TSEC de la teoría a la práctica. Dra. Laura Baquedano

1. Laura Baquedano Mainar
Hospital Universitario Miguel Servet
Grupo Hospitalario Quirón
Zaragoza

2. TH: de moda / demodé??

3. TH: de moda / demodé??

4. TH: de moda / demodé??

5. TSEC: NECESIDAD DE ALTERNATIVA A LA PROGESTERONA
TH: de moda

6. EC + BZA = TSEC
Tissue Selective Estrogen Complex
ESTROGENOS CONJUGADOS (CE)
• Agonista sobre los receptores estrogenicos
• Eficaz en tratamiento de los síntomas
vasomotores y osteoporosis
• Manejo de síntomas menopáusicos hasta 60 a
• En estudios preclinicos resulta adecuado para
combinarlo con BZA
BAZEDOXIFENO (BZA)
• Ha demostrado tener un perfil de actuacion
diferente al resto de SERM sobre receptores
estogenicos
• Reduce el riesgo de hiperplasia endometrial solo
o en combinación con estrógenos, no siendo
necesario el uso de progesterona
0.45 mg ECE 20 mg BZA

8. 1 2 3
SMART 1, N=3,397
24 meses
Síntomas menopáusicos y
protección endometrial vs
placebo
SMART 2, N=318
3 meses
Síntomas vasomotores vs
placebo
SMART 3, N=652
3 meses
Vulvovaginitis atrófica
vs placebo
5 4
SMART 5, N=1,843
12 months
DMO, protección endometrial y
densidad mamaria vs placebo
SMART 4, N=1,061
Supportive safety study
12 meses, 1 año extensión
Protección endometrial
y DMO vs placebo
Includes additional pilot dose finding study 203
1. Lobo RA, et al. Fertil Steril. 2009;92:1025-1038; 2. Pickar JH, et al. Fertil Steril 2009; 92: 1018-24; 3. Pinkerton JV, et al. Menopause. 2009;16:1116-
1124; 4. Kagan R, et al. Menopause. 2010;17:281-289; 5. Mirkin S, et al. Climacteric . 2013;16:338-346; 6. Pinkerton JV, et al. Obstet Gynecol.
2013;121:959-968.; 7. Pinkerton JV, et al. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: E189-198; 8. Pfizer Inc. Data on file.
2. * Composición no aprobada para comercialización
ENSAYOS CLINICOS TSEC: SMART
Selective Estrogens, Menopause And Response to Therapy
Estudios clínicos en todo el mundo, 7500 mujeres. BZA/CE 0,45 (Duavive 0,45) y BZA/CE 0,625 (Duavive 0,625) +

9. 1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Weeks
Mirkin S, et al. Climacteric . 2013;16:338-346; 6. Pinkerton JV, et al. Obstet Gynecol. 2013;121:959-968.; 7. Pinkerton JV, et al. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: E189-198; 8.
Pfizer Inc. Data on file.
n=63 n=123 n=122
80%
51%
74%
17%
37%
52%
SINTOMAS VASOMOTORES
SOFOCOS MODERADOS-
SEVEROS
SOFOCOS SEVEROS DIARIOS
2
REDUCCION SIG DESDE LA SEM 3 vs placebo
Cantidad, intensidad sofocos

10. SINTOMAS VASOMOTORES
1
Subgrupo de mujeres con >7 sofocos moderados-severos al
día ó 50% / sem. Mejoría respecto a placebo en grupo de
tratamiento desde sem 4 hasta los 2 años
MacLennan AH, Cochrane Database of Systematic Reviews 2009 ,Issue 4.
Lobo RA, Pinkerton JV et al.Evaluation of bazedoxifene/conjugated estrogens for the treatment of menopausal symptoms and effects on
metabolic parameters and overall safety profile. Fertil Steril. 2009 Sep;92(3):1025-38
El TH es altamente eficaz para el tratamiento
de los sofocos con una reducción del 77%
REDUCCION DE LOS SOFOCOS COMPARABLE A LA TH E+P ?¿
En la práctica diaria: dosis baja. Pequeño subgrupo de mujeres respuesta “insuficiente”
No existen ensayos comparativos con TH a dosis estándar

11. S. GENITOURINARIO MENOPAUSIA
• % cél. Superf / parabasales
• Ph vaginal
• Mejoría clínica vs placebo:
Dispareunia, sequedad vag a las 12s
Mejoría de la función sexual
3
Estudio valoración VVA. 12 sem
MEJORIA ATROFIA VULVOVAGINAL DE LA MENOPAUSIA
%ofSuperficialCells
Kagan R, Williams RS, Pan K, Mirkin S, Pickar JH. A randomized, placebo- and active-controlled trial of bazedoxifene/conjugated estrogens for treatment of moderate to severe vulvar/vaginal
atrophy in postmenopausal women. Menopause. 2010 Mar;17(2):281-9.
Lobo RA, Pinkerton JV, Gass ML, Dorin MH, Ronkin S, Pickar JH, et al. Evaluation of bazedoxifene/conjugated estrogens for the treatment of menopausal symptoms and effects on metabolic
parameters and overall safety profile. Fertil Steril. 2009 Sep;92(3):1025-38.

12. DMO 1 5
Menop > 5 a
Menop < 5ª + F. riesgo
Osteopenia
1 ó > F. riesgo
DMO EN COLUMNA LUMBAR
MEJORIA DMO Y MARCADORES DE RECAMBIO OSEO
PREVENCION OSTEOPOROSIS (NO FICHA TECNICA)
-3
-2
-1
0
1
2
Months of Therapy
BZA/CE 20/0.625 (n=96) BZA/CE 20/0.45 (n=102) Placebo (n=99) Raloxifene (n=96)
Mediaajustadade%cambio
Valorada también DMO en cadera
INCREMENTOS AL MENOS 2 AÑOS. MISMO EFECTO QUE BZA EN MONOTERAPIA
Lindsay R, Gallagher JC, Kagan R, Pickar JH, Constantine G. Efficacy of tissue-selective estrogen complex of bazedoxifene/conjugated estrogens for osteoporosis prevention in at-risk
postmenopausal women. Fertil Steril. 2009;92(3):1045–52
Pinkerton JV, Harvey J, Lindsay R, et al. Effects of bazedoxifene/conjugated estrogens on the endometrium and bone: a randomized trial. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:189–98

13. CALIDAD DE VIDA 1 2 3 5
ANALISIS A LAS 12 SEM y 1a:
MEJORIA SIGNIFICATIVA SCORE TOTAL, DOMINIOS SEXUAL Y VASOMOTOR HUMOR, EMOCIONES
ANALISIS A LAS 12 SEM y 1a:
MEJORIA SIGNIFICATIVA EN LA
CALIDAD DEL SUEÑO
Pinkerton JV, Pan K, Abraham L, et al. Sleep parameters and health-relatedquality of life with bazedoxifene/conjugated estrogens: a randomized trial.Menopause 2013. August 12
CUESTIONARIO MENQOL CALIDAD DE VIDA
29 PREGUNTAS, 4 AREAS INDEPENDIENTES:
VASOMOTORA
PSICOSOCIAL
FISICA
SEXUAL
** Composición no aprobada para comercialización

14. ENDOMETRIO 5SUA: similar en ambas dosis de EC-bazedoxifeno o
placebo y superior con CE 0.45 mg/MPA 1.5 mg
NO INCREMENTO DE CA
ENDOMETRIO
Archer DF, Lobo RA, Pan K, Chines AA, Mirkin S. Safety and tolerability ofbazedoxifene/conjugated estrogens in postmenopausal women: findings froma 1-year,
randomized, placebo- and active-controlled phase 3 trial. Menopause 2011;18:1355–6.
Pickar JH, Yeh IT, Bachmann G, Speroff L. Endometrial effects of a tissueselective estrogen complex containing bazedoxifene/conjugated estrogens asa menopausal
therapy. Fertil Steril 2009;92:1018–2
NO ESTIMULO ENDOMETRIAL
SE EVITA AÑADIR PROGESTERONA
SEGURIDAD
Ca endometrio
Cumple tasas de hiperplasia exigidas x FDA (20mg)
Similar a placebo : <1%

15. MAMA 2 3 5
Mastalgia: similar BZA/ECE y placebo y superior con CE 0.45 mg/MPA 1.5 mg
Efecto neutro en la densidad mamaria
Aumento CE 0.45 mg/MPA 1.5 mg
12 MESES
Harvey JA, Pinkerton JV, Baracat EC, Shi H, Chines AA, Mirkin S. Breast densitychanges controlled trial evaluating bazedoxifene/conjugatedestrogens in a
randomized. Menopause 2013;20:138–45
Mirkin S, Pinkerton JV, Kagan R, Thompson JR, Pan K, Pickar JH, Komm BS, Archer DF. Gynecologic Safety of Conjugated Estrogens Plus Bazedoxifene: Pooled
Analysis of Five Phase 3 Trials. J Womens Health (Larchmt) 2016; 25(5):431-42
Placebo
N=182
BZA/EC 0,45
N=186
BZA/EC 0,65
N=191
BZA
N=98
MPA EC
N=68
Eventos mama CE625+BZA20 CE450+BZA20 Placebo
Todos 12 (0,8%) 19 (1,2%) 13 (1,0%)
Cancer 0 (0%) 4 (0,3%) 2 (0,2%)
NO INCREMENTO DE CA MAMA

16. Acumulado hasta 2 años, en cinco ensayos SMART
agrupados de EC 0,45 mg/BZA 20 mg
0,3%
0,1%
0,2%0,2%
0,0%
0,1%
ECV Ictus ETV
TSEC Placebo
No diferencias significativas
SEGURIDAD CARDIOVASCULAR
Komm BS, Thompson JR, Mirkin S. Cardiovascular safety of conjugated estrogens plus bazedoxifene: Meta-analysis of the SMART trials. Climacteric 2015;18(4):503-11
ACEPTABLE SEGURIDAD CARDIOVASCULAR
SELECCION DE CANDIDATAS
FACTORES DE RIESGO

17. Los efectos adversos mas frecuentes fueron dolor abdominal, náuseas y dolor de
cabeza.
Aumento TG. Resto perfil lipídico favorable (colesterol total, HDL/LDL)
Peso: 0.9Kg tras 2 años (NS)
Aumento TG. Resto perfil lipídico favorable (colesterol total, HDL/LDL)
BZA/CE 0.45 mg
(n=1,224)
BZA/CE 0.625 mg
(n=1,234)*
Placebo (n=1,069)
Mortalidad 0.0% 0.1% 0.2%
Efectos adversos graves 3.5% 3.5% 4.8%
Discontinuación por RAM 7.5% 7.9% 10%
TEV 0.002% 0.0% 0.009%
Sangrado Uterino 5% 4% 5%
Villiers TJ, et al. Osteoporos Int. 2010:doi 10.1007/s00198-010-1302-6. Christiansen C, et al. BMC Musculoskelet Disord. 2010;11:130.
EFECTOS ADVERSOS
Buena tolerancia tasa de discontinuidad debida a RAM similar a placebo en SMART
* Composición no aprobada para comercialización

18. Usuaria paga 3,4€

19. ¿A QUIEN?
¿CUÁNTO TIEMPO?
RIESGOS-BENEFICIOS

20. ¿A QUIEN?

21. TSEC=INDICACION DE LA TH
• Tratamiento más eficaz para aliviar los síntomas vasomotores asociados con
la transición a la menopausia y el declive hormonal.
• Mejora el SGUM, pero el tratamiento de elección es la terapia local
• Mejora DMO, pero n es indicación en ficha técnica
• Mejora la función sexual, calidad de vida y otros síntomas asociados a la
menopausia: insomnio, distimia, irritabilidad, astenia, dolores musculares…
TH DE ELECCION EN MUJER SINTOMATICA SIN CONTRAINDICACION
MENOPAUSIA INSTAURADA (12 M AUSENCIA DE SANGRADO)

22. INDICACIÓN
Indicado el tratamiento de los síntomas de la menopausia por
déficit de estrógeno en mujeres con útero y que llevan al
menos 12 meses desde la última regla …
…y cuya terapia con progesterona no es apropiada.

23. Mujeres que tienen intolerancia gestágenos que contiene la TH:
• Mastodinia/mastalgia
• SUA anómalo
• Hirsutismo, acné
• Cefalea, naúseas, retención líquidos..
• SPM/SDPM
Mujeres con miedo al gestágeno
Mujeres con enfermedades que el gestágeno puede empeorar:
¿Cuáles son las mujeres en las que el
gestágeno no es apropiado?
Depresión
Alta densidad mamaria
Diabetes y síndrome metabólico

24. ¿A QUIEN NO?

25. Tumores hormonodependientes
AP enf tromboembólica
Trombofilia
AP enf isquémica arterial: ACV, IAM
Precaución AP endometrioisis profunda (postIQ)
Porfiria. Hepatopatía
Perimenopausia
Insuficiencia ovárica prematura
>75 años. Experiencia limitada >65 años
Fumadoras de más de 15c/día
Obesas (IMC medio de pivotales 26 Kg/m2)
TH CONTRAINDICADA
TSEC NO ESTUDIADO
TSEC PECULIARIDADES
15% no respuesta clínica: TSEC EC dosis baja
HiperTG. TSEC aumenta TG

26. ¿CUÁNTO TIEMPO?

27. TH: de moda
La duración de la Th ha de ser una decisión
INDIVIDUALIZADA
COMPARTIDA (médico y paciente)
REEVALUADA (anualmente)
Teniendo en cuenta…
CALIDAD DE VIDA
CLINICA VASOMOTORA
EDAD
AÑOS DE MENOPAUSIA
HISTERECTOMIA PREVIA
F. RIESGO PERSONALES (osteoporosis, ca mama, ETE, enf. coronaria)
Balance riesgo-beneficio FAVORABLE <60 años
en los primeros 10 años de menopausia
Diferencian perfil seguridad E / E+P
Riesgo CM: depende sobre todo de los gestágenos.
NO se ha evidenciado con los nuevos gestagénos
ni con TSEC

28. TH: de moda
La duración de la Th ha de ser una decisión
INDIVIDUALIZADA
COMPARTIDA (médico y paciente)
REEVALUADA (anualmente)
Teniendo en cuenta…
CALIDAD DE VIDA
CLINICA VASOMOTORA
EDAD
AÑOS DE MENOPAUSIA
HISTERECTOMIA PREVIA
F. RIESGO PERSONALES (osteoporosis, ca mama, ETE, enf. coronaria)
Balance riesgo-beneficio FAVORABLE <60 años
en los primeros 10 años de menopausia
Diferencian perfil seguridad E / E+P
Riesgo CM: depende sobre todo de los gestágenos.
NO se ha evidenciado con los nuevos gestagénos
ni con TSEC

29. TH: de moda
La duración de la Th ha de ser una decisión
INDIVIDUALIZADA
COMPARTIDA (médico y paciente)
REEVALUADA (anualmente)
Teniendo en cuenta…
CALIDAD DE VIDA
CLINICA VASOMOTORA
EDAD
AÑOS DE MENOPAUSIA
HISTERECTOMIA PREVIA
F. RIESGO PERSONALES (osteoporosis, ca mama, ETE, enf. coronaria)
Balance riesgo-beneficio FAVORABLE <60 años
en los primeros 10 años de menopausia
Diferencian perfil seguridad E / E+P
Riesgo CM: depende sobre todo de los gestágenos.
NO se ha evidenciado con los nuevos gestagénos
ni con TSEC

30. TH: de moda
La duración de la Th ha de ser una decisión
INDIVIDUALIZADA
COMPARTIDA (médico y paciente)
REEVALUADA (anualmente)
Teniendo en cuenta…
CALIDAD DE VIDA
CLINICA VASOMOTORA
EDAD
AÑOS DE MENOPAUSIA
HISTERECTOMIA PREVIA
F. RIESGO PERSONALES (osteoporosis, ca mama, ETE, enf. coronaria)
Balance riesgo-beneficio FAVORABLE <60 años
en los primeros 10 años de menopausia
Diferencian perfil seguridad E / E+P
Riesgo CM: depende sobre todo de los gestágenos.
NO se ha evidenciado con los nuevos gestagénos
ni con TSEC