Este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo evaluó la eficacia y seguridad del siponimod en pacientes con esclerosis múltiple secundariamente progresiva. Los resultados mostraron que el siponimod redujo significativamente la progresión de la discapacidad a los 3 meses en comparación con el placebo. Los efectos adversos más comunes asociados con el siponimod fueron bradicardia, hipertensión y linfopenia.

1. Journal Club
Tratamientos en Esclerosis Múltiple
INCMNSZ
Daniel Rebolledo García
R1 Neurología
INCMNSZ 2020

3. ¿El titulo es relevante o útil?
• Sobre tratamientos nuevos en una forma agresiva de EM
• Se puede considerar que sí

4. Acerca del autor principal
• Ludwig Kappos
• Jefe de la Clinica de Neurología en el Universitätsspital Basel,
Suiza.
• 1,019 publicaciones.
• 57,089 citas.
• Ha trabajado en centros en investigación neurologica en todo el
mundo.
• Neuroinmunología

6. Acerca de la revista
• The Lancet es una revista médica británica, publicada semanalmente por the
Lancet Publishing Group. Toma su nombre del instrumento quirúrgico
llamado lanceta. El actual editor (2016) es Richard Horton de Elsevier
Properties, S.A.
• En 2016, The Lancet ocupa el segundo lugar en factor de impacto.1
• Hay varias ediciones especializadas de The Lancet, llamadas The Lancet
Oncology, The Lancet Neurology, The Lancet Infectious Diseases, The Lancet
Respiratory Medicine, The Lancet Global Health y The Lancet Diabetes &
Endocrinology.

8. ¿Resumen: Es válido, los resultados se pueden usar?
Puede ser
una opción
terapéutica

9. ¿Considere el sitio: Los resultados se pueden usar
en tu práctica clinica?
• Vamos a ver…
• Sobre todo por los
costos…
• En tercer nivel en
méxico
• Algunos pacientes
de clase alta en
medio privado.

20. • Siponimod is a novel alkoxyimino derivative and next-
generation modulator of S1PR which binds with high
afnity to subreceptors 1 and 5; modulation of subreceptor
1 plays a central role in lymphocyte migration and
subreceptor 5, which is expressed on oligodendrocytes,
plays a role in myelination.
• it is proposed that a reduction in lymphocyte migration into
the central nervous system is involved.
• Siponimod prevents lymphocyte egression from lymph
nodes, thereby reducing the number of lymphocytes in
peripheral blood and inducing lymphopenia.

21. • Siponimod demonstrated neuroprotective efects in the central nervous system in a model of EAE in mice [8]. An
intracerebroventricular injection of siponimod ameliorated clinical score of EAE mice without afecting peripheral CD3+ cell
count and reduced gray matter infammation.
• In addition, siponimod also recovered GABAergic transmission alterations typical of EAE brains and promoted
parvalbumin-positive interneuron survival.
• In vitro, siponimod reduced the release of interleukin-6 and regulated on activation, normal T cell expressed and secreted
by TNF-treated microglial cells.
• In healthy volunteers, siponimod reduced levels of circulating CD4+ T cells, naive T cells, central memory T cells and B
cells within 4–6 h of administration; however, levels returned to normal within 1 week of stopping treatment.

22. • The most common adverse reactions with siponimod (i.e. with an incidence of≥5% and at a rate≥1% higher than
placebo) included headache (15% of patients in the siponimod group vs. 14% of patients in the placebo group),
hypertension (13 vs. 9%), increased transaminases (11 vs. 3%), falls (11 vs. 10%), peripheral oedema (8 vs. 4%), nausea
(7 vs. 4%), dizziness (7 vs. 5%), diarrhoea (6 vs. 4%), bradycardia (6 vs. 3%) and pain in extremity (6 vs. 4%).

27. Método
• Estudio multicéntrico.
• Fase III
• Aleatorizado
• Grupo paralelo.
• Doble ciego.
• Placebo controlado.
• Financiamento:
• NOVARTIS PHARMA AG
• BASEL HEADSQUARE
Incluyó 292 hospitales clinicos y centros especializados en
esclerosis múltiple.
31 paises.
We planned to do the primary analysis when a minimum
of 374 3-month confirmed disability
progression (CDP) events had been reported.
Criterios de inclusión
edad 18 – 60 años
Dx de EM SPM
EDSS score de 3 – 6.5
3.0=discapacidad moderada uno o
más sisttemas funcionales
6.0- 6.5 asistencia unilateral o b
ilateral de 20 – 100 m
Historial de EM RR por criterios de
McDonald (2010)
Progresión por EDSS ultimos 2 años
Recaida tres meses previos al estudio
Disminución de la
discapacidad a 3 meses
con el tratamiento de
siponimod.

29. Criterios de exclusión
• Comobrbilidad inmunologica, cardiaca,
pulmonar, edema macular sin control, DM
descontrolada, genotipo CYP2C9*3/3 , estatus
para VVZ negativo.
Aleatorización 2:1
Siponimod 2 mg QD
Días 1 – 6 titulación de
la droga 0.25 hasta la
dosis de
mantenimiento (2 mg)
La retitulación se hace
si el farmaco se
interrumpe por + 4
días.
Placebo
Bloque de
aleatorización 6
Sistema al azar
para asignar a los
pacientes,
mediante numero.
La bradicardia y la linfopenia son
efectos del siponimod.
Podia desenmascarar a estos pacientes.
Un medico estuvo pendiente de los
conteos linfocitarios o alteraciones EKG
como monitor en pac tx con
siponimod.
El siponimod puede
empeorar el edema macular
en pacientes con DM.
Incremeta el riesgo de VVZ,
sobretodo cuadros severos.

31. Curso de certificación para neurologos en el
uso de EDSS.
Los neurologos no estaban incluidos en el
estudio
Revisión neurologica completa
IRM basal y control a los 12, 24 y 36 meses
Analisis del estudio en Montreal por
médicos que NO conocían el estudio para
evitar bias.

47. • Proportionally more patients receiving siponimod experienced adverse events
previously associated with S1P-receptor modulation, such as bradycardia at
treatment initiation (4% vs 3%), hypertension (12% vs 9%), lymphopenia (1%
vs 0%), and macular oedema (2% vs <1%).
• Convulsions were also more common with siponimod (2%) than with placebo
(<1%; table 3).
• Rates of malignancies, including basal cell carcinoma, were similar in the two
treatment groups.