Las células beta representan el 75% de los islotes de Langerhans y secretan insulina. El estrés del retículo endoplasmático y las mitocondrias, inducidos por factores como la hiperglicemia y lipotoxicidad, alteran esta función y generan apoptosis de las células beta. Esto conduce a una disminución progresiva de la masa de células beta y el desarrollo de diabetes. Se están estudiando agentes terapéuticos que prevengan la apoptosis a través de mecanismos antiinflamatorios y de

2. Agenda
1. Fisiología de la célula beta
2. Retículo endoplasmático y Mitocondria
3. Factores relacionados a la disfunción de cél. beta
4. Mecanismos de apoptosis
5. Implicancia clínica
7. Conclusiones

3. Fisiopatología
Los islotes de Langerhans constituyen la
porción endocrina del páncreas.
70% son
células
beta
Williams. Tratado de Endocrinología. 10ma Edición
Science . 2005; 307: 380

4. Secreción de insulina
Internal Medicine 2003; 42 (1): 7

5. Fases de Secreción de Insulina
1era 2da
1ra fase 2da fase
Insulina Plasmática (pmol/l)
Fase Fase
Tiempo (min)
Diabetologia 2001; 44: 929

6. Secreción de insulina en la Célula Beta
Célula beta
The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 2006; 38: 696

7. Secreción de insulina en la Célula Beta
RESPUESTA MÁXIMA
INSULINA SÉRICA uU/mL
GLUCOSA INDUCE LA
LIBERACIÓN
DE INSULINA
MÁXIMA RESPUESTA
GLUCOSA (MG/DL)
Endocrine reviews 2007; 28: 187

8. •Las células beta representan el 75% del total de los
islotes de Langerhans.
•Su función principal es la secreción de insulina.
•El aumento de calcio citosólico es el principal
estímulo para secreción de insulina.

9. Retículo Endoplasmático
 Rol central:
 Biosíntesis de proteínas
 Plegamiento o ensamblaje
adecuados.
 Rol importante en la
reserva de Calcio
Endocrine Reviews 2008; 29: 317

10. El plegamiento de
proteínas es Solo las proteínas
facilitado a través de correctamente plegadas se
chaperonas dirijan al compartimento de
moleculares y Golgi.
catalizadores.
Endocrine reviews 2008; 29: 317

11. Mitocondria
The International Journal of Biochemistry & Cell biology 2006; 38: 696
Diabetes 2004: 53: S96-S102

12. Factores que contribuyen a la pérdida progresiva de
la función y la masa de células beta
Hiperglicemia Citokinas
Elevación de lípidos
Crónica Proinflamatorias y
“Lipotoxicidad”
“Glucotoxicidad” Estrés oxidativo
Apoptosis y Ej. TNF alfa
Incremento acumulación
De apoptosis De lípidos
Disfunción de
Célula beta
Alteración de la
Masa de cél. beta
insulinosecreción
Endocrine reviews 2007, 28(2): 187
Endocrinology 2002; 143:339

13. Desarrollo de Diabetes Mellitus
El descenso de la masa de células β es el
común denominador de los distintos tipos de
Diabetes mellitus.
Diabetes 2005; 54 : S97

14. DB 1 DB 2
GLUCOTOXICIDAD
CITOKINAS LIPOTOXICIDAD
MEDIADORES
NF- κB, STAT 1 INFLAMATORIOS
DISMINUCIÓN DE MASA DE
CÉLULAS BETA
AUMENTO DE ESTRÉS DE RE, ESTRÉS MITOCONDRIAL
ACTIVACIÓN DE RUTAS PROAPOPTÓTICAS, JNK , AMPK
Diabetes 2005; 54: S97

15. • Retículo endoplasmático y Mitocondria son organelas
importantes cuya función principal es el ensamblaje correcto
de proteínas y la producción de ATP.
• Existen diversos factores que generan estrés intracelular y
altera sus funciones: Hiperglicemia crónica, lipotoxicidad,
citokinas proinflamatorias.
• El desarrollo incontrolable de estos factores genera
finalmente apoptosis de células beta.

16. Sensores del estrés de Retículo
Endoplasmático
Internal Medicine 2003; 42: 7-14
Molecular and Cellular Endocrinology 2007; 277:1

17. Mecanismos de supervivencia ante el estrés en el
Retículo Endoplasmático:
Internal Medicine Vol. 42, No. 1 (January
2003)
Endocrine reviews 29: 317-333,2008

18. Rutas de apoptosis desencadenas por estrés del RE
Endocrine reviews 29: 317-333,2008

19. RUTAS DE APOPTOSIS GENERADAS POR ESTRÉS
Apoptosis 2002; 7: 335
Trends in Endocrinology and Metabolism 2009; 20: 194

20. Mitocondria y ROS
 A su vez es la principal fuente
de generación de especies
reactivas de oxígeno (ROS).
 Las células beta son altamente
vulnerables a ROS porque
expresan débilmente enzimas
antioxidantes como:
 Catalasa
 Superoxido dismutasa
 Glutation peroxidasa.
Endocrine reviews 2007; 28(2): 187-218
Nature Genetics 2006; 38:1232
Trends in Endocrinology and metabolism 2004; 15: 190

21. Proteína desacopladora 2 (UCP2)
Science 2005; 307: 384-387

22. Cadena transportadora ATP sintasa
de electrón
Calor
Sobre expresión de UCP-2
Glucosa Mitocondria
Carga de Exceso Células - β
de energía
Disipación de energía Acoplamiento de mitocondria
Riesgo de obesidad Síntesis de ATP
Secreción de insulina
Riesgo de diabetes Nature Medicine Volumen 7 Number 7 July
2001

23. APOPTOSIS DE CÉLULA BETA
Disminución de proinsulina
mRNA
Activación JNK
Oxidación: proteínas, lípidos,
DNA
RE
Endocrine reviews 2008; 29: 317

24. Alteración de la Formación de Insulina
ESTRÉS DE
RE
. Endocrine Reviews 2008; 29(3):317–333

25.  El estrés de Retículo endoplasmático genera el
incorrecto ensamblaje de protéinas entre ellas
Insulina.
 El estrés mitocondrial genera sobreproducción de
ROS, UCP2, disminuye la secreción de ATP.
 Ambas rutas convergen en apoptosis de células
beta.

26. AGENTES TERAPÉUTICOS
CON ACTIVIDAD ANTIAPOPTÓTICA

27. EFECTO DE PIOGLITAZONA SOBRE EL ESTRÉS DEL
RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO
Pre tto
Post tto
Pioglitazone 30 mg/dìa
por 2 semanas
Luego 45 mg/dìa por 8
semanas
Marcadores de estrés de RE
Am J Endocrinol Metab 2008; 295; E93

28. RATIO PROINSULINA/INSULINA EN PACIENTES
DIABÉTICOS TIPO 2 TRATADOS CON
ROSIGLITAZONA
Placebo Sulfonilurea
Rosiglitazona 4mg/día Rosiglitazona 4mg/día
Rosiglitazona 8mg/día Rosiglitazona 8mg/día
Diabetes, Obesity and Metabolism 2001; 3: S34

29. LA ACTIVACIÓN DEL RECEPTOR DE GLP-1 MEJORA LA
FUNCIÓN DE LA CÉLULA BETA ASÍ COMO SU SOBREVIDA
Microfotografìas de islotes con tinciòn que identifica
núcleos CHOP positivos.
Cell Metabolism 2006; 4: 391

30. INTERFERÓN GAMMA PREVIENE LA INCIDENCIA DE
DIABETES EN RATAS BB
Incidencia de Diabetes (%)
Días de vida
Clinical and diagnostic laboratory immunology,1997: 764

31. INTERFERON-ALPHA EN DB TIPO 1
Universidad de Texas
Health Science Center in Houston; Dallas; Children's Hospital, St. Paul, MN;
Kansas City and NIH, Bethesda, Maryland
Interferon alfa (oral) diariamente (5000-30,000U) vs placebo
Evaluaron:
- La modificación del curso de DB
- Alteración de la liberación de citokinas
- Disminución de marcadores de células T
Los resultados aún no han sido publicados
Clinical trials.gov

32. ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE INTERLEUKINA-1 EN DB
TIPO 2
STENO DIABETES CENTER
ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE IL-1 HUMANO RECOMBINANTE
RATIO
PROINSULINA/INS
H
B
A
1
C
%
SEMANAS
N Eng J Med 2007; 356: 1517

33. DELECIÓN DEL GEN CHOP REDUCE EL ESTRÉS OXIDATIVO,
MEJORA LA FUNCIÓN DE CÉLULAS BETA Y PROMUEVE LA
SOBREVIDA EN RATONES DIABÉTICOS
The Journal of Clinical Investigation 2008; 118

34. CHAPERONAS QUÍMICAS REDUCEN EL ESTRÉS DE RETÍCULO
ENDOPLASMÁTICO Y REESTABLECE LA HOMEOSTASIS DE
GLUCOSA EN RATONES DIABÉTICOS TIPO 2
Uso de chaperonas químicamente
G activas en ratones diabéticos
L
U PBA (ácido fenil butírico)
C TUDCA (ácido tauroursodeoxicólico)
O
S
Efecto: Atenuar el estrés de RE
A
TUDCA
Resultados: normalización de glicemia
y mejora insulinosensbilidad.
Días de tratamiento
Science 2006; 313: 1137

35. Conclusiones
 Mitocondria y Reticulo endoplasmático tienen roles
fundamentales para la síntesis y secreción de insulina.
 Glucotoxicidad, lipotoxicidad, liberación de citokinas
alteran distintos procesos en estas organelas.
 El estrés de RE está en relación con congestión proteínica,
alteración del plegamiento y ensamblaje.
 El estrés mitocondrial genera sobre expresión de ROS y
UCP2.

36. Conclusiones
Conociendo las rutas apoptóticas se están
llevando a cabo estudios de investigación con
el fin de evitar esta reducción importante de
masa de células beta, mejorar la
insulinosensibilidad y así evitar el desarrollo
de DB mellitus.