Este documento resume información sobre el cáncer colorrectal. El cáncer colorrectal es el tumor maligno más frecuente y la segunda causa de muerte por cáncer. Los adenocarcinomas glandulares representan el 90-95% de los casos. Los factores de riesgo incluyen la edad, antecedentes familiares, estilo de vida y dietas. El tratamiento depende del estadio y puede incluir cirugía, quimioterapia, radioterapia y terapia dirigida.
2. Es el tumor maligno mas frecuente teniendo en cuenta ambos
sexos.
Segundo mas frecuente en la mujer y tercero en el varón.
Incidencia mundial de 1,4 millones de casos/año y una mortalidad
de aproximadamente 694.000 muertes.
Es la segunda causa de muerte mas común por cáncer, y muestra
una tendencia progresivamente ascendente
En España la supervivencia a los 5 años se sitúa en un 64% (la
media europea es de un 57%).
Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer incidence and mortality worldwide:
sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015; 136(5): E359-E386.
3. ANATOMÍA PATOLÓGICA
90-95% son adenocarcinomas glandulares y pueden presentarse
con diferentes grados de diferenciacion.
El adenocarcinoma mucinoso o coloide es una variante,
observada en el 15% de los pacientes, que se produce en edades
mas tempranas y es mas agresivo.
La variedad con células en anillo de sello se da en el 3-4% de los
carcinomas mucinosos, es mas común en mujeres y tiene un peor
pronóstico.
4. La evolución natural queda enmarcada por la progresión desde
una célula de epitelio colónico hasta su conversión en una célula
tumoral.
Se requieren al menos siete alteraciones genéticas, en las que
se ven involucrados oncogenes, genes supresores y genes
reparadores.
Completar este proceso lleva de 10 a 20 años.
EVOLUCIÓN NATURAL
5. 20-25% de los pacientes presentan metástasis en el momento
del diagnóstico
Más del 50% de los pacientes diagnosticados en estadios
iniciales acabaran desarrollándola.
40-50% de los casos presentan recidiva hepática una vez
resecado el tumor primario.
El CCR tiene un patrón de diseminación que incluye
- la diseminación local
- la linfática
- y la vía hematógena;
PORTA OTRAS LOCALIZACIONES
(PULMONES)
HIGADO
6. Aproximadamente el 75% de todos los casos nuevos
afectan a personas sin factores hereditarios predisponentes:
son los llamados CCR esporádicos.
Por otro lado, hasta en un 15-20% de los casos se
aprecia una agregacion familiar que no ha sido vinculada a
ninguna alteracion genetica concreta.
Hasta un 5% de los CCR son consecuencia de síndromes
que predisponen al cancer (fundamentalmente poliposis
adenomatosa familiar y sindrome de Lynch).
7. Poliposis adenomatosa familiar (PAF)
Es una enfermedad hereditaria autosómica dominante con
mutación en el cromosoma 5q21 en el 80% de los casos.
Es la causa del 0,5-1% de todos los CCR.
Se caracteriza por la presencia de 100-1.000 pólipos y por el
desarrollo del CCR a edades muy tempranas, con una probabilidad
del 100% para la edad de 40 años si no se ha realizado una
proctocolectomía total profiláctica.
Sindrome de Lynch
Es una enfermedad hereditaria, autosómica dominante, con
mutaciones germinales en los genes reparadores de ADN
Ocasiona el 5% de los CCR y se desarrolla a una edad temprana
(40-44 anos)
El número de polipos adenomatosos es escaso.
8. Factores de riesgo modificables
Factores no dietéticos
Tabaco
Alcohol
Sedentarismo
Obesidad
Edad: el riesgo aumenta a partir de los 50 años.
Antecedentes personales de EII y de adenomas.
Historia familiar de CCR.
Formas hereditarias de cáncer. Las mas frecuentes son la
- poliposis adenomatosa familiar
- sindrome de Lynch o cáncer de colon hereditario no
asociado a poliposis
Factores de riesgo no modificables
Factores nutricionales
Dieta rica en grasas
Consumo excesivo de carne roja
Consumo escaso de frutas y
verduras frescas
9. Prevención primaria
Medidas dietéticas: dieta rica en fibra, baja en grasas y con un
alto contenido en vitamina D y calcio.
Estilo de vida: evitar el consumo excesivo de alcohol y hacer
ejercicio de forma regular para evitar la obesidad.
Tratamiento farmacológico: el celecoxib, un inhibidor de la
ciclooxigenasa 2, está aprobado para el tratamiento profiláctico de
la PAF.
Tratamiento quirúrgico: la panproctocolectomía profiláctica sólo
está indicada en la PAF; se recomienda realizarla después de la
pubertad.
Prevención
11. DIAGNÓSTICO
Los síntomas dependerán de la localización anatómica del tumor
primario.
Anemia
Perdida de peso
Síntomas relacionados con la
afectación metastásica (disnea,
dolor óseo, etc.).
Cambios en el ritmo intestinal
Sangre en las heces
Molestias abdominales
Astenia
Anorexia
35-45% en colon proximal
5% en colon descendente
45-55% en colon distal
12. El principal factor pronóstico es el estadio de la enfermedad
Otros posibles factores pronóstico son:
• Presencia de obstrucción y perforación intestinal: confiere un
peor pronóstico, con independencia del estadio.
• Los tumores de recto tienen peor pronóstico.
• Grado de diferenciación: los tumores poco diferenciados (G3 y
4) tienen un pronóstico desfavorable.
• Número de ganglios analizados: se considera que si se
analizan menos de 12 ganglios, el tumor no esta
adecuadamente estudiado y su pronóstico es peor.
FACTORES PRONÓSTICO
13. Estadio Supervivencia a
los 5 años
Estadio A 90 a 92%
Estadio B 50 a 75%
Estadio C 25 a 55%
Estadio Menos del 8%
ESTADIO I: alteración local, sin invasión de la mucosa muscular
ESTADIO II: invasión de la mucosa muscular, sin propagación
extracolonica.
ESTADIO III: implicación de algún nódulo linfático.
ESTADIO IV: metastasis. Localizaciones mas frecuentes: Hígado,
pulmón, óseas.
14. TRATAMIENTO
Es el tratamiento de elección en pacientes potencialmente
curables.
El objetivo es efectuar una cirugía radical extirpando la región
con amplios márgenes de seguridad, así como los ganglios
linfáticos tributarios de la lesión.
En el estadio IV, la cirugía se utiliza para paliar síntomas
como la obstrucción, la perforación, el sangrado y el dolor
severo.
También desempeña un papel esencial en los pacientes con el
CCR con metástasis hepáticas y/o pulmonares
potencialmente resecables.
1, Cirugía
15. En el cáncer de colon cumple una función mínima, ya
que este órgano se considera radiorresistente
El cáncer de recto se considera radiosensible.
2. Radioterapia
3, Tratamiento farmacológico.
Es el pilar fundamental del tto en la enfermedad avanzada.
Importante en la adyuvancia,
- disminuir el riesgo de recurrencias (eliminando
micrometástasis)
- mejorar la supervivencia libre de progresión después de la
cirugía con intención curativa.
16. Estadio I y II (Enfermedad local)
Los pacientes con estadio I tienen un excelente pronóstico tras
resección, por lo que no precisan de quimioterapia adyuvante.
Solo cirugía y vigilancia.
En el estadio I, las tasas de curación con la cirugía son
superiores al 90% y el tratamiento adyuvante no está indicado.
Considerar quimioterapia adyuvante en estadio II:
- Pacientes de alto riesgo (lesiones de grado 3 o 4, obstrucción
intestinal, <12 nódulos examinados, invasión vascular, invasión
linfática, perforación GI).
TRATAMIENTO SEGÚN ESTADIO
17. Estadio III (Enfermedad localmente avanzada)
Cirugía: tasa de curación del 60% en N1 y 30-40% en N2.
La administración de QT adyuvante aumenta la tasa de
curaciones en torno al 25%.
Quimioterapia adyuvante , esquemas basados en oxaliplatino-
5FU (A1):
- Adyuvancia con oxaliplatino, 5-FU y leucovorin
(FOLFOX).
- Capecitabina/oxaliplatino (CapeOx).
Otras opciones (oxaliplatino contraindicado):
- Capecitabina en monoterapia.
- 5-FU/LV en monoterapia.
18. Fármacos biológicos no indicados. Ausencia de datos favorables para su
empleo en enfermedad adyuvante.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer. Version 2.2016
19. Estadio IV
(Enfermedad metastásica)
Objetivo:
1. Obtener respuestas que permitan la cirugía de las
metástasis y del tumor primario.
2. Retrasar al máximo la progresión de la enfermedad.
3. Mantener un adecuado estado general del paciente.
El abordaje inicial se basa en tres pilares:
Estado general y
comorbilidades del
paciente
Contextualizacion de la enf:
número y
localización de las metástasis.
Biomarcadores
predictivos de
respuesta
20. Según la comorbilidad y la posible tolerancia a los tratamientos
mas intensivos (combinación de 2 o 3 citotoxicos con un
biológico), los pacientes se clasifican en:
• UNFIT son candidatos a tratamientos menos intensivos. Se
propone desde el mejor tratamiento de soporte hasta la
administración de dobletes con dosis reducidas
• FIT son candidatos a tratamientos mas intensivos. El objetivo de
la terapia y las características de la enfermedad marcaran el
tratamiento y la secuencia apropiada.
Estado general y comorbilidades del paciente
Factores a tener en cuenta a la
hora de plantear un tratamiento
Edad
ECOG
Situación social y laboral
Preferencias del paciente
21. Biomarcadores
En todos los pacientes con sospecha de CCRm antes de
comenzar la terapia sistémica. hay que determinar una serie
de biomarcadores predictivos de respuesta
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer. Version 2.2016
22. Características de la enfermedad: localización y número de
metástasis
Características que marcaran su grado de resecabilidad
Clasifica a los pacientes en 4 grupos
Grupo 0
Metastasis resecables
(hepáticas)
Objetivo: eliminar la
metástasis con intención
curativa.
Tto: cirugia inmediata con
o sin QT perioperatoria.
Tasas de curación a los 10
años del 20-50%.
QT basada en oxaliplatino
(FOLFOX o XELOX).
No se recomiendan
esquemas basados en
irinotecan ni biológicos
Grupo 1
Metástasis potencialmente
resecables (hepáticas).
Objetivo: disminuir el tamaño
del tumor
Tto: poliquimioterapia
con 2 o 3 fármacos (consiguir la
mayor tasa de respuestas)
La adición de biológicos
incrementa la actividad y la
posibilidad de resección de
rescate.
Estudio OLIVIA (FOLFOXIRI
más bevacizumab incrementa la
tasa de respuestas con respecto
a FOLFOX más bevacizumab)
23. Grupo 2
Metastasis no resecables
con alta carga tumoral o
muy sintomaticos.
Hay multiples metastasis
y en varias localizaciones,
por lo que su conversion a
resecables es muy dificil.
Objetivo: controlar los
sintomas y disminuir el
tamaño del tumor.
Tto: poliquimioterapia
intensiva. Se necesita una
alta tasa de respuesta y
rapidez en la obtención de
esta
Grupo 3
Metastasis no resecables con
baja carga tumoral o
asintomaticos.
Multiples metastasis y en
varias localizaciones, pero sin
sintomas.
La conversion en resecables
es practicamente imposible,
como en el grupo anterior.
Tratamiento: QT de menor
intensidad. La tolerancia a
esta desempena un papel
fundamental.
24. En pacientes UNFIT (no toleran oxaliplatino ni irinotecan):
- Administracion de 5-FU-acido folínico o
- Monoterapia con capecitabina
PRIMERA LÍNEA
Quimioterapia
Se recomienda iniciar el tratamiento quimioterapéutico con
esquemas de poliquimioterapia que han demostrado un efecto
beneficioso en la supervivencia:
- Combinacion de 5-FU/LV con oxaliplatino (FOLFOX).
- Combinacion de 5-FU/LV con irinotecan (FOLFIRI).
Agentes biológicos
Ensayos clínicos avalan de forma robusta, por su mayor
eficacia, su empleo asociado a esquemas de QT convencional.
La utilizacion de bevacizumab es independiente del estado
mutacional de RAS.
27. Esta condicionada por el esquema administrado previamente
Aflibercept: El estudio VELOUR demostró que aflibercept en
combinacion con FOLFIRI en pacientes que habian progresado
a un regimen con oxaliplatino aumentaba la SG en
comparacion con los pacientes que recibieron unicamente
FOLFIRI.
SEGUNDA LÍNEA
Los pacientes que con una primera linea de tratamiento no han
respondido o han progresado deberian recibir un esquema de QT
distinto.
Quimioterapia
Bevacizumab: Diversos estudios han demostrado la eficacia de
bevacizumab en combinacion con QT como segunda línea de
tratamiento, independientemente de que el paciente haya
recibido o no un agente biologico en primera linea.
Agentes biológicos
28. Cetuximab y panitumumab se pueden utilizar en 2ª linea (pctes
con RAS no mutado) en combinación con QT, si en 1ª linea no
han recibido un biológico o han recibido bevacizumab.
Ramucirumab. + FOLFIRI. 1ª linea (5FU, oxaliplatino y
bevacizumab). Inhibidor de la angiogenesis.
29. Regorafenib, un inhibidor multicinasa oral, aumenta la SG en
pacientes que han recibido previamente QT (5FU, oxaliplatino e
irinotecan) en comparación con placebo (estudios fase III
CORRECT y el CONCUR).
- El beneficio de este fármaco en la SG es marginal, y en
cambio entraña un elevado riesgo de efectos adversos
- No mejora la calidad de vida del paciente.
El beneficio clínico obtenido no compensa el riesgo que se asume.
Combinacion trifluridina-tipiracilo (TAS-102 (lonsurf)) es una
nueva opcion oral en pacientes que han progresado a todas las
lineas previas disponibles.
- Incremento la mediana de SG algo menos de 2 meses aunque de
forma estadisticamente significativa, y retraso el deterioro de la
calidad de vida.
TERCERA LÍNEA
30.
31. Oxaliplatino
•NEUROTOXICIDAD: Principal toxicidad. Limitante de dosis
AGUDA se caracteriza por neuropatia periferica con parestesia
distal, cambios visuales y en la voz. Suele empeorar con el frio y es
autolimitante.
CRÓNICA es dependiente de la dosis de farmaco; dosis
acumuladas de 850 - 1.200 mg/m2.
•Reversible tras 3-4 meses de interrupcion del tratamiento.
•Precaucion en pctes con funcion renal alterada ClCr <20 mL/min.
Consideraciones especiales
32. DIARREA: dos tipos de diarrea:
PRECOZ: Aparece durante la infusión o en las primeras 24h
Debida a un efecto colinérgico.
Profilaxis con atropina subcutánea.
TARDIA Aparece a partir de las 24 horas post-infusión
Puede ser grave, con deshidratación y alteración del
equilibrio hidroelectrolítico.
Irritacion directa de la mucosa gastrointestinal por
SN-38 (metabolito activo)
Loperamida via oral.
En caso de diarrea grado 3-4, la dosis de irinotecan ha de
reducirse hasta la recuperación del paciente.
Irinotecán (CPT-11)
33. Riesgo incrementado de
- mielosupresion
- efectos gastrointestinales
Pacientes con genotipo UGT1A1 7/7.
Pacientes de edad avanzada
Bajo estado funcional
Pretratados con irradiacion pelvica y/o
abdominal
INTERACCIÓN
CYP3A4
fenitoina
carbamazepina
rifampicina
fenobarbital
+ actividad
CYP3A4
inactivacion
ketoconazol, itraconazol,
eritromicina, claritromicina
toxicidad- actividad
CYP3A4
34. La administracion concomitante de acido fólinico con 5-FU ha
demostrado aumentar tanto su eficacia como su toxicidad.
MIELOSUPRESIÓN:
- Toxicidad limitante de dosis.
- Mayor frecuencia en los esquemas de 5 días y semanales
que en la terapia de infusion continua.
MUCOSITIS, LA DIARREA Y EL SINDROME DE MANO-PIE -
- Pueden ser graves y limitantes de dosis con los esquemas
de infusion continua intravenosa.
5-Fluorouracilo
- Enf. cardiaca isquemica activa
- Historia de infarto de miocardio en
los 6 meses previos
- Mielosupresion
- Mal estado nutricional
- Infecciones
35. Capecitabina
Administrado por via oral
Precursor del 5-FU.
INTERRUPCIÓN DEL TTO en presencia de reacciones adversas
grado 2 o superiores hasta su resolucion o mejora a grado 1.
DIARREA es limitante de dosis
MIELOSUPRESIÓN menos frecuente que con 5-FU.
ERITRODISESTESIA PALMOPLANTAR O SINDROME DE MANO-PIE
Hidratación de la piel afectada.
Administrar con agua en los 30 min siguientes a una comida.
IR moderada (ClCr 30-50 mL/min) reducir la dosis un 25%;
IR severa (ClCr <30 mL/min) contraindicada.
36. No se han descrito recomendaciones de reduccion de dosis de
bevacizumab.
Bevacizumab
RIESGO ELEVADO de
perforacion gastrointestinal
DIFICULTAD para la
cicatrización de heridas
HEMORRAGIAS
HIPERTENSION
PROTEINURIA con
sindrome nefrotico
Pctes sometidos a un procedimiento
Quirurgico y/o invasivo reciente 28 dÍas
Pctes con HTA no controlada Control de la
hipertension
37. Aflibercept
TOXICIDAD HEMATÓLOGICAS
- leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
TOXICIDAD GASTROINTESTINAL
- diarrea
PROTEINURIA, AUMENTO ENZ. HEPÁTICAS, HIPERTENSION.
OSTEONECROSIS MANDIBULAR (examen dental antes de iniciar
tto y mantener un cuidado dental preventivo apropiado)
38. Cetuximab y Panitumumab
Riesgo de aparicion de SÍNTOMAS RELACIONADOS CON LA
INFUSION: fiebre, escalofrios y urticaria. 1ª administración.
(menor en panitumumab)
Tratamiento profiláctico con antihistaminicos,
PRURITO Y PIEL SECA (cara, cuello y tronco superior) que mejora
a lo largo del tratamiento y se resuelve al finalizarlo.
EXANTEMA: uso de antibióticos por via topica (clindamicina,
eritromicina) o por vía oral (clindamicina, doxiciclina, minociclina).
HIPOMAGNESEMIA: Monitorizar
TOXICIDAD PULMONAR: en pacientes con enfermedad pulmonar
de base.
39. HIPERTENSIÓN
- 6 semanas posteriores al inicio de la terapia
- fácilmente manejable con antihipertensivos via oral.
OTROS EFECTOS ADVERSOS:
- Toxicidad cutanea (sindrome de mano-pie y exantema)
- Hemorragias
- Reacciones adversas gastrointestinales, fatiga, astenia
- Hepatotoxicidad (elevación transaminasas y bilirrubina)
No se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática severa.
Regorafenib
INTERACCIÓN
CYP3A4
fenitoina
carbamazepina
rifampicina
fenobarbital
+ actividad
CYP3A4
inactivacion
ketoconazol, itraconazol,
eritromicina, claritromicina
toxicidad- actividad
CYP3A4
En 1990, Vogelstein propuso un modelo tumorigenico del CCR en el que la secuencia seria la siguiente: epitelio normal, displasia, adenoma temprano, adenoma tardio, carcinoma y metastasis.
Alimentación: dietas ricas en grasas animales y pobres en fibra
Inactividad física: vida sedentaria favorece el riesgo.
Tabaco: aumenta el riesgo de padecer pólipos, que suelen ser los precursores del cáncer colorrectal.
Alcohol: favorece la aparición de pólipos.
Edad: el riesgo de padecer la enfermedad aumenta con los años, ya que aumenta la aparición de pólipos en el colon y recto. Es raro que el cáncer colorrectal aparezca en personas de menos de 40 años.
35-45% de los CCR diagnosticados se encuentran en el colon proximal (colon ascendente y transverso)
5% en el colon descendente
45-55% en el colon distal (colon sigmoideo y recto.
Los tres pilares fundamentales para el tratamiento del CCR.
Tto farmacologico consiste en la Administración de quimioterapia y fármacos biológicos dirigidos a distintas dianas moleculares,
En el estadio II, la cirugía logra unas tasas de curación del 80%. Se estima que el uso de QT adyuvante sólo reduce las recaídas un 2-4%,
La administración de QT adyuvante aumenta la tasa de curaciones en torno al 25% por lo tanto, a todo paciente en un estadio III se le debería proponer su administración.
LV5FU2: preferido en Europa, porque tienen una eficacia similar pero una mejor tolerancia (reduccion de la diarrea, la neutropenia y la mucositis)
Los protocolos mas utilizados en la practica habitual son el XELOX, el FOLFOX y la capecitabina en monoterapia
Mantener un adecuado estado general del paciente que permita la administracion secuencial de los distintos farmacos disponibles con la menor toxicidad posible
En genética, los microsatélites son secuencias de ADN en las que un fragmento se repite de manera consecutiva. Pueden actuar como potenciadores de genes reguladores relevantes de la enfermedad
La existencia de mutacion en BRAF, presente en un 8-12% de los pacientes con CCRm, es un marcador pronostico negativo. Lo que no esta tan claro es si las mutaciones en BRAF identifican o no a un subgrupo de pacientes que pueden o no beneficiarse de los agentes anti-EGFR.
Grupo 1 Metastasis localizadas (en un solo organo) en principio no resecables pero que pueden convertirse en resecables
si responden a la terapia de conversion.
Los esquemas basados en oxaliplatino son igual de eficaces que los basados en irinotecan, por lo que la eleccion de uno u otro esquema debe basarse fundamentalmente en el perfil de toxicidad, las caracteristicas del paciente y la QT recibida en el ambito de la adyuvancia.
Es decir, si han sido tratados con FOLFIRI deberian recibir un esquema basado en oxaliplatino (por ejemplo, FOLFOX) y si han recibido FOLFOX deberian ser tratados con un esquema que contenga irinotecan
AGENTES BIOLOGICOS Al igual que la QT, el uso de los farmacos biologicos en segunda linea estara determinado por el biologico administrado en la linea previa:
Sin embargo, no existe evidencia para mantener el anti-EGFR en segunda linea si ha progresado en la linea anterior ni para cambiar un anti-EGFR por otro.
En el CCR se utilizan una serie de farmacos que presentan ciertas particularidades que deben conocerse, con el fin de conseguir un tratamiento correcto y seguro para cada paciente. Los mas utilizados en CCR son los siguientes
Las reacciones adversas a este farmaco son muy parecidas a las del cetuximab, excepto en la incidencia
de reacciones infusionales, que es inferior con panitumumab, ya que este es un anticuerpo completamente
de origen humano.
Como medida preventiva debe aconsejarse a los pacientes evitar la exposicion a la luz solar.
La toxicidad cutanea debe manejarse de forma precoz mediante tratamiento topico.