CURSO INTERNACIONAL DE NEURORADIOLOGÍA Dirigido a neurólogos y radiólogos Presentado el 15 de noviembre 2013 Miraflores Park Plaza - Perú

1. DESDE LA FISIOPATOLOGÍA HASTA
LA CLÍNICA EN DEMENCIA
CURSO INTERNACIONAL DE NEURORADIOLOGIA
15 Noviembre 2013, Lima-Perú
Nilton Custodio
Instituto Peruano de Neurociencias
ncustodio@ipn.pe

2. Agenda
• Los primeros cambios empiezan temprano.
• El rol de la neuro-degeneración en la expresión clínica.
• Las alteraciones vasculares explican algunas demencias?.
• Nuevos criterios para el diagnóstico de demencia.
• Discriminando los diversos síntomas de las demencias.
• Pruebas breves en el diagnóstico oportuno de demencia.

3. Agenda
• Los primeros cambios empiezan temprano.
• El rol de la neuro-degeneración en la expresión clínica.
• Las alteraciones vasculares explican algunas demencias?.
• Nuevos criterios para el diagnóstico de demencia.
• Discriminando los diversos síntomas de las demencias.
• Pruebas breves en el diagnóstico oportuno de demencia.

4. Los cambios se inician muchos años antes
Normal
Blennow K, et al. Lancet 2006;368:387-403
DCL
EA

5. El diagnóstico se realiza en estadios avanzados
FASE PRE-CLÍNICA
FASE CLÍNICA
Placa Difusa
PN , ONF
Compromiso Cognitivo
Compromiso Funcional
Diagnóstico
Inicio de síntomas
Muerte

6. Demencia es la fase final de cambios patológicos,
iniciados muchos años antes
“Envejecimiento
ideal”
Estados preclínicos
Funcionalidad
DCL
“Envejecimiento
esperado”
Demencia
Tiempo

7. La carga patológica es inversamente proporcional
a la cognición y a la “funcionalidad”
Pre-clínica
“Funcionalidad”
Clínica
EA L-M
DCL
EA-S
Carga
patológica
Función cognitiva
EDAD

8. Entonces, demencia no es solo pérdida de funciones
cognitivas, es sobre todo pérdida de “funcionalidad”
Años
Actividades de Vida Diaria
(AVDs)
0
2
4
6
8
10
Mantener citas
25%
75%
Uso adecuado de teléfono
Conseguir comida
Pérdida del rendimiento
Viajar sin compañía
óptimo (independiente)
Utilizar electrodomésticos
Encontrar sus pertenencias
Seleccionar ropas de vestir
Vestirse sin asistencia
Aseo personal
Mantener actvidades de diversión
Deshechar la basura
Recoger servicio de mesa
Caminar
Comer
25
20
Puntaje MMSE
15
10
5
Pérdida Progresiva de Funcionalidad
Galasko D, et al. Eur J Neurol. 1998;5(suppl 4):S9-S17.
0

9. Lamentablemente, los clásicos criterios en demencia
requieren compromiso avanzado de “funcionalidad”
Demencia
EA
DV
DFT
APP
DcLewy
Umbral
Demencia
Estadios
Pre-demencia
(DCL)
Estadios
Pre-clínicos
Criterios
NINCDS
ADRDA
1984
Criterios
NINDS
AIREN
1993
Dubois B, et al. Lancet Neurol 2007;6:734-746
Criterios
Neary
1998
Criterios
Neary
1998
Criterios
Mc Keith
2005

10. Agenda
• Los primeros cambios empiezan temprano.
• El rol de la neuro-degeneración en la expresión clínica.
• Las alteraciones vasculares explican algunas demencias?.
• Nuevos criterios para el diagnóstico de demencia.
• Discriminando los diversos síntomas de las demencias.
• Pruebas breves en el diagnóstico oportuno de demencia.

11. Demencias degenerativas comparten diversas
proteinopatías: β-Amiloide y α-Sinucleína
Enfermedad
Lesiones
Componentes
Placas seniles
β-Amiloide
Tangles Neurofibrilares
Tau
Cuerpos de Lewy
α-Sinucleína
Enfermedad de Parkinson
Cuerpos de Lewy
α-Sinucleína
Demencia con cuerpos Lewy
Cuerpos de Lewy
α-Sinucleína
Atrofia multisistémica
Inclusiones Citoplásmicas Gliales
α-Sinucleína
Enfermedad de Alzheimer
Enfermedad por priones
Taupatías
Priones
Tangles Neurofibrilares
Tau

12. La expresión clínica de la demencia degenerativa
depende de la proporción de la proteinopatía
• Enfermedades con depósitos de tau, α-sinucleína y abundante β-amiloide:
– Enfermedad de Alzheimer: esporádica y familiar
– Enfermedad de Alzheimer, variante con cuerpos de Lewy
– Síndrome de Down
• Enfermedades con depósitos de tau, α-sinucleína y escaso o nada de βamiloide:
– Enfermedad de Parkinson/demencia con cuerpos de Lewy
– Atrofia multisistémica
– Esclerosis Lateral Amiotrófica/Degeneración lobar fronto-temporal
– Algunos casos de Parálisis Supranuclear Progresiva y Degeneración Cortico Basal

13. La hipótesis de la “cascada del amiloide”
en enfermedad de Alzheimer
30
40
50
60
70
80
90
EDAD
Depósito
Amiloide
Activación
Microglial
Tangles
neurofibrilares
Disfunción Neuronal y
sináptica
DEMENCIA

14. La formación de la placa neurítica responde a una
alteración en la homeostasis del amiloide
Gandy S. J Clin Invest 2005;115:1121-1129

15. La activación de β-secretasas genera exceso de
amiloide patológico
Pietrzik C, Behl C. I J Exp Pat 2005;86:173-185

16. La activación de α-secretasas genera compuestos
solubles no patológicos
Pietrzik C, Behl C. I J Exp Pat 2005;86:173-185

17. La agregación de oligómeros de β-amiloide
genera la formación de placas neuríticas
Lichtenthaler SF, Haas C. J Clin Invest 2004;113:1384-1387

18. Dónde se ubican las placas neuríticas?
Formaciones extracelulares
Kuroda S. Neuropathology 2002;22:354-359

19. La proteína Tau interviene en múltiples procesos
fisiológicos cerebrales normales
Kinesin
Johnson G. et al. J Cel Sc 2004;117:5721-5729
Kinesin
Dynein
Dynein

20. La hiperfosforilación de la proteína Tau genera
disfunción de microtúbulos y filamentos helicoidales
C
C
Ptases
N
N
Ptases
C
C
N
Johnson G. et al. J Cel Sc 2004;117:5721-5729
N

21. La agregación de filamentos helicoidales genera la
formación de tangles neurofibrilares
Tau Normal + Tubulina
Fosfatasa
Microtúbulos
Kinasa
Tau Hiperfosforilada anormal
Secuestro de Tau normal, MAP1 y MAP2 por Tau Hiperfosforilada
Desensamblado de Microtúbulos
Polimerización Tau hiperfosforilada por
asociación a Tau normal
Compromiso flujo axoplásmico
Degeneración retrógrada (pérdida
de sinapsis)
Ubiquitinización
Muerte Neuronal
DEMENCIA
Iqbal K. et al. Biochem Byoph Acta 2005;1739:198-210
FHP
TNF

22. Y dónde se ubican los tangles neurofibrilares?
Formaciones intracelulares
Kuroda S. Neuropathology 2002;22:354-359

24. Según la extensión del depósito de PN y TNF, se
manifiestan los síntomas cognitivos iniciales
Estadios Braak I-II
EA Pre-clínico
Estadios Braak III-IV
EA prodrómica
Estadios Braak V-VI
Demencia de EA
• Compromiso precoz de Corteza entorrinal/Hipocampo (Braak, 1991).
• Sindrome amnésico del LTM en EA prodrómica (Dubois, 2004; Sarazin, 2007).
• Deterioro memoria episódica, seguida de memoria semántica (Molinuevo, 2010).

25. Agenda
• Los primeros cambios empiezan temprano.
• El rol de la neuro-degeneración en la expresión clínica.
• Las alteraciones vasculares explican algunas demencias?.
• Nuevos criterios para el diagnóstico de demencia.
• Discriminando los diversos síntomas de las demencias.
• Pruebas breves en el diagnóstico oportuno de demencia.

26. En la anatomía patológica, las lesiones son mixtas
AD: Alzheimer’s disease; I: Infarcts; LB: Lewy bodies.
Schneider JA, et al. Ann Neurol 2009;66:200-208

27. La carga patológica en demencias de inicio tardío
incluye cambios degenerativos y vasculares
Demencia
Desorden
TCV
Cognitivo Mixto
DV
Vascular
EA
DCL

28. La hipótesis vascular se enfoca en el control de los
factores de riesgo vascular
Factor
Riesgo
Vascular
Factor
Riesgo
Vascular
Ateroesclerosis
Infarto
Cerebral
Stroke
Enfermedad
Vascular Cerebral
Injuria
Vascular
Cerebral
Demencia
Vascular

29. No existe un fenotipo neuroconductual clásico
debido a distintos tipos de injuria vascular cerebral
Factor Riesgo
Vascular
EVC
Injuria Vascular
Cerebral
S/S
Arteria
Genes
Infarto
Stroke
LDL
ApoE4
Hc
AAC
Arteriola
Laguna
Stroke o
Silente
HTA
Capilar
Microinfarto
Conducta
Amiloide
Taupatía
Demencia
DM

30. Dos subtipos de enfermedad vascular cerebral generan
la mayor proporción de injuria vascular cerebral
Ateroesclerosis - Grandes Vasos:
Dislipidemia, factores inflamatorios
Arterioloesclerosis - Pequeños vasos:
Hipertensión, Diabetes

31. La injuria vascular cerebral en grandes arterias

32. La injuria vascular cerebral en pequeñas arterias
Infarto Completo
Oclusión
Laguna
Estado Lacunar
Lesión
Sustancia
Blanca
Sindrome Binswanger
Infarto Incompleto
Hipoperfusión

33. Diversos grados de compromiso cognitivo antes de
demencia vascular
Desorden Cognitivo Vascular
Cerebro
en
Riesgo
Incremento del compromiso cognitivo
Factor
Riesgo
Vascular
Criterios
de
TCV
Enfermedad
Vascular
Cerebral
Demencia
Injuria
Vascular
Cerebral
Criterios
de
DV

34. Diversos sub-tipos de desorden cognitivo vascular
Oclusión
Grandes Arterias
Oclusión
Pequeñas Arterias
INFARTO
CORTICAL
INFARTOS
LACUNARES
DMI
D post S
Oclusión
Incompleta Arterias
Episodios
Hipotensivos
LESIONES DE
SUSTANCIA BLANCA
DVISC
ATROFIA
CEREBRAL
Desorden Cognitivo , Demencia , Desorden no cognitivo (Depresión)
ESB

35. Agenda
• Los primeros cambios empiezan temprano.
• El rol de la neuro-degeneración en la expresión clínica.
• Las alteraciones vasculares explican algunas demencias?.
• Nuevos criterios para el diagnóstico de demencia.
• Discriminando los diversos síntomas de las demencias.
• Pruebas breves en el diagnóstico oportuno de demencia.

36. Existe enfermedad de Alzheimer sin demencia y alteración
de la memoria episódica es clave en los nuevos criterios

37. Demencia es el estadio final del depósito de PN y TNF
Asintomático
5 a 6 años
> 20 años
Marcadores
biológicos
EA Pre-clínica
CognitivoConductualFuncional
Primeros
síntomas
Desórdenes
específicos
memoria
EA Prodrómica
Enfermedad de Alzheimer
DEMENCIA
Demencia EA

38. Criterios propuestos para investigación en EA
Criterio clínico principal
A. Desorden de memoria episódica:
•
Gradual y progresivo al menos 6 meses de evolución.
•
Demostración del déficit de evocación que no mejora con pistas.
•
Aislada o asociada a otros cambios cognitivos.
Uno o másCriterios Menores
B. Atrofia del lobulo temporal medial : IRM
C. Biomarcador anormal en LCR:
•
Bajas concentraciones en ß–amiloide
•
Aumento concentraciones en Tau/fosfo-Tau
D. Hipometabolismo T-P en PET.
Dubois B, et al. Lancet Neurol 2007;6:734-746

39. El típico síndrome amnésico de tipo hipocampal
• Muy pobre recuerdo libre.
• Disminución del recuerdo total (libre + facilitado), debido a un insuficiente
efecto del recuerdo facilitado con claves o procedimientos de reconocimiento.
Estímulo
Estímulo
REGISTRO
DEPOSITO
RECUERDO
Control de
codificación
con claves
Estructuras
LTM
Facilitar el
recuerdo
con claves
Dubois B, Albert ML. Lancet Neurol 2004;3:246-248

40. El FCSRT puede identificar EA prodrómica 2 años
antes de demencia con alta especificidad
Punto Corte
Sensibil
Especific
VPP
VPN
Recuerdo total
40
80
90
75
92
Recuerdo libre
17
71
92
76
90
Recuerdo libre retrasado
6
76
91
75
91
Sarazin M, et al. Neurol ogy 2007;69:1859-1867

41. El T@M es capaz de detectar trastornos
iniciales de la memoria episódica
Control
DCL-a
Custodio N, et al. AAIC 2013, Boston - USA
EA leve
EA
moderada

42. El T@M en inicios de EA leve puede detectar los
problemas de memoria semántica
Control
DCL-a
Custodio N, et al. AAIC 2013, Boston - USA
EA leve
EA
moderada

43. Agenda
• Los primeros cambios empiezan temprano.
• El rol de la neuro-degeneración en la expresión clínica.
• Las alteraciones vasculares explican algunas demencias?.
• Nuevos criterios para el diagnóstico de demencia.
• Discriminando los diversos síntomas de las demencias.
• Pruebas breves en el diagnóstico oportuno de demencia.

44. Un enfoque real de los síntomas de la demencia
Cognición
Funcionalidad
Global
Conducta

45. Los síntomas cognitivos en demencia
Trastorno en las siguientes áreas:
• Memoria
• Orientación
• Atención y Concentración
• Lenguaje
• Cálculo
• Praxia

46. Trastorno en la memoria episódica
• Cuando le pido al señor JRD que narre los hechos del día de su matrimonio,
responde con generalidades.
• Y cuando le pido detalles del lugar de nacimiento de su primer hijo, no tiene idea.
• El señor FGR, un ingeniero que trabajó en Talara, ha vivido en Lima desde hace 40
años, no tiene detalles de la compra de su primera casa.
• La señora SGF trabajó en Correos y luego en el Banco de la Nación, del cual se
jubiló. Recuerda que estudió para secretaria, y como entró a trabajar al banco,
pero ha perdido los detalles de su primer trabajo.
• “El señor JRD en la mañana pide que le sirvan su desayuno en reiteradas
oportunidades”

47. Trastornos en la memoria semántica
• El señor AGM no puede recordar que festividad se celebra el
25 de Diciembre.
• El señor ORG, un cantante criollo, no puede continuar con la
canción si yo digo: “Pero regresa, para llenar el vacío……….”
• No pueden completar las siguientes frases:
– Lima es la capital de……………………………….
– El idioma que se habla en Italia es el…………..
– Brasil está en el continente……………………….
– El segundo día de la semana es…………………
– El hijo de su hija es su……………………………….

48. Trastornos de la Praxia Constructiva

49. Síntomas Conductuales de EA
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Delirios (Delusiones)
Alucinaciones
Falsos Reconocimientos
Depresión
Labilidad emocional, reacciones catastróficas
Ansiedad, nerviosismo e inquietud
Agitación, violencia y agresión
Apatía e indiferencia
Trastornos del sueño
Vagabundeo
Actos repetitivos

50. Delirios (Delusiones)
• “Mis joyas las están robando, así es que mejor las tengo puestas, y
en la noche las pongo dentro de mi almohada”
• “Mi marido tiene una amante, por eso sale demasiado, y bien
arreglado. Peor aún, ahora la quiere traer a vivir a la casa”
• “Dejenme salir, quiero ir a mi casa, mi mamá me está esperando”
• “No como porque me quieren envenenar para apropiarse de mi
casa y mi carro”
• “El narrador de noticias ha venido a ofrecerme matrimonio, pero
mi mamá no ha aceptado”

51. Alucinaciones
• “Llevate ese perro negro, tiene sarna, todos los días entra por la
ventana y se esconde debajo de la cama”
• “Ese cartero otra vez está tocando la puerta”
• “Esas flores amarillas nunca me han gustado, y tu insistes en traerlas
a mi habitación”
• “Esta niña malcríada no encuentra su casa, por eso viene a tomar
desayuno conmigo. Llama a la comisaría”
• “Esos naipes que están sobre la cama están embrujados,
desaparecen en cualquier momento”

52. Evaluación de la funcionalidad en EA
ADCS-ADL
Lista de ítems seleccionados
1. Comer
9. Mantener conversación
16. Sale de compras
2. Desplazamiento
10. Recoger servicios mesa
17. Acude a citas
3. Orinar/defecar
11. Encontrar pertenencias
18. Puede quedar solo
4. Tomar una ducha
12. Obtener bebida fria/caliente
19. Temas de actualidad
5. Aseo personal
13. Preparar comida/merienda
20. Comenta lectura
6. Vestirse
14. Desechar la basura
21. Logra escribir
7. Usar un teléfono
15. Salir sólo de la casa
22. Mantiene pasatiempos
8. Mirar TV
23. Usa electrodomésticos

53. Agenda
• Los primeros cambios empiezan temprano.
• El rol de la neuro-degeneración en la expresión clínica.
• Las alteraciones vasculares explican algunas demencias?.
• Nuevos criterios para el diagnóstico de demencia.
• Discriminando los diversos síntomas de las demencias.
• Pruebas breves en el diagnóstico oportuno de demencia.

54. Adaptación y validación de pruebas cognitivas breves
para evaluación de cribado de demencia

55. Fluxograma para evaluación de pacientes con
sospecha de “deterioro cognitivo”: Visita 0
PFAQ
PFAQ N
PDR-M N
MMSE N
TMAE
TCAE
ENVEJECIM
ACE + IFS
PFAQ límite
PDR-M N
MMSE N
PDR-M
PFAQ N
PDR-M N
MMSE límite
DCL-Amn
T@M
MMSE
PFAQ An
PDR-M An
MMSE límite
PFAQ An
PDR-M N
MMSE An
PFAQ An
PDR-M An
MMSE An
Evaluación de “Demencia”
Visita 1

56. Puntos de corte recomendados para pruebas de
cribado de deterioro cognitivo
Considerar posibilidad de demencia, sí:
• PFAQ > 6
• PDR-M < 7
• MMSE según nivel de instrucción:
– MMSE < 27 :
Mas de 7 años de instrucción.
– MMSE < 23 :
Entre 4 y 7 años de Instrucción.
– MMSE < 21 :
Entre 1 y 3 años de Instrucción.
– MMSE < 18 :
Analfabetos.
Recuerden, que sólo una evaluación neuropsicológica extensa puede discriminar mejor

57. Cuestionario de Actividades Funcionales de Pfeffer
(PFAQ)
Actividad
1.
Maneja el/ella su propio dinero?
2.
Es él/ella capaz de calentar agua para el café o té y apagar la cocina?
1
2
Es él/ella capaz de comprar ropa, cosas de casa, comestibles, sin asistencia?
3.
0
4. Es él/ella capaz de preparar una comida?
5. Es él/ella capaz de mantenerse al tanto de los acontecimientos actuales, también de
la comunidad o del vecindario?
6. Es él/ella capaz de poner atención y entender y discutir un programa de radio o TV,
diario o revista?
7.
Es él/ella capaz de recordar compromisos, acontecimientos familiares, vacaciones?
8.
Es él/ella capaz de pasear por el vecindario y encontrar el camino de vuelta a casa?
√
Total
2
√
√
3
2
√
3
√
2
√
2
√
2
Es él/ella capaz de administrar sus propios medicamentos?
9.
3
√
3
√
2
10. Es él/ella capaz de saludar a sus amigos adecuadamente?
√
2
11. Puede él/ella ser dejado solo en casa en forma segura?
√
2
PUNTAJE TOTAL
Modificado de Pfeffer RI, et al. J Gerontol 1982;37:323-329.
25

58. Prueba de dibujo de Reloj-versión de Manos
(PDR-M)
Primero:
Escriba todos los números
que correspondan a un
reloj de manecillas
Segundo:
Ponga la hora a las 11 y 10
(cuidando de no mencionar
«agujas de reloj»)
Custodio N et al. Rev Peru Med Exp Salud Publica 2011;28(1):29-34

59. Normativas para evaluación y puntuación de la
PDR-M son breves y simples
12
11
1
2
10
9
3
8
4
7
5
6
Custodio N et al. Rev Peru Med Exp Salud Publica 2011;28(1):29-34

60. Ejemplos de puntuación de PDR-M en algunos
casos clínicos

61. Visita 1: Evaluación para EA probable
Hemograma
Glucosa
Creatinina
Electrolitos
TGO/TGP
VIH
VDRL
T3/T4/TSH
Vitamina B12
Examenes
Sangre
Analgésicos opioides
“descongestionantes”
Anti-espasmódicos
Anti-colinérgicos
Antidepresivos
Antiarritmicos
Antipsicóticos
Antieméticos
Ansiolíticos
Valproato
Medicación
prescrita
Imágenes
cerebrales
Descarte
depresión
ACE
IFS
Cribado
V0
Índice de
Hachinski
V1

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