2. Carcinoma de células renales (RCC)
◦ término que incluye una variedad de cánceres
que se originan en riñón y está compuesto por
varias entidades histológica, biológica y
clínicamente diferentes
1/3 de los pacientes con CCR recién
diagnosticados presentan enf. metastásica
sincrónica
20%-40% de pacientes con enf. localizada
al dx eventualmente desarrollara RCC
metastásico
Tasa de supervivencia a los 10 años <5%
3. FACTORES PRONÓSTICOS
Mejor pronóstico:
◦ Intervalo de tiempo largo entre el Dx inicial y
la aparición de mets
◦ < número de mets
Mal pronóstico:
◦ Pobre estado funcional
◦ Presencia de ganglios linfáticos y/o mets
hepáticas
4. Factores pronósticos adversos en 670
pacientes tratados con quimioterapia o
inmunoterapia en el Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center
Karnofsky performance score <80%
DHL elevada (> 1,5 veces el límite superior normal)
Hb baja (<límite inferior normal)
Calcio corregido elevado (> 10 mg/dL)
Ausencia de nefrectomía previa
5. Los pacientes pueden ser estratificados en
3 grupos pronósticos en base a los
factores de mal pronóstico
Grupo de
riesgo
# de factores
de mal
pronóstico
Supervivencia
general
Bueno 0 20 meses
Intermedio 1-2 10 meses
Malo 3-5 4 meses
7. Nefrectomía citorreductora en
pacientes con CCR metastásico
Se sugiere que la eliminación de los
tumores primarios grandes puede
proporcionar un beneficio clínico basados en
las siguientes observaciones
◦ Ocurrencia rara, pero bien descrita, de regresión
espontánea de las mets tras nefrectomía
◦ Datos preclínicos sugieren que los tumores
primarios grandes pueden inhibir la función de
células T
8. Incapacidad de los agentes sistémicos, en particular
citoquinas, para inducir respuestas significativas en
los tumores renales primarios en la mayoría de los
pacientes
La nefrectomía como única intervención
terapéutica, es improbable que altere
resultado final, en el contexto de enf
metastásica
Una intervención combinada en la que la
nefrectomía es seguida por terapia de
citocinas, puede tener un impacto favorable
respuesta y la supervivencia.
9. Progresión postoperatoria rápida de la enf
y la morbilidad quirúrgica y médica
perioperatoria son los factores + comunes
que impiden el inicio de terapia
sistémica, lo que sugiere que la selección
cuidadosa de los pacientes puede jugar un
papel importante en la aplicación con
éxito de la modalidad combinada
10. La prueba más convincente que apoya la
nefrectomía citorreductora es
proporcionada por 2 estudios de fase III
aleatorizados llevados a cabo por el
Southwest Oncology Group (SWOG) y la
Organización Europea para la Investigación
y Tratamiento del Cáncer (EORTC).
◦ 241 pacientes con CCR metastásico recibieron
interferón α-2b, como Tx inicial o después de la
nefrectomía citorreductora.
11. Criterios de elegibilidad
Dx histológico de Ca de riñón (todos los subtipos
histológicos)
estado de buen rendimiento (ECOG 0 o 1)
Presencia de un tumor renal primario resecable
Sin quimioterapia previa, radiación, o inmunoterapia
Función del órgano adecuado.
Aunque no hubo diferencia significativa en las tasas
de respuesta al interferón en los dos brazos del
estudio, La OS (Overall Survival) mejoró en el
grupo de Cx + interferón (11.1 vs 8.1 meses P =
0,05)
12. El impacto de la nefrectomía
citorreductiva en pacientes que reciben
VEGF o mTOR no esta bien determinado
aun.
13. Resección de metástasis
La resección de las Mets aisladas es
apropiada solo en pacientes seleccionados.
Varios estudios retrospectivos han sugerido
que los pacientes sometidos a resección
completa de focos metastásicos aislados
pueden experimentar largos intervalos libres
de enf, con tasas de OS de 35%-50%
Hay varios factores que se asocian con un
mejor resultado después de
metastasectomía, incluyendo:
◦ Resección completa
◦ Presencia de lesiones metastásicas solitarias
◦ <60 años
14. ◦ Tumores pequeños
◦ Presencia de metástasis solo pulmonares
◦ Desarrollo de metástasis metacrónicas.
No existen estudios prospectivos y
aleatorizados que demuestren un resultado
favorable con metastasectomía. Por lo que es
posible que el resultado favorable sea
◦ Reflejo de sesgo de selección de los pacientes
◦ Diferencias en la biología del tumor y la historia
natural
◦ Factores de confusión no relacionados con la
resección.
15. Cirugía Paliativa
La Nefrectomía citorreductora se puede
realizar con intención paliativa en
pacientes con:
◦ Dolor intratable
◦ Hematuria
◦ Síntomas constitucionales
◦ Manifestaciones paraneoplásicos
hipercalcemia, eritrocitosis, trombocitosis 2ria, o
hipertensión.
Los síntomas como dolor y alteraciones de
laboratorio, con frecuencia pueden
tratarse con manejo médico
16. Otros síntomas como la hematuria pueden
requerir de tratamientos alternativos (ej:
angioembolización).
La resección del tumor renal primario no
siempre se traduce en un beneficio clínico
por lo cual es infrecuente
Se recomienda en
◦ Mets solitarias de cerebro
◦ Mets en los huesos que soportan peso o
articulaciones
◦ Mets vertebrales con compromiso radicular o de
la médula espinal
La resección Qx es a menudo combinada
con radiación y/o la terapia sistémica.
18. Recientemente se ha evaluado una
variedad de enfoques novedosos
incluyendo inmunoterapia
alogénica, vacunas, y moduladores de la
función de células T para el Tx de RCC
La mayoría de las estrategias de
inmunoterapia se han dirigido a RCC de
células claras
Aún no se ha explorado a utilidad de
estos, en variantes de células no claras
19. Interferones
Son un grupo de proteínas con diversas
funciones biológicas, incluidas las
propiedades inmunomoduladoras.
El interferón-α fue una de las primeras
citocinas en ser utilizadas para el RCC.
Los ensayos demuestran tasas de
respuesta global de 10% a 15%
Las respuestas completas duraderas son
relativamente raras (<2%).
20. No se ha demostrado superioridad en los
diferentes modos de administración o la
dosificación hasta ahora
El interferón era habitualmente el agente
de elección en el Tx inicial de RCC
metastásico hasta el advenimiento de los
antagonistas de la vía del VEGF
21. Interleucina-2
Estudiada para RCC desde 1980
Aprobada en altas dosis por la FDA desde
1992
Tasas de respuesta de 15-20% basados
en su respuesta a largo plazo
7-9% de los pacientes con altas dosis de
IL-2 alcanzan una regresión completa de
tumores metastásicos
> 60% de los que respondieron
completamente demuestran ninguna
evidencia de recurrencia de la enf a largo
plazo
22. Una limitación importante de de las altas
dosis es la toxicidad asociada lo cual
limita su uso generalizado.
◦ El síndrome de fuga vascular, y la hipotensión
resultante, la retención de líquidos al 3er
espacio, compromiso respiratorio, y el daño
multiorgánico
Tasa de mortalidad relacionada con el
tratamiento de 2-5%
23. IL-2 + interferón= tasa de respuesta más
alta (18.6%) y supervivencia libre de
eventos a 1 año de 20%
Vs.
IL-2= tasa de respuesta global del
6.5%, EFS de 1 año 15%
Interferón= tasa de respuesta global
7.5%, EFS de 1 año del 12%
No hay diferencia significativa en la
supervivencia entre los grupos
24. Los pacientes con >1 sitio de Mets, con
enfermedad metastásica dentro del 1 año
de Dx y con Mets hepáticas tenían el peor
respuesta, con una OS de 6 meses.
La sobreexpresión de la anhidrasa
carbónica IX (CAIX o G250) se asocia con >
probabilidad de respuesta a la IL-2
El uso de interferones e ILs se ha limitado
con el advenimiento de nuevos fármacos
◦ Sin embargo, dada la incapacidad de los nuevos
agentes dirigidos para inducir respuestas
duraderas las alta dosis de IL-2 sigue siendo una
opción en el Tx inicial de pacientes
cuidadosamente seleccionados con CCR
metastásico de células claras.
26. Permite la sustitución del sistemas
inmune y hematopoyético del huésped o
receptor con los de un donante
sano, HLA-compatible.
El potencial terapéutico se encuentra en la
capacidad del injerto del donante
trasplantado para generar una respuesta
inmune antitumoral alogénico conocido
como el efecto injerto vs tumor.
27. La supervivencia en pacientes que no
responden es <6 meses, vs los que logran
respuesta parcial de 2.5.
El 1er paciente sometido a trasplante
permanece en remisión completa por >10
años.
Factores favorables para Tx:
◦ Karnofsky >80
◦ Administración infusiones de linfocitos de donador
◦ <3 sitios de Mets
Efectos adversos:
◦ Infecciones oportunistas
◦ Efecto Injerto vs huésped
Mortalidad relacionada con el trasplante de
11%
Este procedimiento continua en estudio
29. Las 1ras pistas sobre el papel central que
desempeña el VEGF en la oncogénesis
renal fueron de estudios que intentan
identificar la base genética del Sx familiar
de cáncer de riñón en von Hippel-Lindau
en los 90s identificando mutaciones de
línea germinal o deleciones en el gen VHL
como la base para esta enfermedad
Gen VHL: supresor tumoral, reside en c3p
y codifica la proteína VHL
30. Una función de la proteína VHL es su
asociación con elongins B y C y Cul2 para
formar un complejo de proteína que sirve
para etiquetar ciertas proteínas celulares
para la entrega a la degradación y por el
sistema de ubiquitina
Las proteínas específicas para
ubicuitinación incluyen las subunidades α
de un grupo de proteínas
transcripcionalmente activas conocidas
como factores inducibles por hipoxia (HIF)
31. En las células con función intacta VHL, los
niveles de HIF son controlados
principalmente por la tensión de O2 en el
ambiente.
◦ La hidroxilación de residuos de prolina sobre
HIF promueve su asociación con el complejo
VHL/elongina/CUL y su degradación posterior
La hipoxia impide la hidroxilación-prolil de
HIF y su degradación, conduciendo a la
acumulación intracelular de subunidades
HIF-α.
32. La acumulación de HIF, conduce a la
regulación aumentada de una variedad de
factores proangiogénicos y de
crecimiento, incluyendo VEGF, factor de
crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF), factor de transformador de
crecimiento-α, GLUT-1, y la
eritropoyetina, que desempeñan un papel
critico en el desarrollo y progresión del RCC
de células claras
34. Este proceso contribuye sustancialmente
al desarrollo y la progresión de RCC
RCC de
células claras
esporádico
Acumulación de
HIF x VHL
Sobreexpresión
de VEGF y PDGF
Neoangiogénesis
35. Inhibidores de la tirosina cinasa
Sorafenib
Es un inhibidor multicinasa oral con actividad
contra la quinasa Raf-1 serina/treonina, B-
Raf, VEGFR-2, PDGFR-b, FLT-3 y c-KIT.
Un ensayo de fase III comparó sorafenib vs
placebo después del fracaso de la
inmunoterapia sistémica previa o en
pacientes no aptos para inmunoterapia.
Se observó mejoría de 3 meses en la
supervivencia libre de progresión a favor del
sorafenib
La supervivencia parece mejorar en los
pacientes que pasaron de placebo a sorafenib
36. Sunitinib
Es un inhibidor de la tirosina quinasa
oxindol.
Inhibe selectivamente PDGFR, VEGFR, c-
KIT, y FLT-3 y tiene actividad antitumoral
y anti-angiogénica.
Actualmente el inhibidor de quinasa
VEGFR oral más utilizado en el Tx inicial
de mRCC de células claras
Dosis: 50 mg/dia (4 semanas/2 semanas
de descanso)
37. Sinitinib Vs INF-α:
◦ PFS: 11 vs 5 meses
◦ OS: 26.4 vs 21.8 meses
◦ Pacientes que pasaron de INF a sinitinib la
supervivencia fue de 26.4 vs 20meses
38. Pazopanib
Inhibidor oral de la angiogénesis dirigido a
VEGFR, PDGFR, y c-KIT.
Pazopanib vs placebo en pacientes no
tratados previamente y los tratados con
citocinas, hubo una mejoría significativa en
la supervivencia libre de progresión y la
respuesta del tumor
◦ 9.2 frente vs 4.2 meses
39. Recomendación=>utilizar pazopanib como
2da opción en el tratamiento de 1ra línea
COMPARZ pazopanib vs sunitinib
◦ no muestra diferencias significativas en los
parámetros de resultado, solo diferentes
perfiles de toxicidad
40. Axitinib
Inhibidor oral selectivo de 2da generación
de VEGFR-1, 2 y 3 que bloquea los
receptores VEGFR en concentraciones
subnanomolares del fármaco con una
inhibición mínima de otros objetivos.
Tiene una vida media corta.
AXIS, un estudio fase II, reporta una
respuesta global del 44%, incluyendo dos
respuestas completas (4%), y un tiempo
medio de progresión de 15.7 meses
La diarrea, fatiga y la hipertensión fueron
los eventos adversoso + comunes en
grado 3 y 4
41. Tivozanib
Inhibidor oral de la tirosina quinasa
selectivo dirigidas a todos los 3 receptores
de VEGF.
Vida media larga.
Tasa de respuesta global del 24 y media de
la PFS fue de 11.7 meses
Evento adverso relacionado más frecuente
fue la hipertensión de grado 3 y 4
Si se aprueba, podría ser un inhibidor de la
TK con eficacia no inferior a la de sorafenib
42. Anticuerpo monoclonal contra
VEGF circulante
Bevacizumab
Ac monoclonal humanizado que se une
isoformas de VEGF-A.
10 mg/kg c/2 semanas en pacientes
refractarios a la inmunoterapia se asocia a
>respuesta global (10%) y en la
supervivencia libre de progresión en vs
placebo
43. Bevacizumab+INF-α Vs. sólo IFN-α
◦ respuesta global de 31% vs 13%
◦ Supervivencia libre de progresión aumenta de
5.4 meses a 10.2 meses en pacientes de bajo o
moderado grado
La toxicidad global es >para bevacizumab
+IFN-α, con
◦ hipertensión de grado 3 (9% vs 0%),
◦ anorexia (17% vs 8%),
◦ fatiga (35% vs 28%),
◦ proteinuria (13% vs 0%).
44. Diana de rapamicina en células de
mamífero (mTOR)
mTOR es una proteína intracelular
clave, componente de varias cascadas de
señalización, incluyendo aquellas que median
algunos factores de crecimiento.
Parece desempeñar un papel en la regulación
de la traducción y la estabilidad de HIF-1α
Modelos preclínicos sugieren que la inhibición
del crecimiento en respuesta a los inhibidores
de mTOR se correlaciona con un bloqueo en
la traducción de HIF-1α
45. Temsirolimus
Es un inhibidor específico del mTOR
Pacientes con mRCC de alto riesgo fueron
aleatorizados en un ensayo fase III para
recibir un Tx de 1r línea con temsirolimus o
IFN-α en monoterapia, o en combinación.
En el grupo de temsirolimus, la supervivencia
global fue de 10.9 meses vs 7.3 meses con
IFN-α y no se mejoro significativamente en
el grupo de temsirolimus + IFN-α
Aprobado por la FDA para el Tx de pacientes
con mCCR, y es una opción de 1ra línea en
pacientes con características de pobres de
riesgo.
46. Everolimus
PFS mayor (4 meses) en comparación con
placebo (1,9 meses)
OS: 8 meses
Aunque ofrece sólo una modesta mejoría
en PFS en pacientes con progresión a
antagonistas de VEGFR de 1ra línea, es
una opción terapéutica razonable y ha
sido aprobado por la FDA para esta
indicación.
