1. Genética del síndrome de ovarios
poliquísticos
P. Amato, J.-L. Simpson
El síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) es una enfermedad heterogénea. Las pruebas
de que posee un componente genético se basan en la existencia de casos familiares. La
mayoría de estas pruebas demuestran una forma de transmisión autosómica
dominante. En el SOP, la síntesis de esteroides se encuentra sobrerregulada en las células
de la teca, lo que sugiere que la anomalía genética afecta a las vías de transducción de
las señales que controlan la expresión de una familia de genes. Aunque se han propuesto
muchos como candidatos, todavía no se ha identificado el gen o genes del SOP. Existen
estudios de ligamiento y de asociación que implican a una región cercana al gen del
receptor de la insulina a nivel del cromosoma 19p13.3. Nuevos enfoques genéticos,
como la tecnología de las microrredes, han confirmado sus buenas perspectivas en
relación con la fisiopatología del SOP.
© 2006 Elsevier SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Genética; Hiperandrogenismo; Ovarios poliquísticos
Plan
¶ Introducción 1
¶ Fisiopatología 1
¶ Estudios familiares 2
¶ Genes candidatos 3
CYP17 (citocromo P450 17-hidroxilasa/17, 20-desmolasa) 4
CYP11A (enzima de separación de la cadena
del citocromo P450) 4
CYP21 (citocromo P450 21-hidroxilasa) 4
Receptor de los andrógenos 4
«Globulina transportadora de hormonas sexuales» 4
Receptor de la insulina 4
Insulina 4
Proteínas sustrato del receptor de la insulina 5
Folistatina 5
Calpaína-10 5
Otros 5
¶ Conclusión 5
■ Introducción
El síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) es una
enfermedad endocrina que afecta al 5-10% de las muje-
res en edad fértil. La conferencia de consenso de Rotter-
dam de 2003 permitió llegar a la conclusión de que el
SOP se debía a una disfunción de los ovarios, para cuyo
diagnóstico se requerían dos de los tres criterios siguien-
tes:
• oligoovulación o anovulación;
• hiperandrogenismo y/o hiperandrogenemia;
• morfología poliquística de los ovarios.
También es necesario descartar otras etiologías como
la hiperplasia congénita de las suprarrenales, los tumo-
res secretores de andrógenos y la enfermedad de Cus-
hing [1]. Las manifestaciones clínicas del SOP incluyen
irregularidades menstruales, signos de hiperandroge-
nismo y obesidad. La pubarquia precoz puede constituir
el primer signo clínico reconocible del SOP [2]. La
hipersecreción de hormona luteinizante (LH) y la
resistencia a la insulina son signos habituales del SOP.
Éste se asocia a un riesgo incrementado de diabetes
mellitus de tipo 2 (DM) y de accidentes
cardiovasculares [3-6]. Algunas secciones del presente
artículo recogerán elementos de revisiones propias
anteriores [7, 8].
■ Fisiopatología
Aunque la fisiopatología subyacente al SOP sigue
siendo desconocida, la atención se ha centrado en
anomalías primarias a nivel del eje hipotalámico-
hipofisario, de la función ovárica y de la secreción y
acción de la insulina. La hiperandrogenemia, la hiper-
secreción de LH, la resistencia a la insulina y la hiperin-
sulinemia compensadora son los signos biológicos
habituales del SOP.
La hiperandrogenemia puede traducirse en el desarro-
llo de ovarios poliquísticos o incluso puede afectar a la
función hipotalámico-hipofisaria. La hipersecreción de
LH es un signo habitual de SOP. La LH desempeñaría el
papel de permitir la producción de andrógenos ováricos.
La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia
compensadora asociada podrían ser factores clave en la
fisiopatología del SOP. Alrededor del 50% de las mujeres
portadoras de un SOP presenta resistencia a la insulina,
porcentaje que difiere del resto de mujeres de la misma
edad y peso [9]. La insulina aumentaría la estimulación
¶ E – 140-A-20
1Ginecología-Obstetricia

2. de la LH sobre la biosíntesis de los andrógenos a nivel
de las células de la teca, a través de la sobrerregulación
de genes que codifican para las enzimas de la síntesis de
esteroides.
La hiperinsulinemia estimula directamente la secre-
ción de andrógenos por el ovario y disminuye la tasa
de globulina transportadora de hormonas sexuales
(SHBG), lo que implica el aumento de los andrógenos
biodisponibles. Los andrógenos pueden a su vez afectar
al control hipotalámico de la secreción de las gonado-
trofinas hipofisarias y también pueden servir de precur-
sores de la aromatización periférica de estrógenos. Los
fármacos de sensibilización a la insulina, como la
metformina y las tiazolinedionas, actúan reduciendo las
concentraciones de insulina, disminuyendo así la
concentración de andrógenos.
Las células de la teca, aisladas en fresco a partir de
ovarios de pacientes portadoras de SOP, muestran una
producción aumentada de dehidroepiandrosterona
(DHEA), de progesterona, de 17-hidroxiprogesterona y
de androstenediona [10]. Esta actividad esteroidogé-
nica aumentada se debe al incremento de la actividad
de la 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa y de la 17
a-hidroxilasa/17,20-liasa [11, 12]. Los análisis mediante
Northern-Blot han revelado que los ácidos ribonucleicos
mensajeros (ARNm) del citocromo P450 17- hidroxilasa/
17,20-desmolasa (CYP17) y de la enzima de corte de la
cadena lateral del citocromo P450 (CYPIIA) eran más
abundantes en las células de la teca, en caso de SOP, que
en las células de la teca normal. Además, experimentos
de transfección indican que el promotor del CYP17 está
aumentado en las células de la teca en caso de SOP, en
comparación con las células de la teca normal [13].
La sobrerregulación de la síntesis de esteroides en las
células de la teca en caso de SOP podría ser el resultado
de una anomalía genética en estas células o de un factor
metabólico recibido in vivo. Nelson et al [11] han mos-
trado que, en caso de SOP, células de la teca mantenida
en cultivo largo presentaban una síntesis incrementada
de esteroides, lo que sugiere que la sobrerregulación de
la síntesis de esteroides es el resultado de una anomalía
genética, aunque no pueda excluirse un impacto meta-
bólico persistente, establecido in vivo.
■ Estudios familiares
En el SOP, la existencia de un componente genético
se basa en análisis de agrupaciones de casos familiares.
La hiperandrogenemia familiar parece ser la caracterís-
tica genética hereditaria más fuerte. Varios factores
hacen que el estudio de la genética del SOP resulte
difícil. Por una parte, se asocia a infertilidad, lo que
limita la disponibilidad de árboles genealógicos extensos
para análisis de ligamiento. Por otra parte, al ser una
enfermedad heterogénea [14], los estudios familiares no
pueden compararse fácilmente debido al uso de criterios
diagnósticos diferentes. Por último, todavía no se ha
identificado de forma clara un fenotipo masculino de
SOP.
A pesar de estos problemas, la mayoría de los estudios
sugiere un rasgo hereditario dominante de débil pene-
trancia y expresividad variable. Este modo hereditario
estaría de acuerdo con los signos clínicos variables del
SOP. Sin embargo, no pueden excluirse una herencia
poligénica multifactorial o una heterogeneidad genética.
El cuadro 1 resume los estudios familiares.
El primer estudio genético formal fue realizado
por Cooper et al [15], que estudiaron 18 pacientes con
síndrome de Stein-Leventhal. La oligomenorrea, el
hirsutismo y un aumento de tamaño de los ovarios se
observaban más a menudo en las hermanas de las
pacientes con SOP que en las hermanas de las mujeres
control. Además, el hirsutismo o la pilosidad eran
mayores en los hombres de la misma familia.
En los años 1970, Givens et al pensaron en una
transmisión dominante del SOP ligada al cromosoma X.
Los criterios diagnósticos eran hirsutismo y ovarios
poliquísticos o bilateralmente aumentados de volumen.
En un primer artículo, Givens et al [16] describieron dos
familias en las que estaban afectados muchos miembros
a lo largo de más de dos generaciones. En una de las
familias, las mujeres afectadas presentaban infarto de
miocardio a los 50-60 años. En la mayor parte de los
miembros de la familia se hallaban acantosis nigricans
(distrofia papilar y pigmentaria), resistencia a la insulina
e hipertensión. Casi todas las personas eran afroameri-
canas. En la tercera familia [17], varios hombres presen-
taban interrupción de la maduración de la
espermatogénesis. Sin contar los casos índice, Wilroy et
al [18] establecieron que el 47% de las hijas de las
mujeres afectadas también lo estaba. Entre los descen-
dientes de los hombres con una relación LH/hormona
foliculoestimulante (FSH) elevada, el 89% de las hijas
estaba afectado. El hecho de que casi todas las hijas de
los hombres afectados también lo estuviesen concuerda
con una transmisión dominante ligada al X.
En Gran Bretaña, Ferriman y Purdie [19] estudiaron
381 pacientes con hirsutismo y/u oligomenorrea, y un
grupo de 179 mujeres sanas. Las tendencias familiares
eran más marcadas entre las mujeres con hirsutismo y
con ovarios aumentados de tamaño. Entre 188 pacientes
con hirsutismo y ovarios aumentados de tamaño,
38 familiares de primer grado presentaban hirsutismo,
30 oligomenorrea y 19 infertilidad. Entre 96 pacientes
con hirsutismo y ovarios de tamaño normal, el número
de familiares de primer grado con los rasgos que acaban
de citarse era de 73, 15 y 10 respectivamente. En las
179 pacientes «control», estos números eran de 7, 8 y 8.
El porcentaje de calvos estaba significativamente
aumentado en los hombres que eran familiares de
mujeres con hirsutismo.
Estudios británicos posteriores han aportado informa-
ciones suplementarias a favor de la transmisión heredi-
taria del SOP, específicamente, de una transmisión
autosómica dominante. Hague et al [20] utilizaron
criterios ecográficos y el hiperandrogenismo o la hiper-
secreción de LH para determinar la frecuencia del SOP
en las familiares de las pacientes afectadas. Se encontró
un SOP en 45 de las 52 hermanas de estas pacientes
(87%) y en 24 de las 36 madres (67%). La frecuencia de
familiares afectadas fue considerablemente superior al
50% que pronosticaría una transmisión autosómica
dominante o dominante ligada al X, lo que plantea
dudas acerca de la especificidad de los criterios diagnós-
ticos. Habría que pensar en mecanismos no mendelia-
nos para explicar tal distorsión de la relación de
segregación. Los criterios demasiado sensibles conduje-
ron probablemente a diagnósticos falsamente positivos.
En estudios británicos posteriores, la frecuencia de
miembros de una misma familia con SOP fue parecida
a la de la transmisión del 50% esperado para una
transmisión autosómica dominante. Carey et al [21]
realizaron estudios genéticos. Se estudiaron las familiares
de primer grado de diez pacientes. De las 62 personas
estudiadas, 58 lo fueron mediante ecografía. De las
58 mujeres con parentesco de primer grado, el 51%
estaba afectado.
Lunde et al [22] realizaron estudios familiares en
Noruega: utilizando el hirsutismo y la oligomenorrea
como criterios de inclusión, sólo encontraron un 6-15%
de miembros de primer grado afectados en una misma
familia. Norman et al [23] encontraron que, en 15 muje-
res, muchas más personas emparentadas estaban afecta-
das. Entre las hermanas, 11 de 15 (73%) presentaban
ovarios poliquísticos en la ecografía, 13 de 15 (87%)
testosterona (T) elevada y 10 de 15 hiperinsulinemia.
En Estados Unidos, Legro et al [24] estudiaron
80 pacientes diagnosticadas a partir de testosterona
elevada asociada a oligomenorrea (menos de seis mens-
truaciones al año). El déficit no clásico de 21-hidroxilasa
E – 140-A-20 ¶ Genética del síndrome de ovarios poliquísticos
2 Ginecología-Obstetricia

3. quedaba excluido. A partir de la hiperandrogenemia,
encontraron que 36 de las 80 hermanas (45%) estaban
afectadas.
Govind et al [25] estudiaron 29 pacientes, y diez
mujeres constituyeron un grupo control. Los criterios
diagnósticos consistían en ovarios poliquísticos en la
ecografía con o sin signos clínicos o bioquímicos de
SOP. El 61% de las mujeres con parentesco de primer
grado estaba afectado y el 22% de los hombres con
parentesco de primer grado desarrollaba de forma precoz
(antes de la edad de 30 años) calvicie de tipo masculino.
La prevalencia era mucho más elevada que en las
familias control. De un total de 71 hermanos y herma-
nas de pacientes para el estudio del SOP, 39 (55%)
estaban afectados, lo que es compatible con una trans-
misión autosómica dominante.
Kahsar-Miller et al [26] estudiaron la frecuencia de la
oligomenorrea y del hirsutismo o de una tasa elevada de
testosterona en las mujeres con parentesco de primer
grado en las familias de 93 pacientes que presentaban
SOP. Se observó una tasa significativamente más elevada
de SOP entre las mujeres que eran miembros de primer
grado de una familia en comparación con la población
general, lo que sugiere el componente genético de la
enfermedad.
Se han observado gemelas afectadas de forma concor-
dante [27, 28]. Sin embargo, se ha apreciado discordancia
incluso para gemelas monocigotas [29].
Utilizando una extensa base de datos genealógicos
con la intención de buscar un acontecimiento inicia-
dor y de evaluar el grado de transmisibilidad del SOP,
Ward et al [30] mostraron que el grado de parentesco en
el seno de una población de SOP era cuatro veces mayor
que el grado medio de parentesco en una amplia mues-
tra elegida al azar en la misma base de datos.
■ Genes candidatos
El hecho de que numerosos genes presenten un perfil
de expresión modificado sugiere que la anomalía gené-
tica del SOP afecta a las vías de transducción de la señal,
que controla la expresión de una familia de genes,
mucho más que la expresión anormal de un gen único
que codifique para una sola enzima esteroidogénica.
Según esta concepción, los estudios citogenéticos no
han conseguido evidenciar anomalías cariotípicas
corrientes. Una aberración observada de forma cons-
tante, caracterizada por un punto de ruptura específico,
indicaría la localización de un gen causal.
Cuadro I.
Resumen de los estudios genéticos familiares del síndrome de ovarios poliquísticos (SOP).
Autor Criterios diagnósticos Frecuencia del rasgo
específico evaluado
Hermanas
afectadas
(%)
Madres
afectadas
(%)
Conjunto de
mujeres de una
misma familia
afectadas en
primer grado
(%)
Cooper et al Oligomenorrea, hirsutismo, ovarios
poliquísticos (culdoscopia, histerosalpingo-
grafía o resección cuneiforme periférica)
Oligomenorrea 9/19 (47%) 4/13 (31%)
Hirsutismo 14/24 (58%) 4/13 (31%)
Aumento de la tasa
de 17-cetosteroides
urinarios de 24 h
12/19 (63%) 2/7 (29%)
Ovarios aumentados
de tamaño
10/19 (57%) 0/7 (0%)
Givens et al Oligomenorrea, hirsutismo y ovarios poli-
quísticos (exploración y cirugía)
Oligomenorrea 16/67 (24 )
Hirsutismo 28/54 (52%)
Ferriman
y Purdie
Hirsutismo y/u oligomenorrrea (60% con
ovarios poliquísticos mediante histerosal-
pingografía con contraste)
Hirsutismo 30/337 (9%) 32/284 (5%)
Oligomenorrea 32/337 (9%) 24/284 (8%)
Lunde et al Disfunción menstrual,
hiperandrogenismo, obesidad, infertilidad
y ovarios poliquísticos (ecografía pélvica)
Hirsutismo 8/129 (6%) 17/132 (13%)
Oligomenorrea 19/129 (15%) 16/132 (12%)
Hague et al Irregularidades menstruales, hirsutismo,
infertilidad, obesidad y ovarios poliquísticos
(resección cuneiforme periférica)
Hirsutismo 28/107 (26%)
Oligomenorrea 19/107 (18%)
Carey et al Ovarios poliquísticos mediante ecografía
pélvica
Ovarios poliquísticos
(ecografía)
37/50 (74%)
Testosterona elevada 16/50 (32%)
Norman et al Andrógenos elevados, SHBG disminuida,
ovarios poliquísticos (ecografía)
Ovarios poliquísticos
(ecografía)
11/15 (73%) 1/1 (100%)
Testosterona o andros-
tenediona aumentada
13/1s5 (87%) 1/5 (20%)
Hiperinsulinemia 10/15 (66%) 5/5 (100%)
Legro et al Testosterona elevada y oligomenorrea Hiperandrogenemia 36/80 (45%)
Govind et al Ovarios poliquísticos (ecografía) Ovarios poliquísticos 35/53 (66%) 15/29 (52%) 50/82 (61%)
Kahsar-Miller
et al
Oligomenorrea e hirsutismo
o testosterona elevada
SOP como se ha
definido
16/50 (32%) 19/78 (24%)
SHBG: Globulina transportadora de hormonas sexuales.
Genética del síndrome de ovarios poliquísticos ¶ E – 140-A-20
3Ginecología-Obstetricia

4. Dado que las anomalías de la síntesis de esteroides
constituyen un signo mayor del SOP, los científicos han
buscado durante mucho tiempo un ligamiento o asocia-
ciones entre el SOP y los diversos genes implicados en
la vía de la biosíntesis de los andrógenos o en las vías
metabólicas en relación con la acción de la insulina. El
análisis de ligamiento se utiliza para demostrar la
cosegregación de una variante genética y de un locus
mórbido. Los análisis de asociación evalúan si una
variante genética está asociada a un locus mórbido en
una población. Una prueba de desequilibrio de liga-
miento (PDV) basada en la familia determina si los
familiares heterocigotos para un alelo mórbido transmi-
ten éste a sus hijos afectados con más frecuencia que el
alelo no mórbido. Muchos estudios de ligamiento o de
asociación de genes candidatos en el SOP han dado
resultados negativos [31-39]. Otros estudios que conduje-
ron a resultados positivos y/o mixtos se discuten con
más detalle más adelante.
CYP17 (citocromo P450 17-hidroxilasa/
17, 20-desmolasa)
Aunque estudios iniciales hayan sugerido la asocia-
ción entre el citocromo CYP17, que codifica la
17-hidroxilasa/17,20-liasa, y el SOP, estudios posteriores
no han conseguido confirmar este resultado. Así, este
gen no parece un gen candidato para el SOP [40-42].
CYP11A (enzima de separación
de la cadena del citocromo P450)
Gharani et al [43] encontraron pruebas a favor de un
ligamiento poco importante entre el gen CYP11A, que
codifica la enzima de separación de la cadena lateral del
colesterol, y la hiperandrogenemia en las mujeres
afectadas por SOP. Un estudio de asociación de
97 mujeres con SOP demostró una intensa asociación
entre el polimorfismo de la unidad repetitiva pentanu-
cleotídica 5’ UTR del CYP11A y la concentración sérica
de testosterona total. Además de los inconvenientes
antes mencionados, estos estudios antiguos son limita-
dos, ya que no es posible realizar ajustes estadísticos
apropiados para las pruebas múltiples.
En otro estudio que implicaba al CYP11A, se encon-
tró asociación entre una unidad repetitiva pentanucleó-
tida a nivel de -528 del gen CYPIIA y el SOP [44]. Sin
embargo, otros estudios no han conseguido encontrar
una asociación significativa entre el CYP11A y el
SOP [34, 45]. Aunque modificaciones en el gen CYP11A
no puedan explicar fácilmente las modificaciones de la
expresión de las demás enzimas de la síntesis de esteroi-
des, el locus sigue siendo un gen candidato potencial.
CYP21 (citocromo P450 21-hidroxilasa)
El CYP21 codifica la 21-hidroxilasa, enzima responsa-
ble de la mayor parte de los casos de hiperplasia congé-
nita de la suprarrenal (HCS). Estudios recientes han
encontrado una prevalencia significativa de mutaciones
del CYP21 en las mujeres con SOP con una respuesta
normal de la 17-hidroxiprogesterona a la estimulación
por la adrenocorticotropina (ACTH). Ello replantearía el
diagnóstico diferencial entre SOP y HCS [46, 47].
Receptor de los andrógenos
Urbanek et al [34] estudiaron 150 familias y no consi-
guieron evidenciar asociación entre el polimorfismo de
la unidad repetitiva trinucleotídica (CAG) en el gen del
receptor de los andrógenos ligado al X y al SOP. Sin
embargo, se ha demostrado que la longitud de esta corta
unidad repetitiva CAG es inversamente proporcional a
la concentración de andrógenos [48].
Un estudio de 122 mujeres que presentaban SOP
mostró una frecuencia significativamente más elevada
de alelos CAG y de medios bialélicos más largos (más de
22 unidades repetitivas) en el exón 1 del receptor de los
andrógenos en las mujeres que presentaban SOP, en
comparación con las mujeres sanas [49]. Ibañez et al [50]
encontraron asociación entre el polimorfismo de la
unidad repetitiva CAG más corta del gen del receptor de
los andrógenos y la pubertad precoz.
«Globulina transportadora
de hormonas sexuales»
Hogenveen et al [51] identificaron polimorfismo en la
región codificadora de la SHBG, que codifica una
mutación de falso sentido, en cuatro de las 482 mujeres
que presentaban SOP, hirsutismo o disfunción ovárica.
Xita et al [52] mostraron una asociación entre el
polimorfismo (TAAAA) n de la SHBG y el SOP. Las
mujeres con SOP tenían una frecuencia significativa-
mente más alta de alelos (TAAAA) n más largos (más de
ocho unidades repetitivas) que los de las mujeres sanas,
que presentaban alelos más cortos (menos de ocho
unidades repetitivas) con una frecuencia alta.
Receptor de la insulina
Muchos estudios se han centrado en el receptor de la
insulina para investigar mutaciones mayores en la
secuencia del gen. Los resultados han sido negativos [53].
Ello sugiere que, aunque una acción alterada de la
insulina forme parte integrante del SOP, el mecanismo
implica probablemente un objetivo más allá del receptor
de la insulina.
Dunaif et al [54] descubrieron que alrededor del 50%
de las mujeres con SOP presentaba fosforilación incre-
mentada de una serina del receptor de la insulina en las
células musculares esqueléticas y en los fibroblastos. De
manera más reciente, un estudio ha demostrado que la
autofosforilación de una tirosina del receptor de la
insulina estaba disminuida en los ovarios de mujeres
que presentaban SOP [55]. Siegel et al [56] han descubierto
asociación entre un polimorfismo C/T de un único
nucleótido a nivel del dominio tirosina-cinasa del gen
del receptor de la insulina y el SOP.
Dos estudios independientes encontraron ligamiento
y asociación entre un marcador (D195884 a nivel del cr
19p13.3) localizado cerca del gen del receptor de la
insulina y el SOP [34, 57]. El National Cooperative Pro-
gram in Infertility Research ha dirigido estudios de
ligamiento y de asociación que utilizaban análisis de
parejas de hermanos y hermanas y pruebas de
transmisión/desequilibrio para evaluar numerosos genes
candidatos en una cohorte de familias caucásicas. En
este estudio, se hallaron pruebas de ligamiento y de
asociación con una región localizada en el cromosoma
19p13.3. La prueba de ligamiento más intensa era a
nivel del marcador D195884.
El estudio Heritage Family encontró pruebas para un
ligamiento estadísticamente significativa entre una
región del cromosoma 19p13.3 y la concentración de
andrógenos en caucásicos, lo que ha aportado una
prueba suplementaria del importante papel de la región
situada a nivel del cromosoma 19p13.3 en el SOP [58].
Todavía queda por identificar el gen putativo del SOP de
esta región, aunque estos datos sugieren una probable
implicación de los genes de dicha región en los meca-
nismos de transducción de la señal que conduce a una
expresión modificada de una familia de genes implica-
dos en la síntesis de esteroides y/o la acción de la
insulina.
Insulina
Waterworth et al [59] encontraron una intensa liga-
miento y una asociación entre el alelo de clase III a
nivel de los VNTR 5’ del gen de la insulina (VNTR, de
variable number tandem repeats, unidades repetitivas en
tándem en número variable), en la región 5’ del gen de
la insulina y el SOP.
E – 140-A-20 ¶ Genética del síndrome de ovarios poliquísticos
4 Ginecología-Obstetricia

5. Sin embargo, en un estudio más significativo, Urba-
nek et al [34]no hallaron pruebas de ligamiento entre el
gen de la insulina y el SOP, ni asociación alguna entre
el alelo de clase III de los VNTR de la insulina y la
hiperandrogenemia. Vankova et al [60] tampoco encon-
traron asociación entre el polimorfismo del INS VNTR y
el SOP.
Proteínas sustrato del receptor
de la insulina
Un estudio de El Mkadem et al [61] reveló una asocia-
ción entre la variante Gly972Arg IRS-1 y las variantes
Gly1057Asp IRS-2, y la resistencia a la insulina en las
mujeres con SOP.
Ehrmann et al [62] no encontraron asociación entre
IRS-1 y el SOP. Sin embargo, el polimorfismo IRS-2 Gly/
Gly estaba asociado a concentraciones de glucosa
sanguínea más elevadas en las mujeres no diabéticas
caucásicas o afroamericanas que presentaban un SOP.
Ibañez et al [63] hallaron una frecuencia aumentada de
la variante G972R del gen del IRS-1 en las chicas con
pubertad precoz.
Folistatina
Un estudio inicial de 39 parejas de hermanos y
hermanas demostró una relación estadísticamente
significativa con la folistatina [33]. Sin embargo, estudios
posteriores más significativos y análisis más detallados
de la secuencia del gen de la folistatina no han demos-
trado una relación significativa [64].
Calpaína-10
La calpaína-10 es una cisteína proteasa asociada a
susceptibilidad hacia la diabetes de tipo 2. En un
estudio reciente, el haplotipo 112/121 estaba asociado a
tasas de insulina más elevadas en las mujeres afroame-
ricanas y a un riesgo aumentado de SOP tanto en las
mujeres afroamericanas como en las mujeres
blancas [65].
Gonzalez et al [66, 67] han mostrado asociación del
alelo UCSNP-44 del CAPN10 y del SOP en una pobla-
ción de mujeres españolas. Sin embargo, Hadad et al [68]
no han hallado asociación entre una variación del gen
CAPN10 y el SOP.
Otros
Recientemente, se han asociado al SOP polimorfismos
en el TNF-R (receptor del factor de necrosis tumoral) [69]
y el PPARq (receptor gamma de los peroxisomas acti-
vado por proliferación) [70, 71].
Por otra parte, un análisis mediante microrredes ha
identificado los genes con sobreexpresión en las células
de la teca de las pacientes con SOP, en comparación con
las células de la teca normal. Entre estos genes figuran
los de la aldehído deshidrogenasa 6, de la retinol
deshidrogenasa 2 y del factor de transcripción
GATA6 [72].
■ Conclusión
Existen pruebas de una causa genética subyacente al
SOP, que se basan en el análisis de agrupaciones de
casos familiares. La mayoría de los estudios concuerda
con un perfil de transmisión autosómica dominante. Sin
embargo, presentan dificultades en relación con el
pequeño número de casos, los errores de análisis esta-
dístico y las diferencias de criterios diagnósticos, lo que
constituye una consecuencia inevitable de la heteroge-
neidad de esta enfermedad. No obstante, los datos
concuerdan con el concepto según el cual un gen o, de
manera más probable, varios genes predisponen a la
susceptibilidad al SOP. Los datos sugieren que el SOP se
desarrolla como consecuencia de una anomalía genética
mayor en la producción de los andrógenos ováricos, de
forma conjunta con factores ambientales u otros facto-
res causantes de hiperinsulinemia.
Los estudios de ligamiento y de asociación implican
en especial a una región del cromosoma 19p13.3,
cercana al gen del receptor de la insulina. El presunto
gen del SOP de esta región todavía no se ha identifi-
cado, aunque probablemente está implicado en los
mecanismos de transducción de la señal que lleva a una
expresión modificada de un conjunto de genes que
interesan la síntesis de esteroides y la acción de la
insulina. Estudios posteriores que utilizan enfoques de
genética molecular son prometedores a la hora de
dilucidar la fisiopatología del SOP.
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“ Puntos esenciales
Existen pruebas a favor de una base genética del
SOP. Probablemente es poligénico y
multifactorial.
La síntesis de esteroides se encuentra
sobrerregulada en las células de la teca de las
pacientes con SOP.
Diversos estudios de ligamiento y de asociación
implican a una región del cromosoma 19p13.3
“ Calendario
de investigaciones
• Identificación del gen o de los genes
presuntamente implicados en el SOP.
• Valor de los fármacos que producen
sensibilización a la insulina como tratamiento del
SOP.
• Efectos de los factores ambientales sobre la
expresión de la enfermedad.
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Department of obstetrics and gynecology, Baylor college of medicine, 6550 Fannin, Suite 901A, Houston, TX 77030, États-Unis.
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Amato P., Simpson J.-L. Génétique du syndrome des
ovaires polykystiques. EMC (Elsevier SAS, Paris), Gynécologie, 140-A-20, 2006.
Disponible en www.emc-consulte.com (sitio en francés)
Título del artículo: Génétique du syndrome des ovaires polykystiques
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