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X Congreso
Internacional de
 Diabetes 2011




JOSE LUIS PAZ IBARRA
  ENDOCRINOLOGO
  UNMSM - HNERM
1.   Introducción
2.   Estrés del RE en DM2
3.   Estrés del RE e Inflamación
4.   Estrés del RE y Enfermedad CV
5.   Estrés del RE en Retinopatía diabética
6.   Estrés del RE en Nefropatía diabética
7.   Manejo de la DM y del Estrés del RE
8.   Conclusiones
   IDF en el 2011:
       366 millones con DM.
       1 muerte por DM cada 7 segundos.
   DM2:
     Resistencia a la acción insulínica en algunos tejidos:
      músculo, hígado y tejido adiposo
     Secreción alterada de insulina por las células B.

   Varios hallazgos sugieren que el desarrollo
    de estas principales características estarían
    asociadas con una disfunción mitocondrial
    y/o con el estrés del RE.
FISIOLOGÍA
DEL RE

Una proteína recién
sintetizada puede
interaccionar con:
i) chaperonas (folding
     factors) que
     catalizan su
     plegamiento,

ii) proteínas que
realizan el transporte
reverso al citosol para
su degradación en el
proteasoma (ERAD
factors) y

iii) proteínas que
facilitan la salida hacia
el ERGIC (escort and
guides) - Golgi.
Chaperonas y Chaperoninas
  (Proteínas de Choque Térmico, Heat-shock proteins)

• Proteínasque acompañan a otras proteínas
estabilizando las formas inestables, actuando por
medio de uniones y desuniones controladas, facilitando
el ensamblado, la correcta unión de oligómeros, su
transporte a otro compartimento celular o la
disposición para su degradación.
• Aumentan el rendimiento de las reacciones de
ensamblado e involucran reacciones ATP-
dependientes.
• La cooperación entre diferentes chaperonas crea una
red sinérgica, para el plegamiento de las proteínas
celulares que mantiene la homeostasis bajo
condiciones no permisivas para los plegamientos
espontáneos.                          MEDICINA (Buenos Aires) 1999; 59: 477-486
   Es un imbalance entre la capacidad de plegamiento
    proteico del RE y la demanda de síntesis proteica,
    resultando en la acumulación de proteínas mal plegadas
    (misfolded).
   Cambios en la disponibilidad del Ca2+, ATP, O2, o
    agentes patógenos hacen que se liberen proteínas mal
    plegadas o NO plegadas (unfolded proteins) (UP).
   Luego se pone en marcha un programa celular de
    respuesta a UP (UPR) para mejorar el error.
   Este programa incluye:
       Transcripción de chaperonas (proteínas que atrapan a las UP).
       Reducción de la síntesis de nuevas proteínas
       Activación de la degradación de las UP en los proteosomas.
Los 3 sensores
     de la
  Respuesta a
 Proteínas No
Plegadas (UPR)
Estrés del RE: Vías de Señalización
La Activación de UPR
involucra la transducción de
señales através de las vías
de IRE1, PERK y ATF.

1. La vía de IRE1 regula la
   inducción de chaperonas y
   ERAD en repuesta al estrés
   del RE.

2. La vía de PERK através de su
   acción sobre eIF2 y NRF2
   influye la traducción general
   y contribuye a la
   supervivencia celular durante
   el estrés del RE.

3. ATF6 actúa como un factor
   de transcripción y regula
   blancos importantes tales          AARE, amino acid response element;
   como BiP, XBP1 y CHOP.             ANF, atrial natriuretic factor;
                                      ATF, activating transcription factor;
                                      CHOP, C/EBP homologous protein;
                                      HAC1, homologous to ATF/CREB1;
                                      NRF2, nuclear factor erythroid 2-related factor 2;
                                      SRF, serum response factor.
Si UPR es incapaz de restaurar el balance de
plegamiento, el estrés del RE eventualmente
     llevará a muerte celular (apoptosis)




    ERAD, endoplasmic reticulum-associated degradation.
Emergencia de Enfermedades Metabólicas en Respuesta a
    los Modernos Estilos de vida y el Envejecimiento




                                      Circulation Research 2010, 107:579-591
Chakrabarti, Chen, Varner . A Review of the Mammalian Unfolded Protein Response Biotechnology and Bioengineering, 2011.
   La respuesta al estrés del RE está activada en
    varios tejidos bajo condiciones relacionadas a
    obesidad y DM2.
     El estrés del RE en el hipotálamo contribuye a la
      inflamación y resistencia a la insulina y la leptina.
     El estrés del RE en el hígado contribuye al desarrollo
      de esteatosis e IR, y los componentes de la UPR
      regulan el metabolismo hepático de los lípidos.
     El estrés del RE en el tejido adiposo induce inflamación
      y modifica la secreción de adipokinas; y las grasas
      saturadas causan estrés del RE en el músculo.
   Finalmente, el estrés del RE prolongado altera la
    síntesis de insulina y causa la apoptosis de la
    célula B del páncreas.

               Miriam Cnop, Fabienne Foufelle and Licio A. Velloso. Trends in Molecular Medicine (2011) 1–10
   La gran carga biosintética en el RE para la
    producción de insulina en respuesta a la ingesta de
    alimentos (glucosa) puede superar la capacidad de
    plegamiento del RE, resultando en estrés del RE.
   Esto lleva la subsecuente activación de PERK y la
    reducción de la síntesis proteica.
   En células PERK -/-, la síntesis proteica no responde
    al estrés y lleva a la acumulación de proteínas no
    plegadas (ie, proinsulina) y al final a muerte celular.
   Ratones PERK deficientes son más pronos a DM e
    hiprglicemia progresiva (Harding et al., 2001).
   En DM2, el estrés del RE lleva a la fosforilación
    mediada por JNK del IRS1 en S307 (Ozcan et al.,
    2004). Lo que inhibe la acción de la insulina.

   El óxido nítrico (NO) es una pieza clave en la
    muerte de la célula B en DM1 y complicaciones
    vasculars en DM2. NO depleta el Ca2+ del RE
    llevando a estrés del RE y posteriormente a
    apoptosis.
   La apoptosis de la célula B mediada por NO es
    CHOP dependiente (Oyadomari et al., 2001).
Regulación de las vías inflamatorias y metabólicas
              por mediadores de UPR




El estrés del RE podría contribuir a la inflamación
de bajo grado observado en obesos.                    Circulation Research 2010, 107:579-591
   Apoptosis inducida por el estrés del RE puede
    incrementar la señalizacion inflamatoria; ie, la
    muerte del adipocito en el obeso podria disparar el
    reclutamiento de macrófagos y otras células
    inflamatorias en el tejido adiposo.
   El estrés del RE ha sido implicado en la muerte de
    las células B observada en los estadios tardíos de la
    hiperglicemia e insulinorresistencia, así como la
    ruptura de placa de las lesiones ateroscleroticas.
   La deleción genética de CHOP mejoró la sobrevida
    de las Células B en modelos diabéticos e IR así
    mismo previno el IMA en modelos de ATS.

                                           Circulation Research 2010, 107:579-591
El rol central de las respuestas de estrés celular




 El desarrollo de enfermedades crónicas es un proceso complejo que involucra
 un background genético y factores ambientales.
 Las repuestas de estrés celular integran la detección de bacterias y nutrientes
 con el metabolismo y las respuestas inmunes, jugando un rol central en las
 enfermedades crónicas
   Las vías inflamatorias están interrelacionadas con UPR.
       Activación de las vías de señales de JNK.
       Activación de NF-kB por intermedio del complejo IKK/TRAF2,
        inhibición directa del IKK o fosforilación de AKT y aumenta la
        expresión de citokinas inflamatorias como IL6 y TNF a.
       Adecuada secreción de Ab por las células B y para la producción de
        péptidos antimicrobianos en las células de Paneth.
       ATF6 y su homólogo CREBH es un regulador de las proteínas de fase
        aguda como amiloide sérico y PCR en el hígado.
       Aumento de IL8 y MCP1.
   Activación de NF kB puede inducir UPR del RE.
   Generación y acumulación de ROS y NO --- Estrés oxidativo ---
    estrés del RE.
   La señalización a través de los Receptores tipo Toll (TLR) pueden
    modular la señalización de UPR del RE y activar factores de
    transcripción asociados a UPR.
       Microvasculares:
     Retinopatía
       Nefropatía
       Neuropatía

       Macrovasculares:
     Cardiopatía isquémica
     Arteriopatía periférica
     Enfermedad cerebrovascular
     Estenosis de arteria renal
     Aneurisma de aorta abdominal
     Formas mixtas. Pie diabético
   Tres vías metabólicas a través de las cuales
    la hiperglicemia lleva, a través de los años, a
    las complicaciones microvasculares crónicas
    de la DM:
    1. Aumento de la actividad de la Aldosa Reductasa
    2. Aumento del Diacilglicerol (DAG) y de la
       actividad de la b2 - Proteín Kinasa-C
    3. Aceleración de la glicosilación no enzimática de
       proteínas.
    4. Estrés oxidativo.
    5. Estrés del RE.
   Hsp70: El estrés mecánico provocado por la elevación aguda de la
    presión arterial induce su expresión.
   Hsp60: Expresada en el endotelio vascular ante diversas injurias como
    hipercolesterolemia, endotoxinas bacterianas, H2O2, TNF α, isquemia,
    etc.
   Hsp32: Isoforma de la Hemoxigenasa. Entre los diversos estímulos
    que la inducen, están el estiramiento de la pared vascular, óxido
    nítrico, hipoxia, metales pesados, etc.
   Hsp27: está presente en endotelio, células musculares lisas vasculares
    y miocitos. Es inhibidora de la polimerización de actina. El estrés
    oxidativo incrementa su fosforilación por las MAPK y ERK.
   Hsp22: se expresa en cardiomiocitos. La isquemia induce su rápida
    translocación a la fracción insoluble núcleo-citoesqueleto.
   Hsp20: se expresa abundantemente en corazón y músculo liso. En el
    músculo liso vascular es sustrato de las PK dependientes de AMPc y
    GMPc por lo cual podrían jugar un papel en el mantenimiento del tono
    vascular o la adaptación a la injuria vascular.
Apoptosis inducida por estres del RE en macrofagos de
                  lesiones avanzadas




                                          Los receptores de
                                          reconocimiento de
                                          patrones (PRR, por sus
                                          siglas en inglés, de
                                          Pattern recognition
                                          receptor) son proteínas
                                          presentes en las células
                                          del sistema inmunitario
                                          como fagocitos, para
                                          identificar moléculas
                                          asociadas con patógenos
                                          microbianos o estrés
                                          celular.


                                     Circulation Research October 1, 2010
Una vía CHOP–calcio de la apoptosis inducida
      por estrés del RE en macrófagos




                         Circulation Research January 8, 2010
Mecanismos por los cuales la RI en el macrófago promueve
apoptosis inducida por estrés del RE y progresión de la
placa de ATS




                                        SERCA, or sarco/endoplasmic
                                        reticulum Ca2+-ATPase, or SR
                                        Ca2+-ATPase, is a calcium
                                        ATPase-type P-ATPase




                                        Circulation Research January 8, 2010
Estrés del RE prolongado en aterogenesis temprana y
                     Progresión de la Placa




Circulation Research
October 1, 2010
Vascular Health and Risk Management 2008:4(1) 115–122


Anormalidades neuronales y vasculares están
asociadas con la patogenia de la RPD temprana.
Vías de muerte celular asociadas al estrés
             del RE en RPD
                                  ER, endoplasmic reticulum;
                                  TRAF2, tumor necrosis
                                  factor receptor-
                                  associated factor 2; ASK1,
                                  apoptosis signal-regulating
                                  kinase 1; SEK1, SAPK/ERK
                                  kinase 1; MKK7, mitogen-
                                  activated protein kinase
                                  kinase 7; JNK, c-Jun N-
                                  terminal kinase; ATF4,
                                  activating transcription
                                  factor 4; PERK, PKR-like
                                  endoplasmic reticulum
                                  kinase; elF2α, a subunit of
                                  translation eukaryotic
                                  initiation factor 2; CHOP,
                                  C/ERB homologous protein.
   La pérdida de pericitos de los microvasos es uno de los primeros
    cambios patológicos característicos de la RPD.
   La UPR, activada por estres del RE, es inducida en pericitos por los
    cambios en la concentración de glucosa.
   La expresión de VEGF está incrementada por la hiperglicemia,
    isquemia e hipoxia llevando al desarrollo de neovascularización y/o
    incremento de la permeabilidad vascular.
   El estrés del RE inducido por la deprivación de glutamina up-regula
    la expresión de VEGF en las celulas epiteliales pigmentadas.
   El estrés del RE inducido por homocisteína está relacionada a la
    sobre-expresión de VEGF bajo el control de ATF4, siendo la
    Hiperglicemia la responsable del incremento de la homocisteína
    intracelular en las células del epitelio pigmentado de la retina.
   Recientemente se ha demostrado que las células ganglionares
    de la retina mueren en los estadios tempranos de la DM, esto
    puede preceder a las anomalias vasculares incluyendo la
    permeabilidad vascular incrementada.
   Está presente en los casos de No RPD, pudiendo ser detactada
    por tomografia de coherencia optica aún en este estadio.
   La via PERK-CHOP, es inducida por isquemia y se asocia a
    muerte neuronal. Existe un aumento de Ca2+ intracelular y las
    UP que se acumulan en el RE son blanco de las ROS y NO.
   La vía IRE1-JNK está asociada a muerte neuronal en retinas
    isquémicas. Se ha visto un incremento de la expresión de IRE1α
    y el factor 2 asociado al receptor del TNF (TRAF2), la
    expresión de ASK1, SAPK/ERK kinasa 1 (SEK1), y JNK está
    presente en las neuronas degeneradas.
Patogenesis de la RPD temprana




                                       GFAP, glial fibrillary acidic protein;
                                       GABA, gamma-aminobutyric acid.


Los cambios caracteristicos de la RPD temprana podrían ser los cambios
                gliales en la retina (células de Muller)
   Los niveles de glutamato estan elevados en el
    humor vitreo de los pacientes diabéticos,lo
    cual podría llevar a muerte neuronal al
    alterar la homeostasis del Ca2+ en el RE
    ocasionando el estrés del RE.
   Ikesugi et al han demostrado inducción de
    estrés del RE en los pericitos por
    deprivación de glucosa.
Sobre-expresion de factores
pro-inflamatorias y Up-
regulacion de marcadores de
estres del RE en las retinas de
ratones Akita.
   Inhibidor Bax-1 (BI-1) proteína antiapoptotica
    que puede regular la vía de muerte celular
    inducida por estres del RE. Inhibiendo proteínas
    de estrés como CHOP, IRE1α, o fosfo-JNK.
   El factor neurotrófico derivado del cerebro
    (BDNF), reduce la degeneración neuronal de
    retinas diabéticas in vivo (Seki et al 2004), previene
    la muerte neuronal mediada por estres al
    suprimir la activación de caspasa-12 in vitro
    (Shimoke et al 2004).
   Aun, si podemos establecer terapias
    neuroprotectoras, la primera elección debe ser
    el tratamiento estandar de control de G y PA
    para reducir las causas de estrés en DM.
   El control glicémico y el tratamiento con IECAs o
    BRAs enlentencen la progresión de NFPD a ERCT, el
    mecanismo para este efecto no está claramente
    identificado.
   En base a experimentos en roedores y cultivos
    celulares, el estrés del RE ha sido propuesto como
    uno de los mecanismos que contribuyen al daño
    celular y apoptosis de podocitos y celulas tubulares.
   Se ha sugerido que en enfermedades proteinuricas,
    las células tubulares sufren estrés del RE como una
    respuesta adaptativa y que la persistencia de
    hiperglicemia y proteinuria pueden eventualmente
    llevar a apoptosis.
• El envejecimiento renal es un proceso lentamente progresivo y se postula que
pude ser acelerado por enfermedades intervinientes como diabetes, debido en
parte a la adicion de estres excesivo e inflamacion.
• Ratones diabéticos inducidos por STZ desarrollaron albuminuria severa,
elevación de creatinina, y lesiones renales incluyendo extensa muerte celular
apoptotica, glomerulosclerosis, hialinosis aferente y eferente, e inflamación
tubulointersticial y fibrosis: --------- asociados a estrés oxidativo elevado.
• La presencia de estrés del RE en estos ratones resultó en up-regulación de
CHOP a nivel renal.
• Las celulas tubulares deficientes de CHOP fueron resistentes a muerte
celular inducido por estres del RE, y ratones deficientes de CHOP no
desarrollaron NFPD.
Incremento progresivo en la albuminuria en
          ratones diabéticos de 22 meses




A: 22-month-old (22m) C57B6 female mice did not have obvious albuminuria. Urinary albumin was slightly
but significantly elevated in 9-month-old diabetic mice (9m/DN); 22-month-old diabetic mice developed
severe and progressive albuminuria (22m/DN). *P 0.05 versus 9-monthold nondiabetic mice (9m); **P 0.01
versus 9m/ DN.
B: The levels of albuminuria in 22-month-old mice after 4 months of hyperglycemia were 11-fold higher than
those in 9-month-old mice after 4 months of hyperglycemia.
E: Representative Masson’s trichrome stain of kidneys from 22-month-old nondiabetic mice.
Whereas blue staining (matrix) is increased in glomeruli, the tubulointerstitium is relatively normal
(original magnification, 200).
F: Representative Masson’s trichrome stain of kidney from 22-month-old diabetic mice. Severe
tubulointerstitial lesions characterized by tubular atrophy, interstitial fibrosis, and extensive
inflammatory cell infiltration are present.
GRP78 y CHOP
                                                  A: mRNA levels of GRP78, a marker for ER stress,
                                                  were higher in kidneys of 22-month-old diabetic
                                                  mice (22m/DN, **P 0.01 versus 22-month-old
                                                  nondiabetic, 22m). B: CHOP mRNA levels were
                                                  elevated in 9-month-old diabetic (9m/DN) and
                                                  22-month-old nondiabetic kidneys and further
                                                  increased in 22-month-old diabetic kidneys. **P
                                                  0.01 versus 9m; *P 0.01 versus 22m. C–F:
                                                  Immunostaining for phosphorylated PERK of
                                                  kidneys from 9-month-old




   PERK y eIF2alfa
K: Quantification of the percentage of cells in
renal cortex that were stained positive for
phosphorylated (p) PERK showed that positive
cell number was decreased in 22-month-old
nondiabetic (22m) but increased in 22-month-old
diabetic mice. **P 0.01 versus 9-month-old
nondiabetic (9m). *P 0.01 versus 22-month-old
nondiabetic or 9-month-old diabetic (9m/DN).
   En las células glomerulares y tubulares existe una
    expresión incrementada de BiP y apoptosis aumentada,
    así como la expresión de CHOP, JNK, y caspasa-12.
   La expresión de BiP esta disregulada por hiperglicemia
    en células mesangiales humanas.
   En el Sd. Nefrótico, los marcadores de estrés están
    incrementados en las celulas tubulares.
   Las biospias de diabéticos de larga data muestran
    mayor expresión de BiP, proteína regulada por O2 150
    (ORP150/HYOU1), S1P (MBTPS1), calnexina, y XBP-1.
   Por tanto habría activación de la respuesta al estrés del
    RE en el tubulointersticio de pacientes con NFPD.
D i a b e t e s r e s e a r c h a n d c l in i c a l p r a c t i c e 9 3 s ( 2 0 1 1 ) s 3 7–s 4 6
   Se ha demostrado que la activación de AMPK por medicamentos
    (AICAR, metformina, y estatinas) o medios geneticos (sobre-expresion
    viral de AMPK mutantes constitutivamente activos) significativamente
    mitigan el estres del RE y oxidación de SERCA y mejoran la relajación
    dependiente de endotelio en la aorta del ratón.
   Metformina bloquea la apoptosis inducida por palmitato y la respuesta
    al estrés del RE en celulas hepaticas HepG2.
   Macelignano (un componente de la nuez moscada - Myristica fragrans
    y agonista dual PPARα/γ ) redujo el estrés del RE en el hígado y tejido
    graso de ratones db/db asi como células incubadas en tapsigargina
    SKHEP1 y 3T3-L1 y mejoró la señalizacion de IRS-1.
   Pioglitazona suprime el estrés del RE en el hígado, reduciendo la IR n
    ratones bajo condiciones estresantes
   Tsunekawa et al han demostrado que las celulas B son protegidas por
    exendina-4, al suprimir el estrés del RE. Induciendo la expresión de la
    chaperona BiP y la proteína anti-apoptótica JunB, e inactivando caspasa
    12.
     El tratamiento de ratones obesos y diabéticos
             con chaperonas químicas ácido 4-fenil butírico
             (PBA) y ácido ursodeoxicólico conjugado con
             taurina (TUDCA) mejoro la sensibilidad
             periférica a la insulina por aliviar el estrés del
             RE.
            Terapia con TUDCA mejoró la sensibilidad a la
             insulina en el hígado y músculos de sujetos
             obesos
U. Ozcan, E. Yilmaz, L. O¨ zcan et al., “Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a mouse model of
                                                                       type 2 diabetes,” Science, vol. 313, no. 5790, pp. 1137–1140, 2006.
    M. Kars, L. Yang, M. F. Gregor et al., “Tauroursodeoxycholic acid may improve liver and muscle but not adipose tissue insulin
                                                   sensitivity in obese men and women,” Diabetes, vol. 59, no. 8, pp. 1899–1905, 2010.
These results revealed the protecting role of P58IPK against ER stress-mediated DR in
diabetic rats, suggesting that P58IPK may act as a DR-resistant gene during diabetes.
Am J Physiol Renal Physiol 300: F1054–F1061, 2011.
   El estrés del RE está implicado en el
    desarrollo de DM2 tanto en la
    insulinorresistencia como en la alteración en
    la secreción de insulina.
   El estrés del RE resulta de condiciones
    endógenas y exógenas (ie. dieta no
    saludable).
   El estrés del RE pareciera ser un mecanismo
    patogénico importante en el desarrollo y
    progresión de las complicaciones micro y
    macrovasculares en el diabético.
   Dada la importancia de la muerte celular
    inducida por el estrés del RE, hay mucha
    esperanza en el desarrollo de pequeñas
    moléculas para su uso terapéutico dirigidos a
    eventos hacia arriba (chaperonas) o hacia
    abajo (miembros de las vias de señales pro- y
    antiapoptoticas).
FELIZ DIA DE LA MEDICINA PERUANA
155° ANIVERSARIO FACULTAD DE MEDICINA SAN FERNANDO - UNMSM
Cross talk entre los órganos y alteraciones metabólicas
               asociadas a estrés del RE




                         Indian Journal of Clinical Biochemistry, 2010 / 25 (2) 111-118
Chakrabarti, Chen, Varner . A Review of the Mammalian Unfolded Protein Response Biotechnology and Bioengineering, 2011.

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Estrés del RE y complicaciones de la diabetes

  • 1. X Congreso Internacional de Diabetes 2011 JOSE LUIS PAZ IBARRA ENDOCRINOLOGO UNMSM - HNERM
  • 2. 1. Introducción 2. Estrés del RE en DM2 3. Estrés del RE e Inflamación 4. Estrés del RE y Enfermedad CV 5. Estrés del RE en Retinopatía diabética 6. Estrés del RE en Nefropatía diabética 7. Manejo de la DM y del Estrés del RE 8. Conclusiones
  • 3. IDF en el 2011:  366 millones con DM.  1 muerte por DM cada 7 segundos.  DM2:  Resistencia a la acción insulínica en algunos tejidos: músculo, hígado y tejido adiposo  Secreción alterada de insulina por las células B.  Varios hallazgos sugieren que el desarrollo de estas principales características estarían asociadas con una disfunción mitocondrial y/o con el estrés del RE.
  • 4. FISIOLOGÍA DEL RE Una proteína recién sintetizada puede interaccionar con: i) chaperonas (folding factors) que catalizan su plegamiento, ii) proteínas que realizan el transporte reverso al citosol para su degradación en el proteasoma (ERAD factors) y iii) proteínas que facilitan la salida hacia el ERGIC (escort and guides) - Golgi.
  • 5.
  • 6. Chaperonas y Chaperoninas (Proteínas de Choque Térmico, Heat-shock proteins) • Proteínasque acompañan a otras proteínas estabilizando las formas inestables, actuando por medio de uniones y desuniones controladas, facilitando el ensamblado, la correcta unión de oligómeros, su transporte a otro compartimento celular o la disposición para su degradación. • Aumentan el rendimiento de las reacciones de ensamblado e involucran reacciones ATP- dependientes. • La cooperación entre diferentes chaperonas crea una red sinérgica, para el plegamiento de las proteínas celulares que mantiene la homeostasis bajo condiciones no permisivas para los plegamientos espontáneos. MEDICINA (Buenos Aires) 1999; 59: 477-486
  • 7. Es un imbalance entre la capacidad de plegamiento proteico del RE y la demanda de síntesis proteica, resultando en la acumulación de proteínas mal plegadas (misfolded).  Cambios en la disponibilidad del Ca2+, ATP, O2, o agentes patógenos hacen que se liberen proteínas mal plegadas o NO plegadas (unfolded proteins) (UP).  Luego se pone en marcha un programa celular de respuesta a UP (UPR) para mejorar el error.  Este programa incluye:  Transcripción de chaperonas (proteínas que atrapan a las UP).  Reducción de la síntesis de nuevas proteínas  Activación de la degradación de las UP en los proteosomas.
  • 8. Los 3 sensores de la Respuesta a Proteínas No Plegadas (UPR)
  • 9. Estrés del RE: Vías de Señalización La Activación de UPR involucra la transducción de señales através de las vías de IRE1, PERK y ATF. 1. La vía de IRE1 regula la inducción de chaperonas y ERAD en repuesta al estrés del RE. 2. La vía de PERK através de su acción sobre eIF2 y NRF2 influye la traducción general y contribuye a la supervivencia celular durante el estrés del RE. 3. ATF6 actúa como un factor de transcripción y regula blancos importantes tales AARE, amino acid response element; como BiP, XBP1 y CHOP. ANF, atrial natriuretic factor; ATF, activating transcription factor; CHOP, C/EBP homologous protein; HAC1, homologous to ATF/CREB1; NRF2, nuclear factor erythroid 2-related factor 2; SRF, serum response factor.
  • 10. Si UPR es incapaz de restaurar el balance de plegamiento, el estrés del RE eventualmente llevará a muerte celular (apoptosis) ERAD, endoplasmic reticulum-associated degradation.
  • 11. Emergencia de Enfermedades Metabólicas en Respuesta a los Modernos Estilos de vida y el Envejecimiento Circulation Research 2010, 107:579-591
  • 12. Chakrabarti, Chen, Varner . A Review of the Mammalian Unfolded Protein Response Biotechnology and Bioengineering, 2011.
  • 13. La respuesta al estrés del RE está activada en varios tejidos bajo condiciones relacionadas a obesidad y DM2.  El estrés del RE en el hipotálamo contribuye a la inflamación y resistencia a la insulina y la leptina.  El estrés del RE en el hígado contribuye al desarrollo de esteatosis e IR, y los componentes de la UPR regulan el metabolismo hepático de los lípidos.  El estrés del RE en el tejido adiposo induce inflamación y modifica la secreción de adipokinas; y las grasas saturadas causan estrés del RE en el músculo.  Finalmente, el estrés del RE prolongado altera la síntesis de insulina y causa la apoptosis de la célula B del páncreas. Miriam Cnop, Fabienne Foufelle and Licio A. Velloso. Trends in Molecular Medicine (2011) 1–10
  • 14. La gran carga biosintética en el RE para la producción de insulina en respuesta a la ingesta de alimentos (glucosa) puede superar la capacidad de plegamiento del RE, resultando en estrés del RE.  Esto lleva la subsecuente activación de PERK y la reducción de la síntesis proteica.  En células PERK -/-, la síntesis proteica no responde al estrés y lleva a la acumulación de proteínas no plegadas (ie, proinsulina) y al final a muerte celular.  Ratones PERK deficientes son más pronos a DM e hiprglicemia progresiva (Harding et al., 2001).
  • 15. En DM2, el estrés del RE lleva a la fosforilación mediada por JNK del IRS1 en S307 (Ozcan et al., 2004). Lo que inhibe la acción de la insulina.  El óxido nítrico (NO) es una pieza clave en la muerte de la célula B en DM1 y complicaciones vasculars en DM2. NO depleta el Ca2+ del RE llevando a estrés del RE y posteriormente a apoptosis.  La apoptosis de la célula B mediada por NO es CHOP dependiente (Oyadomari et al., 2001).
  • 16.
  • 17. Regulación de las vías inflamatorias y metabólicas por mediadores de UPR El estrés del RE podría contribuir a la inflamación de bajo grado observado en obesos. Circulation Research 2010, 107:579-591
  • 18. Apoptosis inducida por el estrés del RE puede incrementar la señalizacion inflamatoria; ie, la muerte del adipocito en el obeso podria disparar el reclutamiento de macrófagos y otras células inflamatorias en el tejido adiposo.  El estrés del RE ha sido implicado en la muerte de las células B observada en los estadios tardíos de la hiperglicemia e insulinorresistencia, así como la ruptura de placa de las lesiones ateroscleroticas.  La deleción genética de CHOP mejoró la sobrevida de las Células B en modelos diabéticos e IR así mismo previno el IMA en modelos de ATS. Circulation Research 2010, 107:579-591
  • 19. El rol central de las respuestas de estrés celular El desarrollo de enfermedades crónicas es un proceso complejo que involucra un background genético y factores ambientales. Las repuestas de estrés celular integran la detección de bacterias y nutrientes con el metabolismo y las respuestas inmunes, jugando un rol central en las enfermedades crónicas
  • 20. Las vías inflamatorias están interrelacionadas con UPR.  Activación de las vías de señales de JNK.  Activación de NF-kB por intermedio del complejo IKK/TRAF2, inhibición directa del IKK o fosforilación de AKT y aumenta la expresión de citokinas inflamatorias como IL6 y TNF a.  Adecuada secreción de Ab por las células B y para la producción de péptidos antimicrobianos en las células de Paneth.  ATF6 y su homólogo CREBH es un regulador de las proteínas de fase aguda como amiloide sérico y PCR en el hígado.  Aumento de IL8 y MCP1.  Activación de NF kB puede inducir UPR del RE.  Generación y acumulación de ROS y NO --- Estrés oxidativo --- estrés del RE.  La señalización a través de los Receptores tipo Toll (TLR) pueden modular la señalización de UPR del RE y activar factores de transcripción asociados a UPR.
  • 21. Microvasculares:  Retinopatía  Nefropatía  Neuropatía  Macrovasculares:  Cardiopatía isquémica  Arteriopatía periférica  Enfermedad cerebrovascular  Estenosis de arteria renal  Aneurisma de aorta abdominal  Formas mixtas. Pie diabético
  • 22. Tres vías metabólicas a través de las cuales la hiperglicemia lleva, a través de los años, a las complicaciones microvasculares crónicas de la DM: 1. Aumento de la actividad de la Aldosa Reductasa 2. Aumento del Diacilglicerol (DAG) y de la actividad de la b2 - Proteín Kinasa-C 3. Aceleración de la glicosilación no enzimática de proteínas. 4. Estrés oxidativo. 5. Estrés del RE.
  • 23.
  • 24. Hsp70: El estrés mecánico provocado por la elevación aguda de la presión arterial induce su expresión.  Hsp60: Expresada en el endotelio vascular ante diversas injurias como hipercolesterolemia, endotoxinas bacterianas, H2O2, TNF α, isquemia, etc.  Hsp32: Isoforma de la Hemoxigenasa. Entre los diversos estímulos que la inducen, están el estiramiento de la pared vascular, óxido nítrico, hipoxia, metales pesados, etc.  Hsp27: está presente en endotelio, células musculares lisas vasculares y miocitos. Es inhibidora de la polimerización de actina. El estrés oxidativo incrementa su fosforilación por las MAPK y ERK.  Hsp22: se expresa en cardiomiocitos. La isquemia induce su rápida translocación a la fracción insoluble núcleo-citoesqueleto.  Hsp20: se expresa abundantemente en corazón y músculo liso. En el músculo liso vascular es sustrato de las PK dependientes de AMPc y GMPc por lo cual podrían jugar un papel en el mantenimiento del tono vascular o la adaptación a la injuria vascular.
  • 25. Apoptosis inducida por estres del RE en macrofagos de lesiones avanzadas Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR, por sus siglas en inglés, de Pattern recognition receptor) son proteínas presentes en las células del sistema inmunitario como fagocitos, para identificar moléculas asociadas con patógenos microbianos o estrés celular. Circulation Research October 1, 2010
  • 26. Una vía CHOP–calcio de la apoptosis inducida por estrés del RE en macrófagos Circulation Research January 8, 2010
  • 27. Mecanismos por los cuales la RI en el macrófago promueve apoptosis inducida por estrés del RE y progresión de la placa de ATS SERCA, or sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase, or SR Ca2+-ATPase, is a calcium ATPase-type P-ATPase Circulation Research January 8, 2010
  • 28. Estrés del RE prolongado en aterogenesis temprana y Progresión de la Placa Circulation Research October 1, 2010
  • 29. Vascular Health and Risk Management 2008:4(1) 115–122 Anormalidades neuronales y vasculares están asociadas con la patogenia de la RPD temprana.
  • 30. Vías de muerte celular asociadas al estrés del RE en RPD ER, endoplasmic reticulum; TRAF2, tumor necrosis factor receptor- associated factor 2; ASK1, apoptosis signal-regulating kinase 1; SEK1, SAPK/ERK kinase 1; MKK7, mitogen- activated protein kinase kinase 7; JNK, c-Jun N- terminal kinase; ATF4, activating transcription factor 4; PERK, PKR-like endoplasmic reticulum kinase; elF2α, a subunit of translation eukaryotic initiation factor 2; CHOP, C/ERB homologous protein.
  • 31. La pérdida de pericitos de los microvasos es uno de los primeros cambios patológicos característicos de la RPD.  La UPR, activada por estres del RE, es inducida en pericitos por los cambios en la concentración de glucosa.  La expresión de VEGF está incrementada por la hiperglicemia, isquemia e hipoxia llevando al desarrollo de neovascularización y/o incremento de la permeabilidad vascular.  El estrés del RE inducido por la deprivación de glutamina up-regula la expresión de VEGF en las celulas epiteliales pigmentadas.  El estrés del RE inducido por homocisteína está relacionada a la sobre-expresión de VEGF bajo el control de ATF4, siendo la Hiperglicemia la responsable del incremento de la homocisteína intracelular en las células del epitelio pigmentado de la retina.
  • 32. Recientemente se ha demostrado que las células ganglionares de la retina mueren en los estadios tempranos de la DM, esto puede preceder a las anomalias vasculares incluyendo la permeabilidad vascular incrementada.  Está presente en los casos de No RPD, pudiendo ser detactada por tomografia de coherencia optica aún en este estadio.  La via PERK-CHOP, es inducida por isquemia y se asocia a muerte neuronal. Existe un aumento de Ca2+ intracelular y las UP que se acumulan en el RE son blanco de las ROS y NO.  La vía IRE1-JNK está asociada a muerte neuronal en retinas isquémicas. Se ha visto un incremento de la expresión de IRE1α y el factor 2 asociado al receptor del TNF (TRAF2), la expresión de ASK1, SAPK/ERK kinasa 1 (SEK1), y JNK está presente en las neuronas degeneradas.
  • 33. Patogenesis de la RPD temprana GFAP, glial fibrillary acidic protein; GABA, gamma-aminobutyric acid. Los cambios caracteristicos de la RPD temprana podrían ser los cambios gliales en la retina (células de Muller)
  • 34. Los niveles de glutamato estan elevados en el humor vitreo de los pacientes diabéticos,lo cual podría llevar a muerte neuronal al alterar la homeostasis del Ca2+ en el RE ocasionando el estrés del RE.  Ikesugi et al han demostrado inducción de estrés del RE en los pericitos por deprivación de glucosa.
  • 35. Sobre-expresion de factores pro-inflamatorias y Up- regulacion de marcadores de estres del RE en las retinas de ratones Akita.
  • 36. Inhibidor Bax-1 (BI-1) proteína antiapoptotica que puede regular la vía de muerte celular inducida por estres del RE. Inhibiendo proteínas de estrés como CHOP, IRE1α, o fosfo-JNK.  El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), reduce la degeneración neuronal de retinas diabéticas in vivo (Seki et al 2004), previene la muerte neuronal mediada por estres al suprimir la activación de caspasa-12 in vitro (Shimoke et al 2004).  Aun, si podemos establecer terapias neuroprotectoras, la primera elección debe ser el tratamiento estandar de control de G y PA para reducir las causas de estrés en DM.
  • 37. El control glicémico y el tratamiento con IECAs o BRAs enlentencen la progresión de NFPD a ERCT, el mecanismo para este efecto no está claramente identificado.  En base a experimentos en roedores y cultivos celulares, el estrés del RE ha sido propuesto como uno de los mecanismos que contribuyen al daño celular y apoptosis de podocitos y celulas tubulares.  Se ha sugerido que en enfermedades proteinuricas, las células tubulares sufren estrés del RE como una respuesta adaptativa y que la persistencia de hiperglicemia y proteinuria pueden eventualmente llevar a apoptosis.
  • 38. • El envejecimiento renal es un proceso lentamente progresivo y se postula que pude ser acelerado por enfermedades intervinientes como diabetes, debido en parte a la adicion de estres excesivo e inflamacion. • Ratones diabéticos inducidos por STZ desarrollaron albuminuria severa, elevación de creatinina, y lesiones renales incluyendo extensa muerte celular apoptotica, glomerulosclerosis, hialinosis aferente y eferente, e inflamación tubulointersticial y fibrosis: --------- asociados a estrés oxidativo elevado. • La presencia de estrés del RE en estos ratones resultó en up-regulación de CHOP a nivel renal. • Las celulas tubulares deficientes de CHOP fueron resistentes a muerte celular inducido por estres del RE, y ratones deficientes de CHOP no desarrollaron NFPD.
  • 39. Incremento progresivo en la albuminuria en ratones diabéticos de 22 meses A: 22-month-old (22m) C57B6 female mice did not have obvious albuminuria. Urinary albumin was slightly but significantly elevated in 9-month-old diabetic mice (9m/DN); 22-month-old diabetic mice developed severe and progressive albuminuria (22m/DN). *P 0.05 versus 9-monthold nondiabetic mice (9m); **P 0.01 versus 9m/ DN. B: The levels of albuminuria in 22-month-old mice after 4 months of hyperglycemia were 11-fold higher than those in 9-month-old mice after 4 months of hyperglycemia.
  • 40. E: Representative Masson’s trichrome stain of kidneys from 22-month-old nondiabetic mice. Whereas blue staining (matrix) is increased in glomeruli, the tubulointerstitium is relatively normal (original magnification, 200). F: Representative Masson’s trichrome stain of kidney from 22-month-old diabetic mice. Severe tubulointerstitial lesions characterized by tubular atrophy, interstitial fibrosis, and extensive inflammatory cell infiltration are present.
  • 41. GRP78 y CHOP A: mRNA levels of GRP78, a marker for ER stress, were higher in kidneys of 22-month-old diabetic mice (22m/DN, **P 0.01 versus 22-month-old nondiabetic, 22m). B: CHOP mRNA levels were elevated in 9-month-old diabetic (9m/DN) and 22-month-old nondiabetic kidneys and further increased in 22-month-old diabetic kidneys. **P 0.01 versus 9m; *P 0.01 versus 22m. C–F: Immunostaining for phosphorylated PERK of kidneys from 9-month-old PERK y eIF2alfa K: Quantification of the percentage of cells in renal cortex that were stained positive for phosphorylated (p) PERK showed that positive cell number was decreased in 22-month-old nondiabetic (22m) but increased in 22-month-old diabetic mice. **P 0.01 versus 9-month-old nondiabetic (9m). *P 0.01 versus 22-month-old nondiabetic or 9-month-old diabetic (9m/DN).
  • 42. En las células glomerulares y tubulares existe una expresión incrementada de BiP y apoptosis aumentada, así como la expresión de CHOP, JNK, y caspasa-12.  La expresión de BiP esta disregulada por hiperglicemia en células mesangiales humanas.  En el Sd. Nefrótico, los marcadores de estrés están incrementados en las celulas tubulares.  Las biospias de diabéticos de larga data muestran mayor expresión de BiP, proteína regulada por O2 150 (ORP150/HYOU1), S1P (MBTPS1), calnexina, y XBP-1.  Por tanto habría activación de la respuesta al estrés del RE en el tubulointersticio de pacientes con NFPD.
  • 43.
  • 44. D i a b e t e s r e s e a r c h a n d c l in i c a l p r a c t i c e 9 3 s ( 2 0 1 1 ) s 3 7–s 4 6
  • 45. Se ha demostrado que la activación de AMPK por medicamentos (AICAR, metformina, y estatinas) o medios geneticos (sobre-expresion viral de AMPK mutantes constitutivamente activos) significativamente mitigan el estres del RE y oxidación de SERCA y mejoran la relajación dependiente de endotelio en la aorta del ratón.  Metformina bloquea la apoptosis inducida por palmitato y la respuesta al estrés del RE en celulas hepaticas HepG2.  Macelignano (un componente de la nuez moscada - Myristica fragrans y agonista dual PPARα/γ ) redujo el estrés del RE en el hígado y tejido graso de ratones db/db asi como células incubadas en tapsigargina SKHEP1 y 3T3-L1 y mejoró la señalizacion de IRS-1.  Pioglitazona suprime el estrés del RE en el hígado, reduciendo la IR n ratones bajo condiciones estresantes  Tsunekawa et al han demostrado que las celulas B son protegidas por exendina-4, al suprimir el estrés del RE. Induciendo la expresión de la chaperona BiP y la proteína anti-apoptótica JunB, e inactivando caspasa 12.
  • 46. El tratamiento de ratones obesos y diabéticos con chaperonas químicas ácido 4-fenil butírico (PBA) y ácido ursodeoxicólico conjugado con taurina (TUDCA) mejoro la sensibilidad periférica a la insulina por aliviar el estrés del RE.  Terapia con TUDCA mejoró la sensibilidad a la insulina en el hígado y músculos de sujetos obesos U. Ozcan, E. Yilmaz, L. O¨ zcan et al., “Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes,” Science, vol. 313, no. 5790, pp. 1137–1140, 2006. M. Kars, L. Yang, M. F. Gregor et al., “Tauroursodeoxycholic acid may improve liver and muscle but not adipose tissue insulin sensitivity in obese men and women,” Diabetes, vol. 59, no. 8, pp. 1899–1905, 2010.
  • 47. These results revealed the protecting role of P58IPK against ER stress-mediated DR in diabetic rats, suggesting that P58IPK may act as a DR-resistant gene during diabetes.
  • 48. Am J Physiol Renal Physiol 300: F1054–F1061, 2011.
  • 49. El estrés del RE está implicado en el desarrollo de DM2 tanto en la insulinorresistencia como en la alteración en la secreción de insulina.  El estrés del RE resulta de condiciones endógenas y exógenas (ie. dieta no saludable).
  • 50. El estrés del RE pareciera ser un mecanismo patogénico importante en el desarrollo y progresión de las complicaciones micro y macrovasculares en el diabético.  Dada la importancia de la muerte celular inducida por el estrés del RE, hay mucha esperanza en el desarrollo de pequeñas moléculas para su uso terapéutico dirigidos a eventos hacia arriba (chaperonas) o hacia abajo (miembros de las vias de señales pro- y antiapoptoticas).
  • 51. FELIZ DIA DE LA MEDICINA PERUANA 155° ANIVERSARIO FACULTAD DE MEDICINA SAN FERNANDO - UNMSM
  • 52. Cross talk entre los órganos y alteraciones metabólicas asociadas a estrés del RE Indian Journal of Clinical Biochemistry, 2010 / 25 (2) 111-118
  • 53. Chakrabarti, Chen, Varner . A Review of the Mammalian Unfolded Protein Response Biotechnology and Bioengineering, 2011.