Desarrollo farmaco

MIGUEL URINA MD, MSc, FACC, PHD ( c )

} ".. se entiende por fármaco,
cualquiersustancia biológicamente activa,
capaz de modificar el metabolismo de las
células sobre las que hace efecto. En el
campo de la medicina se utilizan con fines
terapéuticos,diagnósticos o preventivos
(profilaxis) .."
COPYRIGHT FUNDACION BIOS

Anecdotal
experience
Mass
Screening
“Rational”
Drug Design
Pre-clinical screening
Cell Cultures/other
in vitro testing
Animal Testing
Too toxic/not effective
Reformulate
Early Toxicity Testing
(Phase Ia trials)
Other
candidates
Too toxic/not effective
Continued Toxicities &
Preliminary activity
(Phase 1b)
Activity/early efficacy
(Phase II)
Efficacy
(Phase III)
Refining the usage
clarifying dosing ,
etc
(Phase IV)

• Estudios preclínicos.
• Estudios clínicos.
• Estudios post comercialización

} Esta etapa comprende desde que se descubre
una nueva molécula hasta que está lista para
poder ser evaluada en humanos.
} Se realizan estudios químico-farmacéuticos y
toxicológicos, y se determinan algunos
elementos en modelos animales
experimentales que sugieran su utilización en
seres humanos con cierta seguridad.

} La síntesis química, el inicio del desarrollo
químico de un compuesto.
} Estudios hechos con cultivo de células,
tejidos aislados y en animales determinan:
◦ Los efectos farmacológicos incluyendo la dosis
◦ Los efectos toxicológicos incluyendo la
mutagénesis, teratogénesis y carcinogénesis
◦ LD50
◦ Absorción, distribución, metabolismo y excreción

} Estudiar:
◦ La absorción que incluye las rutas de
administración, dosis, efectos de la ingesta
alimenticia, porcentaje de absorción y el efecto del
paso por el hígado.
◦ La distribución, incluye la distribución en los
tejidos, la comulación en el suero, el líquido
cefalorraquídeo, orina y bilis.
◦ El metabolismo se refiere a los órganos y los
porcentajes de toxicidad y teratogenecidad de los
metabolitos.
◦ La excreción se refiere a las cantidades y rutas.

} Esta etapa comprende la realización de los
llamados ensayos clínicos, los cuales atraviesan
por 4 fases, en las cuales se determina la
seguridad del producto, su efecto terapéutico y
su eficacia.
} El producto se somete a un monitoreo estrecho y
sólo es administrado a centenas de pacientes.
} Una vez concluidos estos estudios, se somete el
expediente del producto con la información
generada durante los mismos a la consideración
de la Agencia Regulatoria del país, la cual lo
revisa y determina si el producto debe ser puesto
en el mercado o no.

Un ensayo clínico es una evaluación
experimental de un producto,
sustancia, medicamento, técnica
diagnóstica o terapéutica que, en
su aplicación a seres humanos,
pretende valorar su eficacia y
seguridad.

Clasificación de los ensayos clínicos
Factor de clasificación Tipos de ensayos clínicos
Desarrollo clínico
• Fase I
• Fase II
• Fase III
• Fase IV

Estudios clínicos fase I
Representa la primera administración en humanos,
generalmente en pequeño número, que rara vez es
mayor de 100. Para esta fase, la administración se
realiza generalmente en adultos jóvenes de sexo
masculino, con el fin de detectar posibles signos
incipientes de toxicidad, lo que permitiría
determinar luego el rango seguro de dosificación.
Los aspectos farmacocinéticos se suelen medir
también, aunque su estudio no es el objetivo
principal de esta fase.

} Duración.
◦ De corto plazo, 1 mes aproximadamente
} Población:
◦ 20-80 sujetos sanos
◦ Se puede escoger una población especial.
◦ En casos de oncología y SIDA se pueden reclutar
pacientes en vez de sujetos sanos
} Metas
◦ Establecer la seguridad y la tolerancia del fármaco
en seres humanos

} Los efectos fisiológicos y la farmacodinamia.
} La farmacocinética (con una o varias dosis).
} La bio-disponibilidad
} La bio-equivalencia (genéricos)
} Las dosis proporcionales.
} El metabolismo del fármaco.

} Estudios de dosis única o ascendente.
} Estudios de dosis máxima para predecir
concentraciones plasmáticas o el
acaecimiento de reacciones adversas

} Seguridad
} Signos vitales
} Pruebas cognoscitivas.
} Concentraciones plasmáticas y séricas.

Estudios clínicos fase II
Si la comprobación preliminar de seguridad en la fase I ha sido
satisfactoria, se pasa a esta fase, la cual involucra la administración del
fármaco a individuos que presentan la enfermedad para la que se ha
concebido su empleo. Este grupo de pacientes debe ser relativamente
homogéneo en sus características basales (presentar solo la enfermedad
en cuestión) y no se suelen incluir más de 100 a 200 individuos (a veces,
esta fase se subdivide en dos: IIa y IIb, según el número de pacientes).
En esta fase, el fármaco debe compararse con los mejores
medicamentos disponibles para el tratamiento de la enfermedad
implicada y si tales fármacos no existen, la comparación sería con
placebo. La finalidad de la fase II es la de establecer mediciones
preliminares de la relación eficacia terapéutica/toxicidad, así como
establecer la dosis óptima o sus límites de variación en la condición a
tratar.

} Duración
◦ De corto plazo, varios meses aproximadamente.
} Población
◦ 200-300 sujetos
◦ Se usan pacientes enfermos del mal que se quiere
curar.
} Metas
◦ Definir las dosis en pacientes.
◦ Establecer la efectividad de un fármaco en una
población o en enfermedades específicas.

Estos estudios son los primeros en usar
pacientes que sufren las enfermedades o
condiciones hacia las cuales está dirigido el
nuevo fármaco.

} La seguridad a los pacientes.
} La eficacia y los efectos farmacológicos.
} La farmacocinética (dosis única o múltiple).
} La bio-disponibilidad.
} Las interacciones fármaco-enfermedad.
} Las interacciones entre los diferentes
fármacos.
} La eficacia en diferentes dosis.

} Respuesta a la dosis del fármaco.
} Tolerancia.
} Reacciones adversas inesperadas.
} Eficacia versus placebo o contra otros
fármacos o terapias

Estudios clínicos fase III
Si se obtiene razonable evidencia de las fases I y II,
comienzan los estudios de fase III, que pueden
involucrar múltiples médicos tratando cientos o
incluso miles de pacientes. Aparte de verificar la
eficacia del medicamento, se busca determinar
manifestaciones de toxicidad previamente no
detectadas. En esta fase se obtiene una mejor
perspectiva de la relación entre seguridad y
eficacia, parámetros que han de cuantificarse en el
contexto del desorden que se pretenda tratar.

} Duración
◦ Es paralelo a un tratamiento anticipado
◦ Pueden durar varios años para enfermedades
crónicas.
} Población
◦ Pueden incluir de cientos o miles de sujetos
} Metas
◦ Establecer la seguridad y la eficacia con dosis
seleccionadas en una población mayor.

} Evaluación de la seguridad y eficacia en subgrupos
poblacionales.
} Frecuencia e intervalo de las dosis (BID, TID, QD)
} Las interacciones entre los diferentes fármacos.
} Interacciones fármaco-enfermedad.
} Riesgo versus beneficios.

} Mayor número de pacientes que la Fase II.
} Los estudios pueden incorporar dos o tres
grupos de tratamiento

} Los parámetros de la eficacia
◦ Ejemplo: los niveles de colesterol en un estudio con
estatinas para la hiperlipidemia.
} Evaluar la seguridad incluyendo las
reacciones adversas inesperadas y los
resultados de laboratorio.
◦ Ejemplo: un estudio para verificar la seguridad
relativa y la eficacia entre dos medicinas.

Estudios clínicos fase IV
También conocidos como estudios de
farmacovigilancia consisten en el seguimiento del
fármaco después de que ha sido comercializado. Se
busca básicamente la detección de toxicidad
previamente insospechada, así como de la
evaluación de la eficacia a largo plazo. En la fase IV
se pueden detectar reacciones adversas raras,
mientras que en las fases previas es excepcional el
descubrimiento de aquéllas con frecuencia menor a
1/1000

} Estos estudios no se hacen en los EEUU hasta
que la Administración de Alimentos y
Medicinas (FDA) haya aprobado el fármaco.
} A veces puede hacerse una revisión rápida y
aprobarlas en el menor tiempo posible y se
puede hacer la fase IV.
} La fase IV es contínua.

} Duración
◦ Continuamente en marcha
• Población
◦ Pueden incluir grupos adicionales (en edad y étnico)
} Metas
◦ Se evalúa continuamente la seguridad en grandes
poblaciones.
◦ Si un nuevo uso se encuentra, a compañía
farmacéutica puede repetir una fase anterior
– Uso de la carbamezapina en psiquiatría

} Reacciones adversas o efectos colaterales
inesperados.
} Otros beneficios y parámetros fármaco-
económicos
} Datos epidemiológicos
} Ejemplo:
◦ Aspectos fármaco-económicos de un tratamiento
corto con dos medicinas aprobadas para la misma
enfermedad o situación.

Aspecto de la
intervención
• Explicativos
• Pragmáticos

Objetivo
• Equivalencia Terapéutica
• Búsqueda de dosis
• Dosis-respuesta
• Concentración-respuesta
• Bioequivalencia
• Biodisponibilidad
• Estudio piloto

Factor de
clasificación
Tipos de
ensayos clínicos
Enmascaramiento
• No
enmascarado
/ Abierto
• Enmascarado
/ Ciego
/Cerrado
• Simple ciego
• Doble ciego
• Triple ciego

} Ensayo clínico abierto (unblinded ú open
label):
◦ Tanto el sujeto como el investigador o el que hace
la evaluación conocen el tratamiento.
} Ensayo clínico a ciego simple (single blind):
◦ Ni el sujeto, ni el investigador o el que hace la
evaluación conocen el tratamiento.

} Ensayo clínico a doble ciego (Double-
blinded):
◦ Dos de los miembros del equipo, el sujeto y el
investigador o el que hace la evaluación, no
conocen el tratamiento
} Ensayo clínico a doble enmascaramiento
(double dummy):
◦ Se usa para cegar a fármacos con apariencia
distinta. El sujeto toma los dos. Nadie conoce el
tratamiento. Las etiquetas están selladas.

Exposición
• Paralelo
• Cruzado

} Ensayo clínico paralelo (parallel groups):
◦ Los sujetos reciben un tratamiento por un tiempo
definido.
} Ensayo clínico cruzado (crossover):
◦ Los sujetos reciben mas de un tratamiento y cada
uno es por un periodo de tiempo definido.
Generalmente tienen un periodo en el cual el
paciente no tima ninguna medicina (washout)

Control
• Controlado
• No controlado

} Sin control (uncontrolled).
◦ No contiene ningún grupo control.
} Placebo:
◦ Compara uno o varios tratamientos con una forma
de dosificación que no contiene medicina activa.
} Activo
◦ Compara dos o mas tratamientos, cada uno con
diferentes ingredientes activos.

} Histórico:
◦ Compara los resultados observados en un estudio
en marcha con otro previamente realizado; ambos
son similares.
} Sin tratamiento (no – treatment):
◦ Compara dos grupos, pero solo uno de ellos recibe
tratamiento activo.

Aleatorización
• Aleatorizado
• No aleatorizado

} Asignación – (randomización)
◦ Es el proceso usado para asignar equitativamente a
los sujetos en un estudio para evitar el parcialismo.

} Asignación aleatoria:
◦ Consiste en distribuir a cada participante a uno de
los grupos de tratamiento por un método
disciplinado de azar, de modo que cada sujeto
tenga exactamente las mismas probabilidades de
formar parte de uno u otro grupo de tratamiento.

} Asignación aleatoria estratificada.
◦ Método por el que, antes de la asignación aleatoria,
los pacientes son incluidos en subgrupos (estratos)
de características y pronósticos similares y
◦ Después son asignados de manera aleatoria, por
separado para cada estrato, a cada una de las
modalidades de tratamiento.
◦ De este se forman los grupos y subgrupos finales
de tratamiento que son desde luego comparables.

} Asignación aleatoria por bloques.
◦ Asignación aleatoria aplicada a grupos sucesivos de
pacientes (por ejemplo, grupos de cuatro, grupos
de diez, etc.), con el fin de evitar desequilibrios
entre grupos en caso de análisis intermedio o de
interrupción del ensayo clínico.

} Asignación aleatoria por minimización .
◦ Método de asignación aleatoria que consiste en:
– Identificar las variables relevantes que se desea
distribuir equilibradamente a ambos grupos de
tratamiento (por ejemplo, en un ensayo clínico sobre
tratamiento del infarto agudo de miocardio, se toman
cuenta la edad, hábito de fumar, antecedentes de
cardiopatía isquémica y diabetes)

– Formar estratos según las variables de interés (en el
ejemplo, pacientes de menos de 70 años o de 70 o
más, fumadores o no fumadores, con antecedente de
cardiopatía isquémica o sin él, y diabéticos o no
diabéticos);

– Sumar los pacientes incluidos en cada uno de los
estratos en una y otra modalidad de tratamiento,
– Asignar el nuevo paciente a la modalidad de
tratamiento en la que los sujetos de sus características
estén menos representados

◦ Asignación alterna.
– En un ensayo clínico con dos grupos, es el método de
asignación de tratamientos en el que el primer
paciente recibe el tratamiento A, el segundo el (B), el
tercero el A, el cuarto el B, y así sucesivamente, de
manera predecible.

◦ Asignación no oculta.
– Proceso de asignación descrito de tal modo, que hace
pensar que no se tomaron medidas suficientes para
ocultar la asignación de los pacientes a los grupos de
tratamiento a los investigadores responsables de
evaluar a los pacientes para decidir su inclusión en un
ensayo
– (por ejemplo, no se aplicaron procedimientos de
ocultación, sobres cerrados que no eran opacos, u otras
descripciones que contienen elementos que no convencen
de la ocultación).

◦ Asignación oculta.
– Proceso de asignación descrito de tal modo, que hace
pensar que se tomaron medidas adecuadas para
ocultar las asignaciones de los pacientes a cada grupo
a los responsables de la evaluación de los pacientes
– Asignación aleatoria centralizada, uso de sobres
numerados, opacos y cerrados contenidos en una
bolsa cerrada, uso de frascos y otros envases
numerados o codificados u otras descripciones con
elementos que convenzan de la ocultación.

} Es el conjunto de los procesos que ejerce el
organismo sobre el fármaco:
◦ Absorción
◦ Distribución
◦ Metabolismo
◦ Excreción
} Los protocolos están detallados y son de Fase I ó
Fase II
} El consentimiento informado es indispensable
} La revisión del estudio por el comité ético científico
(IRB) es absolutamente indispensable.
◦ Ejemplo: Estudiar la farmacocinética de una dosis única de
un fármaco en sujetos normales.

} Son las acciones que ejerce un fármaco sobre el
organismo, a través de su interacción con
receptores mas o menos específicos.
} Estos estudios evalúan los efectos fisiológicos tales
como presión arterial, ECC.
} Los protocolos están detallados y son de Fase I ó
Fase II
} El consentimiento informado es indispensable
} La revisión del estudio por medio del comité ético
científico (IRB) es absolutamente indispensable.
◦ Ejemplo: Estudiar los efectos electro-fisiológicos de una
droga en pacientes a después de un infarto agudo del
miocardio.

} Pueden ser exclusivamente revisiones
literarias para respaldar una solicitud para
aplicar por la aprobación de una droga nueva.
◦ Generalmente son resultados de investigaciones
previas.
} Se hacen cuando hay casos de emergencia o
por compasión.

} Son permitidos por la FDA si la información
que se tiene demuestra que es una droga en
estado experimental.
◦ Puede ser efectiva
◦ No presenta riesgos extremos
◦ Le da al paciente acceso a un tratamiento de
enfermedades serias (≤ 3 meses) y no hay otro
tratamiento comparable

} Se requiere
◦ protocolo,
◦ folleto del investigador
◦ Aprobado por el Comité ético científico (IRB)
} Son de uso rutinario en casos de cáncer y
SIDA
◦ Ejemplo: Combinaciones de quimioterapias en
pacientes terminales con metástasis.

} Si el tiempo no permite que la FDA pueda aprobar
la medicina nueva, la FDA puede autorizar el envío
de la droga antes de que esta sea sometida para su
aprobación
} La compañía farmacéutica debe enviar a la mayor
brevedad posible la solicitud de aprobación tan
pronto como se reciba la autorización del envío de
la droga.
} Los protocolos son limitados en cuanto a detalles.
} El Comité Ético Científica debe aprobar el estudio
antes de 5 días después de la administración de la
droga.

} Estos estudios están disponibles solamente a
pacientes que no tiene ninguna otra alternativa
terapéutica y no son elegibles para una
Investigación Clínica conducida en la forma clásica.
} Los protocolos no tienen muchos detalles.
} Hay que obtener el consentimiento informado
} El Comité Ético Científico debe revisar el caso y
aprobarlo.
} Ejemplo: Un estudio abierto sobre los efectos de una droga
en pacientes que padecen la enfermedad de Crohn y que han
terminado con éxito un estudio a doble ciego en una Fase III

} Estos estudios se hacen paralelamente con
investigaciones clínicas controladas y son muy
comunes en el tratamiento del SIDA en los cuales
el paciente no llena los criterios de inclusión por
protocolo.
} Los protocolos son limitados en detalles.
} Hay que obtener el consentimiento informado.
} El comité Ético Científico debe revisar el caso y
aprobarlo.
} Ejemplo: Un estudio abierto para las múltiples infecciones
secundarias al SIDA

Bases de datos internacionales de ensayos clínicos
•ClinicalTrials.gov: Registro de ensayos clínicos de la Biblioteca Nacional
de Medicina de los Estados Unidos (NLM), parte del National Institutes of
Health (NIH). El registro comprende ambos, ensayos federales y con
financiación privada.
•(CENTRAL): Base de datos de la Colaboración Cochrane que contiene
alrededor de 430.000 (marzo de 2005) informes de ensayos clínicos
publicados.
•Current Controlled Trials (CCT): El CCT es parte del Current Science
Group (CGS) y en publicada por BioMed Central (publicación Open Acces
Now). El CCT da acceso libre a la información sobre ensayos clínicos de
todos los países del mundo y en todas las áreas de la salud.
•ISRCTN. El International Standars Randomised Controlles Trial Number,
esquema de asignación de 8 dígitos para cada ensayo clínico.
•metaRegister. Recopilación internacional de ensayos clínicos
completados o en desarrollo incluyendo los ensayos randomizados de la
UK Medical Research Council, la National Health Service (NHS) y el US
Deparment of Veterans Affairs Co-operative Studies Program
•TrialsCentral.org: Base de datos de ensayos clínicos que recoge
aproximadamente 200 bases de datos de Estados Unidos.
•Registro latinoamericano de ensayos clínicos: Base de datos de ensayos
clínicos dirigida a Latinoamérica.

} Research Practitioner. Thompson – Center for Clinical
Research Practice www.researchprctice.com)
} Protecting Study Volunteers in Research, C. McGuire
Dunn, MD & G. Chawick, PharmD, MPH
} The Investigator's Guide to Clinical Research, Dr. David
Ginsberg, CenterWatch, Inc (www.centerwatch.com)
} A guide to patient recruitment. Diana Anderson, PhD.
CenterWatch, Inc. www.centerwatch.com
} Code of Federal Regulations. ICH Guidelines. Clinical
Research Resources. (www.clinicalresearchresources.com)
} Designing Clinical Research. Lipincott Wlliams &Wilkins
} Scientific Integrity, FL Macrina. ASM Press, Washington,
DC
} Investigator 101 Public Responsibility in Medicine &
Research – (www.primr.org)

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