Perspectivas en Diagnóstico y Tratamiento de osteoartrosis.ppt

Manejo integral de la osteoartrosis
ALEJANDRO MELO FLORIÁN MD
Galardones
IOCIM: Máxima distinción en Salud, 2014
CIS-EXCELENCIA MÉDICA Y SALUD: San José, Costa Rica-2014.
Especialista en Medicina Interna PUJ

Objetivos
• Presentar evidencia de OA como enfermedad
grave
• Introducir a fisiopatología reciente
• Comentar sobre fenotipos de OA
• Presentar panorámica de manejo
medicamentoso

Condiciones particulares
• Cartílago no duele
• Metabolismo anaerobio, lento proceso de
reparación.
• M u y l e n t a e v o l u c i ó n.
• No hay marcadores serológicos consolidados
• Radiografía detecta etapas tardías.
• Ultrasonido no es prueba extendida
• Mortalidad ocurre, pero es tardía
• Manejo conflictivo de la evidencia

Introducción
• Representa fracaso de la articulación como
órgano, similar a falla renal o cardíaca.
.
• Toda la articulación se altera
– cartílago articular y hueso subcondral presentan
las alteraciones más notables.
 Fidelix TS, Soares BG, Trevisani VF: Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database Syst
Rev 2008:CD005117..

OA como condición mortal
Incremento en Enfermedad
Isquémica Cardíaca
 Sedentarismo y morbilidad
asociada
Morbilidad gastrointestinal
 Uso inadecuado de AINEs &
analgésicos
 Ryder JJ Ann Rheum Dis 2008; 67: 584-91
 Hochberg MC. Clin Exp Rheumatol 2008; 26: S120-4

OA: condición mortal
Estudio Año Cohorte N Seguim.
Años
SMR Causa
Muerte
Monson 1976 Hospital 617 H 10.3
M11.2
111 IAM 51%
ECV 13%
TGI 6%
Lawrence 1989 NHANES I 2384 5 M1.17
F 1.45
IAM 38%
ECV 9.1%
Cerhan 1995 Poblacional 296 28 1.45
Watson 2003 GPRD 163.274 4.7 19.5
Haara 2003
2004
Población 3595 15-17 1.23

Objetivos
grave

Despolimerización Agreg. p/glicanos
10

Cambio en homeóstasis de cartílago
Inhibidores de
activadores de
plasminógeno
Fibroblasto
sinovial
Macrófago
sinovial
MMP
activada
MMP
latente NF-kB
ON
IL-1
Apoptosis
condrocitos
±TNF-α
1
2 3
4
5
6
3
4
 Goldring MB & Marcu KB: Cartilage homeostasis in health and rheumatic diseases Arthritis Res &
Ther 2009, 11:224 (doi:10.1186/ar2592).

Cambio en homeóstasis de cartílago
Inhibidores de
activadores de
plasminógeno
Fibroblasto
sinovial
Macrófago
sinovial
MMP
activada
MMP
latente NF-kB
ON
IL-1
Apoptosis
condrocitos
±TNF-α
1
2 3
4
5
6
3
7
8
 Goldring MB & Marcu KB: Cartilage homeostasis in health and rheumatic diseases Arthritis Res &
Ther 2009, 11:224 (doi:10.1186/ar2592).

 Jean Pierre Pelletier, Johanne Martel Pelletier, David Howell. Chapter 104. Ethiopathogenesis of osteoarthritis. En: Koopman
WJ Ed: Arthritis and Allied conditions. A textbook of rheumatology. Ed 13 pág 1976
IL-1 en membrana sinovial

Efecto de IL-1 en cartílago
CONTROL IL-1 TNF - α
 Blanco FJ

 Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique. Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8-S10
Relevancia de IL-1 en OA
• El cartílago es blanco de IL-1
• Juega un papel en inicio de OA por la gran
sensibilidad de condrocito a IL-1
–Con 1% de receptores ocupados ocurren
cambios catabólicos

Expresión de MMP en cartílago
luego de cirugía
• MMP-3 / (IL-1) : elevados en
pacientes con lesiones
cartilaginosas al ingreso
• Un año después, a pesar de
aspecto normal, MMP-3 / (IL-1)
siguieron altos, indicando
remodelación o degeneración
temprana del cartílago
 Vasara AI et al. Persisting high levels of synovial fluid markers after cartilage repair: a pilot study.
Clin Orthop Relat Res. 2009 Jan;467(1):267-72

Alteración de homeóstasis de cartílago por
lesión en LCA
 Choi JA et al. MR Imaging of Articular Cartilage Physiology. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2011
May ; 19(2): 249–282

Alteración de homeóstasis de cartílago tras
reconstrucción de ligamento
1 año después de ruptura LCA las imágenes de control (derecha)
muestran daño cartilaginoso persistente

Objetivos
grave
• Comentar sobre fenotipos de OA

Fenotipos de OA
• OA metabólica
• OA postraumática
• OA asociada a envejecimiento
 Andriacchi TP. SP0122 BIOMECHANICAL JOINT HOMEOSTASIS: MECHANISMS
IN HEALTH, AGING AND OA Ann Rheum Dis June 2014 Volume 73 Supplement 2
 Berenbaum, F. SP0103 RAISING AWARENESS - THE PERSPECTIVE OF EULAR.
Ann Rheum Dis June 2014 Volume 73 Supplement 2
 T. Vincent. SP0123 THE CARTILAGE INJURY RESPONSE AND ITS RELEVANCE
TO OSTEOARTHRITIS. Ann Rheum Dis June 2014 Volume 73 Supplement 2

OA y índrome etabólico
 Sellam J, F. Berenbaum F: Is osteoarthritis a metabolic disease? Joint Bone Spine 80
(2013) 568–573
La OA es el “Quinto Elemento” del Síndrome Metabólico
Estrés mecánico
Adipocinas
Leptina
Hipertensión
Dislipidemia
Hiperglicemia
Obesidad
abdominal

Exceso de TEJIDO
GRASO en
obesidad.

Adipocinas
& Leptinas
OA
metabólica
Sedentarismo
como factor de
riesgo
HTA, hiperTGL,
dislipidemia,
Hiperglicemia
Obesidad &
Síndrome
metabólico
OA y índrome etabólico

Objetivos del Tratamiento
• Mejorar síntomas y funcionalidad :
– Reducir dolor y rigidez.
– Mantener y mejorar movilidad articular.
• Mejorar calidad de vida.
• Limitar a largo plazo el daño articular.
– Modificación de Evolución de Enfermedad /
Modificación Estructural
• Educar paciente sobre enfermedad y manejo.
Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al: OARSI recommendations for the management of hip
and knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2008;16(2):137-162.

Dolor central en OA
• Alodinia en SNC en OA plantea :
– falta de respuesta a los AINES tradicionales
– Aumento de dosis de AINES
– Requerimiento de analgésicos adicionales.
– Artroplastia
• Manejo de Alodinia:
– Aumento de analgésicos centrales
– Vía de ANANDAMIDA
 MacDougall J. Arthritis and pain: Neurogenic origin of joint pain Arthritis Research & Therapy 2006,
8:220 (doi:10.1186/ar2069)

¿Qué le interesa al paciente?
• Alivio del dolor
• Ausencia de efectos secundarios
significativos
• Poder contar con agentes terapéuticos
cuando opciones son limitadas.
 Alami S, Boutron I, Desjeux D, et al. Patients’ and Practitioners’ Views of Knee Osteoarthritis and
Its Management: A Qualitative Interview Study. PLoS ONE 2011; 6(5): e19634.
doi:10.1371/journal.pone.0019634

Modificación Estructural
• La mejor técnica recomendada por OARSI /
OMERACT es la radiográfica, con medición del
estrechamiento del espacio articular (JSN).
Ornetti P, et al. OARSI-OMERACT definition of relevant radiological progression in
hip/knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2009 Jul;17(7):856-63.
• JSN evalúa resultados en
estudios clínicos de
modificación estructural.

Tratamiento en OA
 Modificación
sintomática
 AINES
 Analgésicos
 Viscosuplementación
 Extractos vegetales
 Sulfato de glucosamina
 Clorhidrato de
glucosamina: NO
 Sulfato de condroitina
 MSM
 Colágeno hidrolizado
 Modificación estructural
 Sulfato de glucosamina
 Sulfato de condroitina
 Diacereína
35

Clasificación de Manejo Farmacológico
• Medicamentos con acción sintomática rápida
• Medicamentos con acción sintomática lenta
(SYSADOAs)
• Medicamentos modificadores estructurales
(Disease Modifying Osteoarthritis Drugs -
DMOADs)
 Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al: OARSI recommendations for the management of hip
 Zhang W, Nuki G, Moskowitz RW, et al: OARSI recommendations for the management of hip
and knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2010;18(4):476-99

Acetaminofén / paracetamol
• Pequeño beneficio analgésico en dolor de
intensidad leve-moderada.
• Dosis > 3 gr. asociadas con Hepatotoxicidad grave
• Riesgos: Digestivo (PUBS) (> 3 gr:OR 1.20) - Renal
(> 3 gr: OR 2.04) - HTA (> 500 mg RR 1.34)
and knee osteoarthritis:. Osteoarthritis Cartilage 2010;18(4):476-99

AINE
• Efecto analgésico superior al acetaminofén.
• Usar mínima dosis efectiva durante menor
tiempo posible.
• Hospitalización por PUBS (OR 1.63).

Enlace Clínico y Farmacológico
 Warner TD, Vane J, et al. NSAID selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated
with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999; 96:7563-8
40

Eventos vasculares MAYORES
ACV
Muerte Súbita
Infarto

Riesgo Cardio y Cerebrovascular
ACV isquémico Infarto agudo miocárdico Enfermedad Cardiovascular
Varas-Lorenzo C, et al. Myocardial infarction and individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs
meta-analysis of observational studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Jun;22(6):559-70.
Riesgo Meloxicam
Riesgo Naproxeno

AINE
• En pacientes con riesgo de sangrado digestivo:
asociar con IBP.
• IBP reducen en 30% las complicaciones G/I por
AINEs o inhibidores COX2 y son costo-
efectivos.
• Hospitalización por PUBS (AINE +
Acetaminofén): RR 2.46.

Riesgo Digestivo en meta-análisis
Castellsague J, et al. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review
and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug Saf. 2012 Dec 1;35(12):1127-46

Coexistencia de factores de riesgo
GI para uso de AINES
 Lanas A, et al. Prescription patterns and appropriateness of NSAID therapy according to
gastrointestinal risk and cardiovascular history in patients with diagnoses of osteoarthritis. BMC
Med 2011 Apr 14;9:38
46

Coexistencia de riesgo GI y CV para
uso de AINES
 Lanas A, et al. Prescription patterns and appropriateness of NSAID therapy according to
gastrointestinal risk and cardiovascular history in patients with diagnoses of osteoarthritis. BMC
Med. 2011 Apr 14;9:38
47

Comparación AINES de uso frecuente
Ibuprofeno Diclofenaco Naproxeno Oxaprozin
Dosis 400 mg TID 50 mg TID 250 mg QID 1200 mg OD
Vida media Corta Corta Larga Larga
EA en meta-
análisis
16.7% 19.3% 29.2% 12.7%
Comentarios
sobre
seguridad
CVS
Precaución con
IECA; Aumento
de riesgo de
episodios
aterotrombóticos
Aumento de
riesgo de
episodios
aterotrombóticos
Menor riesgo
cardiovascular
que
diclofenaco,
ibuprofen.
Revisión de 3 años
por FDA no
encontró eventos
CV ni aumento de
TA. No reporta
interacción con
IECA.
Comentarios
sobre
seguridad GI
13.7% de riesgo
por eventos GI
Mayor riesgo de
elevación de
aminotransferasas
vs. otros AINES
7.9 riesgo de
ingreso por
eventos GI
4.5% de riesgo
ingreso por eventos
GI
Comentarios
sobre
seguridad
renal
Riesgo bajo Riesgo bajo Riesgo bajo
Sin cambios clínicos
en pacientes
hemodializados

Opiáceos
• Beneficio analgésico en casos refractarios a AINEs:
Asociación de Codeína + Acetaminofén).
– Mejora estado funcional.
• Tramadol: efectos de narcótico fuerte: náuseas
(30%) vómito (13% ) , estreñimiento (23% ) ,
somnolencia (13% ).
– Abandonos por efectos secundarios de narcótico fuerte:
25 % vs. 7% placebo.

Corticoide intra-articular
• Solamente en dolor moderado a severo
refractario a AINE/Acetaminofén y con signos
inflamatorios.
• Mejora estado funcional
• Efecto analgésico decrece en tiempo

Viscosuplementación
• Estudios a 4 semanas de seguimiento
• Heterogeneidad de desenlaces ,
presentaciones y esquemas terapéuticos.

Rangos de peso molecular
Intervalo de peso molecular Categoría
Fagocitosis por
células sinoviales
Hasta 1 ó 1.1 millón de Dalton Bajo
Sí
1.1 a 1.8 millones de Dalton Intermedio
No
Mayor a 6 millones de Dalton Alto
Sí
Uchôa de Rezende M, de Campos GC. Viscosupplementation. Revista Brasilera de
Ortopedia 2012;47(2):160-4

Harpagophytum
• Solamente modificador sintomático OA
• Meta-análisis refieren calidad deficiente de reportes
• Puede incrementar la secreción HCl en estómago.
• Evidencia no extrapolable para todos los productos:
algunos estudios muestran eficacia, pero la calidad
de la evidencia no es totalmente satisfactoria
 Gagnier JJ, et al. Herbal medicine for low back pain Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr
19;(2):CD004504.
 Chrubasik C, et al. Impact of herbal medicines on physical impairment. Phytomedicine.
2008 Jun;15(6-7):536-9. Epub 2007 Oct 25.

Sulfato de Glucosamina
• Controversia respecto a los resultados por
evidencia analizada conjuntamente con sal
clorhidrato, la cual no demuestra eficacia
(Estudio GAIT).
• En estudio con seguimiento a 5 años (Rodilla),
incidencia de artroplastia en pacientes que
tomaron SG original a dosis de 1500 mg/día
durante 12 meses fue menor de la mitad
respecto al placebo (6.3 vs. 14.5%) (P <0.0024).
 Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al: OARSI recommendations for the management
of hip and knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2008;16(2):137-162.

Sulfato de Condroitina
• Efecto analgésico
• Efecto DMOAD cuando es de bajo peso
molecular : disminuye deterioro del cartílago
en OA de rodilla.
•Zhang W, Nuki G, Moskowitz RW, et al: OARSI recommendations for the management
of hip and knee osteoarthritis. OsteoarthritisCartilage. 2010;18(4):476-99

Evidencia de Colágeno hidrolizado
• Estudio RCT: 30 pacientes evaluados mediante
RMN de cartílago con realce tardío de Gd.
– Aumento de captación (síntesis de matriz) en las
regiones tibiales medial y lateral de interés en
quienes recibieron CH siendo significativamente
superiores vs. placebo.
• NO hay modificación estructural.
 McAlindon TE ET al. Change in knee osteoarthritis cartilage detected by
delayed gadolinium enhanced magnetic resonance imaging following treatment with collagen
hydrolysate: a pilot randomized controlled trial. Osteoarthritis Cartilage 2011; 19
(4):399-405

ESCEO en 2016
 Pavelka K, Bruyère O, Cooper C, et al. Diacerein: Benefits, Risks and Place in the
Management of Osteoarthritis. An Opinion-Based Report from the ESCEO. Drugs
Aging. 2016 Feb;33(2):75-85.
(European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis)

El grupo ESCEO
Aging. 2016 Feb;33(2):75-85.

Mejoría sintomática
Aging. 2016 Feb;33(2):75-85.

Resultados DMOAD
 Pavelka K, Bruyère O, Cooper C, et al. Diacerein: Benefits, Risks and Place in the Management
of Osteoarthritis. An Opinion-Based Report from the ESCEO. Drugs Aging. 2016 Feb;33(2):75-85.

Evaluación de ESCEO sobre la
enfermedad

Diacereína: Doble Mecanismo de acción
1. Inhibe IL-1
Detiene proceso catabólico
Reduce MMP
Reduce ON inducible en condrocito
2. Aumenta TGF-β
Promueve condrogénesis
› Promueve diferenciación de células
mesenquimatosas a nuevos condrocitos
Activa reparación y anabolismo
› Promueve síntesis de matriz cartilaginosa

• Diseño de estudio:
– Prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble-
ciego, controlado con placebo.

Modificación estructural
• La diferencia en valores anuales de estrechamiento
articular muestran con DIACEREINA una conservación de
cartílago de 32% al comparar vs. placebo.

• Reemplazo Total Articular es parámetro
confiable para valorar los Efectos
Modificadores Estructurales de un
medicamento.
Modificación Estructural en ECHODIAH
con diacereína
• Diacereína
• 37 pacientes
• 4,5%
• Placebo
• 50 pacientes
• 19,8%

Biomarcadores determinados en
ECHODIAH
• Marcadores predictores significativos de
progresión a JSN y/o RTC:
 Mazières B, et al (2006). Molecular markers of cartilage breakdown and synovitis at
baseline as predictors of structural progression of hip osteoarthritis. The ECHODIAH
Cohort. Ann Rheum Dis; Mar;65(3):354-9.
– Acido hialurónico sérico
– uCTX-I, -II: telopéptido carboxiterminal
urinario de colágeno, tipos I y II

SAFETY OF DIACEREIN IN PATIENTS WITH OSTEOARTHRITIS – A
REAL WORLD EXPERIENCE WITH UNEXPECTED RESULTS;
Abstract EULAR CONGRESS Madrid Jun 2017
3300
pacientes
con OA
1278
pacientes
con OA y
diacereína;
952
pacientes
100 mg
81 pacientes
50 mg
96 pacientes
con Efectos
secundarios
31 pacientes
con
Reblandeci-
miento
7.5% 2.5%
Seguimiento
detallado por
18 meses
2 diarrea
0,1%
2.6% descritos como
“diarrea”
98%
Leves
2%
severos
(poliRx)

Resultados de casuística.
Estudio Colombiano #2
• 360 pacientes
• Edad promedio 69a
• 220 con OA
• 140 con OA + AR
• Dispepsia: 3,6%
• Diarrea: 2,8%
• Náuseas: 1,4%
Malpica A, Méndez K, Santos-Moreno P, et al. Safety of diacerein in patients with
osteoarthritis – a real world experience with unexpected results. Ann Rheum Dis

Perfil de seguridad & eventos
leves – Estudio Colombiano #2
Malpica A, Méndez K, Santos-Moreno P, et al. Safety of diacerein in patients with
osteoarthritis – a real world experience with unexpected results. Ann Rheum Dis

Heterogeneidad en evaluación de
modificación estructural…
2014 2006 - 2009

Algunas reflexiones sobre
metodología GRADE
Irving M, Eramudugolla R, Cherbuin N, Anstey KJ. A Critical Review of Grading Systems:
Implications for Public Health Policy. Eval Health Prof. 2016 May 10. pii: 0163278716645161

 Díaz-Granados Ortiz JM: La experiencia cálculo de la UPC en el marco del cálculo de las primas y
riesgo en sectores de alto impacto social en Colombia. Experiencia de las EPS con la elaboración
de notas técnicas. ACEMI Dic 2009
Costos en Colombia de RTC -ACEMI

Perspectivas Farmacológicas en OA
Modificadores sintomáticos
• AINEs, acetaminofén,
opiáceos, sulfato de
condroitina
• Harpagophytum: extracto
vegetal con evidencia
variable
• Viscosuplementación:
heterogeneidad de
desenlaces y esquemas
• Glucocorticoides IA: en
dolor refractario
• Colágeno hidrolizado bovino
Modificadores estructurales
• Sulfato de Glucosamina : en
estudios a largo plazo.
• Sulfato de condroitina: leve
efecto, más en
combinación con SG
• Diacereína: en estudios a
largo plazo.

Mensaje para llevar a casa
Sinovial juega papel importante en OA
OA equivale a falla articular y se asocia a
mortalidad
Es frecuente coexistencia de F. de R. GI y
CV: Usar AINES con mejor relación riesgo /
beneficio, asociar con IBP
Buscar tratamiento no solo sintomático,
sino de modificación estructural: costo-
efectivo en sistemas gerenciados
82

Estaremos haciendo bien la tarea…????

Gracias, gràcies, thanks, merci,
obrigado, спасибо, danke,
grazie, arigatoo
alejandromeloflorian@gmail.com

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