabsorción, que
pueden confundirse con depósitos.
Derecha: En ECM puede haber tinción mesangial mínima para IgM en una minoría de los casos. ( flechas)
I D

 Borramiento de las prolongaciones de los podocitos.
o Difuso e intenso > 75% de la superficie capilar
o La extensión del Borramiento se correlaciona con la proteinuria
o Perdida de diafragmas de hendidura de filtración.
 Los podocitos pueden estar tumefactos. ( vacuolizacion de las microvellosidades)
 Los túbulos proximales contienen goticulas de reabsorción electrodensas ( lisosomas
secundarios)
MICROSCOPIA ELECTRÓNICA
DIAGNOSTICO EN PATOLOGIA. Enfermedades Renales. COLVIN. Pág.. 42

microscopia electrónica
PATOLOGIA HUMANA. Robbins.9° edición . Riñón y Sistema Colector. Pág.. 536

En esta micrografía de electrones , el bucle capilar en la mitad inferior contiene dos electrones densa de RBC . Endotelio
fenestrado está presente , y la membrana basal es normal. Sin embargo , los procesos de podocito suprayacentes se borran (
dando la apariencia de fusión) y corren juntos.
microscopia electrónica

HISTORIA NATURAL
 La mayoría de los SN idiopático responde al tratamiento, pero alrededor del 20% son
corticorresistentes, más de dos tercios de los casos presenta recaídas de la enfermedad en los
primeros dos meses y hasta el 60% dependencia de los corticoides.
 La ausencia de recaídas en los primeros seis meses de evolución se asocia con periodos largos de
remisión, mientras que las recaídas durante el tratamiento o inmediatas a la suspensión se asocian con
corticorresistencia tardía.
 Se considera enfermedad en remisión completa tras 7-10 años sin recaídas.

 La mayoría de los niños que recaen continúan siendo corticosensibles y mantienen una función renal
normal.
 Por contrario, el SNCR está asociado con fallo renal a los cinco años entre un 30 y un 50%.
 Sin tratamiento, la mortalidad del SN alcanza el 40% por complicaciones infecciosas y trombóticas.
HISTORIA NATURAL

La respuesta a corticoides y la evolución define las siguientes categorías de SN:
Según la respuesta a corticoides en
la primera manifestación

Según el curso evolutivo
La respuesta a corticoides y la evolución define las siguientes categorías de SN:

TRATAMIENTO
Tratamiento sintomático
 Actividad física diaria. Evitar el reposo en cama por aumentar el riesgo de trombosis y movilizar
pacientes encamados.
 Dieta normoproteica (1-2 g/kg/día).
 Restricción de sodio y moderada de líquidos para alcanzar balance negativo hasta remisión de
edemas. ClNa <1 mmol/kg/día o 35 mg/kg/día. Ingesta de líquidos en 24 horas = necesidades basales
(400 ml/m2/ día) + 2/3 diuresis.

TRATAMIENTO
 Diuréticos: indicados solo en caso de edema incapacitante y previa corrección de la hipovolemia, ya
que favorecen la insuficiencia renal aguda y las complicaciones tromboembólicas al agravar la
hipovolemia:
Furosemida: 1-2 mg/kg/dosis: si compromiso respiratorio con edema pulmonar, tras la infusión
de seroalbúmina y en SNCR con edemas refractarios a otros diuréticos.
Espironolactona: 5 mg/kg/día en dos tomas. Ambos contraindicados en caso de alteración de
la función renal.

 Perfusión de albúmina solo en caso de SN congénito, hipovolemia clínica con taquicardia e hipotensión
arterial, edemas incapacitantes o infecciones graves. Seroalbúmina al 20% pobre en sal, 0,5-1 g/kg IV
en 2-4 horas, dos veces al día. Administrar furosemida en dosis de 0,5-1 mg/kg IV después de la
perfusión.
TRATAMIENTO

Tratamiento y prevención de las complicaciones
 Hipertensión arterial. Fármacos de elección IECA y/o ARAII: Enalapril 0,1-0,6 mg/kg/día en dos tomas
(máximo 20 mg/día); Losartan 0,8-1 mg/kg/día cada 24 horas (máximo 50 mg/día).
 Complicaciones tromboembólicas
 Tratamiento antiagregante (ácido acetilsalicílico [AAS] 50-100 mg/día) y/o anticoagulación con
heparina de bajo peso molecular (0,5-1 mg/kg/12 horas) en pacientes de alto riesgo trombótico:
grave anasarca, tromboembolismo previo, corticorresistencia, corticoterapia prolongada.
 La presencia de alguna de las siguientes alteraciones justifican tratamiento anticoagulante:
hipoalbuminemia <2 g/dl.

Tratamiento específico: Corticoterapia
Prednisona oral en dosis de 60 mg/m2/día (2 mg/kg/día) durante 4-6 semanas (máximo 60 mg si peso
<60 kg, 80 mg si peso >60 kg), seguido de 40 mg/m2/días alternos (1,5 mg/kg) durante 4-6 semanas
(máximo 40 mg <60 kg, 60 mg >60 kg).

Estado clínico en respuesta al tratamiento

Estrategia de seguimiento
Remisión: retirada progresiva de la prednisona en 4-6 semanas (tiempo mínimo de tratamiento,
tres meses) con reducción de dosis 5 mg/semana
Resistencia y remisión parcial: bolus IV de metilprednisolona a 1 g/1,73 m2 (600 mg/ m2, máximo 1
g) hasta tres dosis en días alternos a la corticoterapia oral. Diluir en 100 ml de suero salino al 0,9%, a
pasar en un periodo de cuatro horas, con dosis única de furosemida oral 2 mg/kg, al inicio de la
perfusión.

TRATAMIENTO
Rituximab: rescate de pacientes con alto grado de
dependencia a tratamientos con corticoides asociados a
otros inmunosupresores (MMF, CsA) y con severos
efectos secundarios de los mismos. Dosis de 375 mg/
m2 IV administrada con una periodicidad semanal y un
máximo de dos dosis.

PRONOSTICO
 En general, cuanto más temprana es la remisión en respuesta a los esteroides, mejor es el
pronóstico.
 En los niños en que remite antes de las 2 semanas no se observa microhematuria y tienen
más de 4 años en el momento de la presentación. Suelen tener pocas recaídas.
 Durante los episodios de recidiva los niños son más sensibles a las infecciones y tienen más
posibilidades de tener eventos cardiovasculares.
 En general, el pronóstico a largo plazo de esta enfermedad en los niños suele ser buena.

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