Neuroprotección Fetal con Sulfato de Magnesio en nacimientos prematuros

1. SULFATO DE MAGNESIO EN LA
NEUROPROTECCIÓN FETAL
Jornadas SOGIU Rivera, 8 de Setiembre
Dr. Claudio G. Sosa

2. Parálisis cerebral
 Grupo heterogéneo de alteraciones del SNC
 Causada por lesiones estáticas en el cerebro
inmaduro
 Alt. movimientos y posturales
 1-2 por 1000 nacidos vivos
 42% de los PC ocurre en preterminos

3. Morbilidadneonataly edad gestacional
Mercer BM. Preterm premature rupture of the membranes. Obstet Gynecol 2003;101:178-93.

4. Prevalencia PC según edad gestacional
Edad gestacional Prevalencia de PC
Término 0,1%
32 – 36 semanas 0,7%
28 – 31 semanas 6%
22 – 27 semanas 14%
Himpens et al. Prevalence, type, distribution, and severity of cerebral palsy in relation to gestational age: a meta-analytic
review. Dev Med Child Neurol 2008; 50:334–340.

5. Mikkola, K. et al. Pediatrics 2005;116:1391-1400

6. Infection / Inflammation
Macrophages/decidual cells
CytokinesCorticotropin-releasing
hormone
Increased prostaglandin
production
chemokines
Granulocytes
infiltration
Proteases
Cervical ripening
Preterm labour
PROM
Fetal respiratory tract Fetal circulation
Acelerated lung
maturation Blood-brain-barrier
Predisposition to BDP
IV-PV hemorrage,PV Leukomalacia,
Perinatal stroke
maternal fetal

7. LEUCOMALACIA

8. Sulfatode Magnesio para Neuroprotección
 Complicaciones SNC
 Hemorragia intraventricular
 Injuria de la materia blanca
 Primeros estudios (1980´s) preeclampsia menor
incidencia de resultados adversos del SNC.
 Estudios posteriores inconsistentes
Magnesium Sulphate for Fetal Neuroprotection.
No. 258. May 2011. Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada.

9. Estudios Observacionales
 Van de Bor et al. Incidence and prediction of periventricular-intraventricular
hemorrhage in very preterm infants. J Perinat Med 1987
 Encuesta prospectiva nacional en Holanda en 1983, se
evaluó la incidencia de hemorragia peri/intraventricular 484
recién nacidos de menos de 32 semanas
 “Solo rotura prolongada de membranas (mayor a 24 horas)
y preeclampsia influenciaban el riesgo de desarrollar HIV.
Ambos se asociaron con una reducción del 50% ”

10. Estudios Observacionales
 Levington et al. Maternal toxemia and neonatal germinal matrix hemorrhage
in intubated infants less than 1751 grams. Obstet Gynecol 1988.
 La incidencia de hemorragia en la matrix fue
de 3.1% (1/32) entre recién nacidos de
madres con toxemia, y 23% (55/240) en
aquellos nacidos de madres sin toxemia.

11. Estudios Observacionales
 Grether et al. Prenatal and perinatal factors and cerebral palsy in very
low birth weight infants. J Pediatr 1996.
 Estudio Caso-Control
 42 PC de MBPN vs 75 MBPN (sin PC)

12. Caso-Control
Parálisis Cerebral (N=42) No parálisis Cerebral (N=75)
SO4Mg 3 (7,1%) 27 (36,0%)
No SO4Mg 39 50
OR: 0,14 IC95% 0,05-0,51
Parálisis Cerebral (N=42) No parálisis Cerebral (N=75)
Preeclampsia 1 (2,4%) 17 (22,6%)
No PE 41 58
OR: 0,12 IC95% 0,03-0,97
Grether et al. Prenatal and perinatal factors and cerebral
palsy in very low birth weight infants. J Pediatr 1996.

13. Plausibilidad biológica
 Mecanismo 1
 Efecto antiinflamatorio con disminución de citoquinas, producción de
radicales libres y disminución de apoptosis
 Mecanismo 2
 Bloqueo del receptor N-metil-aspartato con disminución de los
neurotrasmisores del glucamato (disminución del calcio intracelular)
 Mecanismo 3
 Vasodilatación cerebral con incremento del flujo y disminución de la
hipoxia-isquemia

14. Modelos animales
 Estudio en ratas
 Hipoxia por compresión carotidea
 MgSO4 vs solución salina
(a la hora y dos horas de hipoxia)
Neuroprotective Effect of Long-term MgSO4 Administration After Cerebral Hypoxia-Ischemia in Newborn Rats Is Related to the Severity of Brain Damage
Spandou et al. Reproductive Sciencies 2007

15. Neuroprotective Effect of Long-term MgSO4 Administration After Cerebral Hypoxia-Ischemia in Newborn Rats Is Related to the Severity of Brain Damage.
Spandou et al. Reproductive Sciencies 2007
Suero salino
Daño extenso
Sulfato de Magnesio
Sin lesión o mínima lesión
Anatomía patológica del hipocampo izquierdo luego de 5 días de la injuria

16. Sulfato de Magnesio para Neuroprotección
 Seis estudios clínicos aleatorizados
 Embarazos únicos o múltiples
 24 – 33 semanas EG
 Nacimiento planeado o esperado dentro de las 24
horas (anticipación de parto o cesárea)
 RPM
 T de P
 Sulfato magnesio 4-6 gramos iniciales / 0-1-2 g/hora
Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than 34 weeks´gestation:
a systematic review and metaanalysis. Conde-Agudelo et al. AJOG. June 2009.

17. Estudios clínicos controlados
Estudio Edad
Gest.
(semanas)
Inclusión Exclusión Embarazos Fetos Régimen Seguimiento
Mitendorf
MagNET
1 y 2
25-33 Único o múltiple,
trabajo parto
pretermino
Salud fetal afectada,
infeccion y preeclampsia
149 165 Dosis carga 4 grs
(unica)
18 meses
Crowther
ACTOMgSO4
<30 Unico/multiple,
nacimiento <24 horas
Periodo expulsivo, y si
recibió MgSO4
1062 1255 Dosis carga 4 grs
y 1 gr/hora
mantenimiento
24 meses
Marret
PREMAG
<33 Unico, multiple,
nacimiento <24 horas
Anomalias fetales, cesarea
de emergencia,
contraindicación MgSO4
573 688 Dosis carga 4 grs
(unica)
24 meses
Rouse
BEAM
24-31 Unico, multiple, alto
riesgo prematurez
(RPM, trabajo de parto
pretermino)
Nacimiento en < 2 horas,
anomalias fetales, RPM<22
semanas
2241 2444 Dosis carga 6 grs
y 2 gr/hora
mantenimiento
24 meses
Duley
MAGPIE
24-41 Preeclampsia Miastemia, coma hepatico 1544 1593 Dosis carga 4 grs
y 1 gr/hora
mantenimiento
18 meses

18. Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than 34 weeks´gestation:
a systematic review and metaanalysis. Conde-Agudelo et al. AJOG. June 2009.
EfectodelSulfatodeMagnesioenlaParálisisCerebral
NNT = 633.4% 5.0%

19. Sulfatode Magnesio para Neuroprotección
Resultados N° Estudios N° Pacientes RR IC 95% I2 (%)
Paralisis cerebral 6 5357 0.69 0.55-0.88 4.4
Mod/Sev PC 3 4387 0.64 0.44-0.92 0.0
PC leve 3 4387 0.74 0.52-1.04 0.0
Disf. Mot. Sust. 3 4387 0.60 0.43-0.83 0.0
Mortalidad infantil 6 5357 1.01 0.89-1.14 38.9
Mortalidad fetal 5 4552 0.78 0.42-1.46 0.0
Mort. a 2 años 5 4552 1.00 0.84-1.19 47.3
Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than 34 weeks´gestation:
a systematic review and metaanalysis. Conde-Agudelo et al. AJOG. June 2009.

20. Sulfatode Magnesiopara Neuroprotección
Edad Gestacional
(semanas) *
Riesgo basal de PC Riesgo de PC con
MgSO4
Diferencia de
riesgos (%)
Número
necesario a
tratar
22 - 27 14,6 10,0 4,6 22
28 - 31 6,2 4,3 1,9 53
32 - 36 0,7 0,5 0,2 500
> 37 0,11 0,08 0,03 3333
**Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than 34 weeks´gestation:
a systematic review and metaanalysis. Conde-Agudelo et al. AJOG. June 2009.
**Basado en un RR de 0,69 estimado por Conde-Agudelo et al, y se asume que la reduccion del riesgo con MgSO4
es constante en las diferentes edades gestacionales
* Himpens et al. Prevalence, type, distribution, and severity of cerebral palsy in relation to gestational age: a meta-analytic
review. Dev Med Child Neurol 2008; 50:334–340.

21. Críticas
 Resultado primario combinado
 Muerte perinatal + parálisis cerebral
 Muerte perinatal + disfunción motora
 Son resultados competitivos
 Deberían mantenerse combinados

22. Resultado compuesto
Muertes
PC
Muertes
PC

23. Críticas
 Resultado primario combinado
 No fueron estadísticamente significativos
 Hubo tendencia al beneficio (NS)
 Resultado aislado (PC/Disfunción motora)
 Fueron estadísticamente significativos
 Algunas muertes → PC o disfunción motora
 Podría no ser significativo

24. Recomendaciones
 Para mujeres con nacimiento de pretermino inminente
(<32 sem) se debe administrar SO4Mg para
neuroprotección
 Se recomienda discontinuar la tocólisis si se administra
SO4Mg
Magnesium Sulphate for Fetal Neuroprotection.
No. 258. May 2011. Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada.

25. Recomendaciones
 SO4Mg a 4-6gr i/v y continuar 1-2 gr/hora hasta el
nacimiento (no mas de 24 horas)
 Para interrupciones planeadas comenzar en las 4 horas
previos hasta el nacimiento
 El neonatólogo debe saber que se administró SO4Mg
(alteración de la evaluación neurológica)
Magnesium Sulphate for Fetal Neuroprotection.
No. 258. May 2011. Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada.

27. Perspectiva
 Utilización en pretérminos extremos
 Nuevos estudios de mayor tamaño muestral
 Seguimiento a largo plazo de las cohortes
actuales

28. Please, el break!!!!!!!!!!!!!!
Muchas gracias