Neurodegeneracion por acumulacion de Fierro PANK PLAN MPAN

1. NBIA
Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation
Natalia Hernández L.
Residente Neurología Adultos
H. Del Salvador
Julio/2015

3. “Proyecto Eutanasia Masiva”
El 28 de octubre de 1940, Julius seleccionó
cuidadosamente a más de 60 niños y adolescentes en
el Hospital de Brandenburgo, los cuales fueron
asesinados bajo su supervisión para investigaciones
científicas.
…Describió el efecto de la exposición a CO en elNeuropathology in Germany during World War II: Julius Hallervorden (1882-1965) and the Nazi programme of “Euthanasia”. J Med Biogr; 2007

4. NBIA
Introducción
Grupo heterogéneo de patologías
neurodegenerativas caracterizadas por trastornos
extrapiramidales y acumulación anormal de Hierro en
ganglios de la base
10 tipos de genes han sido identificados
-> 8 Autosómicos Recesivos
-> 1 Autosómico Dominante
-> 1 Ligado al cormosoma X
Puede haber acumulación de hierro en GB sin
alteración de su metabolismo:
EP, Alzheimer, ataxia de Friedreich ´s y
Huntington

5. NBIA
Epidemiología
Patología “ultra-rara”,
prevalencia estimada
1/1.000.000 habitantes
Mayoría inicia en infancia y
adolescencia
Curso progresivo y fatal

6. Fisiopatología
Hierro
Cofactor
Enzimático
Multisistémico
Metabolismo
aminas
Actividad
enzimas
antioxidantes
Síntesis Acidos
Grasos
ACUMULACIÓN
Alteración Metabólica
Intracelular
Agregación de proteímas
Formación inclusiones
Apoptosis y necrosis celular
Depósito patológico de Hierro
Stress oxidativo
Iron misregulation in the brain: a primary cause of neurodegenerative disorders. Ke Y, Ming Qian Z. Lancet Neurol 2003; 2:246–253.

7. Fisiopatología
Aumento
Radicales
Libres
VITAMINA B5
Acido Pantoténico

8. Neurodegeneración asociada a
Pantotenato Kinasa (PKAN)
ENFERMEDAD DE
HALLOVORDEN- SPATZ
Epónimo abandonado tras el
descubrimiento del gen PANK2
Forma más prevalente -> 50%
NBIA
PANK2: Intermediario en el
metabolismo de ácidos grasos
Neuropatología
“Neuronas fantasma” contradas
en GP, putamen y cápsula interna

9. PKAN
Clínica
Clásica – Etapas Tempranas Atípica – Etapas Tardías
Rápida progresión/Escalonada
Antes de los 6 años
Inestabilidad marcha, caídas,
retraso DSM
Distonía <EEII (“pie estriatal”),
signos lesión corticoespinal
Retinopatía pigmentaria, pupila de
Adie, alteración sácadas.
Postura en opistótonos
Síntomas bulbares -
>Neumonías, desnutrición
Lenta progresión/ Estabilización
Adolescencia-Adultos jóvenes
Tartamudeo, disartria, palilalia, hipofonía,
tics
Trastornos impulsivos, obsesivos
Adolescentes: Distonía (acción)/ Adultos:
Parkinsonismo
Retinopatía infrecuente
Sin Discapacidad Intelectual.

10. PKAN
Imagenología
Otros: Secuela Intoxicación CO, AMS, neuroferritinopatías
“Decoloración” de GP con
área central de depleción
neuronal

11. NBIA VITAMINA B5
Acido Pantoténico
Aumento
Radicales
Libres

12. Neurodegeneración asociada a Fosfolipasa A2
(PLAN)
Mutación gen PLA2G6: Fosfolipasa A calcio-
independiente
-> Homeostasis de Membrana Fosfolipídica,
síntesis Prostaglandinas y leucotrienos
•Clínica:
- Distrofia Neuroaxonal Infantil: Típica y
Atípica
- Nueva variante en Adulto
Patología: Limitada por reporte de casos
Acumulación eosinofílica en nervios

13. PLAN
Clínica
Temprana- Distrofia Neuroaxonal
Infantil (INAD)
Tardía- Distrofia Neuroaxonal Infantil
Atípica (aNAD)
Desde 6 meses a los 3 años
Regresión DSM
Hipotonía axial que progresa a tetraplejia
Polineuropatía axonal S-M y disfunción
piramidal
Atrofia NO, estrabismo, nistagmus,
amaurosis
Epilepsia 17% (frontal) ->Refractaria
Fallecen antes de los 10 años
Presentación variable , lenta progresión
Disfunción cerebelosa, ataxia, disartria,
hipotonía e hiporreflexia.
Adulta*
• Distonía, Parkinsonismo y
espasticidad con trastornos Psiquiátricos
y cognitivos
• Menor: St. Cerebelosos, sin ECG y
EMG alterado.

14. PLAN
Imagenología
INAD: Atrofia cerebelosa
(100%), Hiperseñal en T2:
SB, cuerpo calloso y
quiasma óptico
aNAD: Atrofia cerebral y
cerebelar
* Todas las formas:
Hipointensidad T2 GB
(tardías)

15. Neurodegeneración asociada a Proteína de Membrana
Mitocondrial (MPAN)
Mutación del gen c19orf12
Función de proteína poco conocida
- Rol energético y metabolismo ácidos grasos
Clínica:
- Primera década: Trastornos piramidales, atrofia
óptica, disartria, distonía en pies y manos,
conductuales y psiquiátricos. Etapas avanzadas
puede comprometerse 1era y 2da MTN.
- Adulto: Variable, parkinsonismo, trastornos de la
Patología
Sinucleinopatía que evidencia cuerpos de Lewy en GB y corteza
Pérdida neuronal central y periférica

16. MPAN
Imagenología
T2: Acumulación hierro en GB
y SN
Hiperintensidad lámina
medular
Atrofia Cortical y cerebelar en
etapas avanzadas
T1 se ha descrito hiperseñal
en caudado y putamen

17. Neurodegeneración asociada a Proteína
Beta-Hélice (BPAN)
Encefalopatía estática asociado a neurodegeneración
en la infancia (SENDA)
Unica forma de NBIA con patrón dominante ligada
al cromosoma X -> mujeres (hombres
fallecen)
Mutación del gen WDR45-> proteína autofágica
Característicamente presenta dos fases clínicas
dentro del curso de la enfermedad:
1) Infancia: Retraso DSM, Epilepsia, signos
piramidales y trastornos del sueño
2) Adulto: Parkinsonismo, distonía y demencia

18. BPAN
Imagenología
Etapas tempranas: Normal
Hipointensidad T2 de GP,
SN, pedúnculos cerebrales
Otros: Cuerpo calloso
delgado, atrofia cerebelosa
y cerebral.

19. Neurodegeneración asociada a
Hidroxilasa de ácidos grasos (FAHN)
Mutación del gen FA2H
-> Hidroxilación de Ac.
grasos
Originalmente descrita
como causa de
leucodistrofia y formas de
paraplejia espástica
hereditaria ( HSP32)
Clínica: Primera década,
espasticidad progresiva,
distonía, disfunción
cerebelosa, atrofia NO, DI
progresiva.
Puede presentar hipointensidad GP en T2,
Hiperseñal en SB, atrofia progresiva de cuerpo
callosos, cerebelo, puente y médula

20. Neurodegeneración asociada a proteína
COASY (CoPAN)
2 familias descritas en la literatura
Mutación del gen que codifica para Coenzima A
sintetasa (COASY)
Clínica: Primera década, trastornos de la marcha, DI,
distonía oromandibular, disartria, espasticidad
progresiva, neuropatía axonal, parkinsonismo
Hipointensidad no homogénea en T2 de GP

21. Neuroferritinopatías
Mutación del gen que codifica para la cadena liviana
de Ferritina (transportador de Fe)-> Aumento de los
depósitos cerebrales
Herencia autosómica dominante
Descrito en países de Europa, USA y Japón
Característica: Inhabitual durante la infancia
Clínica: Síndrome coreico, distónico, parkinsonismo,
deterioro cognitivo tardío.
- Distonía orofacial acción-inducida
- Presentación asimétrica
Hipointensidad en T2 de caudado, putamen, tálamo, GP, SN y
núcleo rojo

22. Otras NBIA
Aceruloplasminemia
Presentación
Adulto
Bajos niveles de
ceruloplasmina,
alteración tráfico de
Cu y Fe
Anemia
microcítica, DM,
retinopatia
Distonía facial,
corea, temblor,
parkinsonismo,
ataxia y deterioro
cognitivo
Sd. Woodhouse-Sakati
Mutación del gen
DCAF17 -> proteína
nucleolar y
regulación
transcripción
Descrito en A.
Saudita
Hipogonadismo,
DM, arritmias
Hipoacusia SN, DI,
sd. Extrapiramidal
Hipointensidad T2
GB y SB
Sd. Kufor-Rakeb
Mutación gen
APT13A2 -> ATPasa
lisosonal
Parkinsonismo
juvenil/ PARK9
PSN mirada, mini
mioclonías faciales-
dedos y fauces,
temblor
MRI sin
alteraciones iniciales
Respuesta inicial
levodopa-> fluctúan

23. Tratamiento
SINTOMÁTICO
Distonía Parkinsonismo Espasticidad
•PKAN
- “Tormenta Distónica”: Puede ocurrir sin precipitantes y causar fracturas de huesos largos,
Siempre descartar patología médica concomitante.
•DBS: No hay estudios que lo sustenten, solo reporte de casos.
•Quelantes de Hierro (Deferiprona)
Mejoría radiológica pero no en outcome clínico
•Futuras Terapias
Sustituir defectos enzimáticos
•Soporte Kinesiológico y fisioterapéutico
• Manejo Nutricional/ GTT