Articule from JAMA 2017 Hipotermia durante 24 y 48 horas y resultados neurológicos

1. DR. JAIME VIDAL MARAMBIO
BECADO 1° MEDICINA INTENSIVA

2. CONTEXTO CLÍNICO
• El enfriamiento total o parcial de los seres humanos se havenido empleando de forma esporádica en
una variedadde enfermedades del sistema nervioso central desde hace siglos.
• Preservar la viabilidad neuronal y aumentar las probabilidades de supervivencia y recuperación
funcional.
• Última década
• Holzer (grupo HACA) y Bernard et al. (2002): Hipotermia ligera (32-34°C) disminuía la mortalidad y
aumentaba probabilidad de recuperación neurológica post PCR extrahospitalario de causa cardíaca
por ritmo desfibrilable
• Recomendaciones a dos nuevos grupos no estudiados
• Ritmos no desfibrilables y PCR intrahospitalario
• Adhesión entusiasta con apoyo de sociedades científicas
• Poca valoración crítica, estudios pequeños y con limitaciones

3. CONTEXTO CLÍNICO
• Necesidad de estudios más rigurosos
• Nielsen et al (2013): Triplica el tamaño muestral, transparenta el protocolo de
estudio, manejo estricto del grupo control y criterios para limitación de
esfuerzo
• Resultados: Hipotermia ligera (32-34°C) no mejora la mortalidad ni la
recuperación neurológica comparado con el grupo control de
normotermia (36°C)

4. Herrejón EP, Díaz D. Therapeutic hypothermia : Time for a moratorium. Med intensiva 2017;41(7):425–8

5. Herrejón EP, Díaz D. Therapeutic hypothermia : Time for a moratorium. Med intensiva 2017;41(7):425–8

6. CONTEXTO CLÍNICO
• Gran cuestionamiento de la efectividad de la hipotermia. Dudas sobre
plausibilidad biológica en pacientes neurocríticos, con exceso de efectos
adversos y mortalidad
• ILCOR ha “templado” su recomendación:
• Mantener durante un mínimo de 24 hrs una temeratura entre 32 y 36°C ,
sin iniciar enfriamiento antes de llegar al centro hospitalarario

7. Herrejón EP, Díaz D. Therapeutic hypothermia : Time for a moratorium. Med intensiva 2017;41(7):425–8

8. Herrejón EP, Díaz D. Therapeutic hypothermia : Time for a moratorium. Med intensiva 2017;41(7):425–8

9. ANÁLISIS CRÍTICO

10. EQUIPO INVESTIGADOR

11. HANS KIRKEGAARD
MD, PHD, DMSCI, DEAA, DLS
RESEARCH CENTER FOR EMERGENCY MEDICINE
AARHUS UNIVERSITY HOSPITAL, DENMARK
• Prolonged targeted temperature management compromises thrombin
generation : A randomised clinical trial (2017)
• Effect of Prolonged Targeted Temperature Management on Left
Ventricular Myocardial Function after Out-of-Hospital Cardiac Arrest -
A Randomised, Controlled Trial (2017)
• The Extent of Myocardial Injury During Prolonged Targeted
Temperature Management After Out-of-Hospital Cardiac Arrest (2017)
• Cerebral Effects of Targeted Temperature Management Methods
Assessed by Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging (2017)
• A statistical analysis protocol for the time-differentiated target
temperature management after out-of-hospital cardiac arrest (TTH48)
clinical trial (2017)
• Changes in coagulation during therapeutic hypothermia in cardiac
arrest patients (2016)
• Serum Potassium Changes During Therapeutic Hypothermia After Out-
of-Hospital Cardiac Arrest-Should It Be Treated? (2012)

12. INGE DE HAAS
MD, CONSULTANT AT AALBORG UNIVERSITY HOSPITAL
THE FACULTY OF MEDICINE
KLINIK AKUT, AALBORG UNIVERSITY HOSPITAL, DENMARK
• Targeted Temperature Management for 48 vs 24 Hours and
Neurologic Outcome After Out-of-Hospital Cardiac Arrest: A
Randomized Clinical Trial (2017)
• A statistical analysis protocol for the time-differentiated target
temperature management after out-of-hospital cardiac arrest
(TTH48) clinical trial: Temperature management after out-of-
hospital cardiac arrest (TTH48) clinical trial (2016)
• Time-differentiated target temperature management after out-
of-hospital cardiac arrest: a multicentre, randomised, parallel-
group (2016)
• Employment status 1 year after out-of-hospital cardiac arrest in
comatose patients treated with therapeutic hypothermia (2013)

13. ELDAR SØREIDE
MD, PHD
DEPARTMENT OF INTENSIVE CARE ANAESTHETICS,
EMERGENCY MEDICAL CARE, TRAUMATOLOGY
STAVANGER UNIVERSITY HOSPITAL , STAVANGER, NORWAY
• Effect of Prolonged Targeted Temperature Management on Left
Ventricular Myocardial Function after Out-of-Hospital Cardiac
Arrest - A Randomis ed, Controlled Trial (2016)
• Improving Survival after Cardiac Arrest (2017)
• A statistical analysis protocol for the time-differentiated target
temperature management after out-of-hospital cardiac arrest
(TTH48) clinical trial (2016)
• Survival after out-of-hospital cardiac arrest victims in urban,
semi-urban and rural municipalities (2016)

14. SUSANNE ILKJAER
PHD
DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY
AARHUS UNIVERSITY HOSPITAL, DENMARK
• Platelet aggregation during targeted temperature
management after out-of-hospital cardiac arrest: A
randomised clinical trial (2017)
• Prolonged targeted temperature management compromises
thrombin generation: A randomised clinical trial (2017)
• A statistical analysis protocol for the time-differentiated
target temperature management after out-of-hospital
cardiac arrest (TTH48) clinical trial (2016)
• Influence of temperature on thromboelastometry and
platelet aggregation in cardiac arrest patients undergoing
targeted temperature management (2016)
• Thromboelastometric (ROTEM (R)) analyses show
compromised hemostasis when performed at 33 degrees C
(2015)

15. INTRODUCCIÓN

16. INTRODUCCIÓN
• Pacientes en UPC posterior a un PCR se caracterizan por pronóstico incierto y alto riesgo de mortalidad
y déficit neurológico
• Guias internacionales recomiendan “manejo de temperatura por objetivos” (TTM), en conjunto con
angiografía e intervenciones coronarias percutáneas
• Temperatura de 33 versus 36°C muestran beneficios similares pero tiempo de hipotermia se mantiene
en debate
• Recomendaciones indican al menos 24 hrs de TTM (Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group,
Nielsen et al.)
• Otros autores y centros consideran hasta 72 hrs de TTM

17. METODOLOGÍA

18. MÉTODOLOGÍA: DISEÑO DEL ESTUDIO
• Estudio clínico múlticéntrico, randomizado, pragmático en 10 UPC en Europa
• Aprobado por comité de ética de cada centro participante
• De acuerdo a la declaración de Helsinki (consentimiento informado previo a
randomización)
• Comité independiente de monitorización de seguridad y datos, evaluando
temas de seguridad y mortalidad tras reclutar a 175 pacientes.
• Exactitud de los datos recolectados fue analizado por investigador principal

19. METODOLOGÍA: PACIENTES
• Pacientes con paro cardio respiratorio (PCR) extrahospitalario sumidos como origen
cardiogénico
• Edad: > 17 < 80 años
• Retorno a circulación espontanea (RCE) mayor a 20 minutos
• GCS menor a 8
• Ritmo desfibrilable y no desfibrilable (exclusión PCR por asistolia no presenciado)
• Randomización dentro de las primeras 23 hrs posterior a una temperatura central
igual o menor a 34°C

20. METODOLOGÍA: RANDOMIZACIÓN
• Randomización 1:1 (programa de randomización online Department of Clinical Medicine, Aarhus
University)
• Sitio
• Edad ( Mayor y menor a 60 años)
• Ritmo inicial (desfibrilable y no desfibrilable)
• Bloques con tamaños de 6, 4 y 2, con permutación randomizable y ciega
• Pronóstico neurológico y decisión sobre retiro de tratamiento se realizó con personal médico ajeno al
estudio
• Personal que realizó evaluación neurológica a los 6 meses sin información de randomización

21. • Randomizados para TTM a 33°C por 24 y 48 hrs
• Enfriamiento de superficie e invasivo. Lograr hipotermia a la brevedad
• Medición en vejiga, recto, esófago, o sondas endovasculares según centro
• Tiempo de inicio a partir del momento en que se lograba temperatura de 34° o menos
• Al término del período de tiempo del estudio se recalentó a una velocidad máxima de
0.5°C/hr hasta lograr temperatura central de 37°C (se mantuvo sedación)
• Detención de hipotermia en caso de sangrado masivo, arritmias, bajo gasto cardíaco
(excluidos del análisis per-protocolo)
METODOLOGÍA: INTERVENCIÓN

23. METODOLOGÍA: PRONÓSTICO NEUROLÓGICO
• Tratamiento activo por 72 hrs post normotermia
• Excepciones: Muerte cerebral, shock refractario con disfunción orgánica
múltiple
• Pacientes no reactivos se analizaban según protocolo ( Examen neurológico,
EEG digital, potenciales evocados, TC y RNM cerebral)
• Retiro de soporte vital por equipo multidisciplinario según protocolo de
inestigación y práctica local

24. METODOLOGÍA: EVENTOS ADVERSOS Y ESTADÍA
HOSPITALARIA
• Recolectados durante la estadía hospitalaria (convulsiones, infecciones,
hipotensión arritmias, intolerancia alimentaria, falla renal, sangrado)
• Tiempo en VMI, tiempo de estadía en UPC y procedimientos médicos

25. METODOLOGÍA: SEGUIMIENTO Y RESULTADOS
• Seguimiento por 6 meses
• Resultado primario neurológico se definió basado según “Cerebral Performance Categories score” (CPC)
• 1 Alerta con capacidad laboral y de llevar una vida normal
• 2 Discapacidad cerebral moderada y función cerebral suficiente para trabajo part-time
• 3 Discapacidad cerebral severa , dependiente de terceros, alteración de la función cerebral
• 4 Coma y estado vegetativo
• 5 Muerte cerebral
• CPC 1 y 2 se consideraron resultados neurológicos favorables
• Resultado secundario de mortalidad a 6 meses y tiempo de muerte
• FOM, muerte cerebral, retiro de soporte vital, causas indeterminadas

26. ANÁLISIS ESTADÍSTICO

27. ANÁLISIS ESTADÍSTICO
• Tamaño muestral de 338 pacientes para mostrar una diferencia absoluta de 15% (50 versus 65%) con
80% de fuerza (p = .05)
• Porcentaje de diferencia en relación a resultado favorables de estudios previos (+/- 50%)
• Aumento del N en 5% para ajustar por pérdidas de seguimiento
• Análisis de intención de tratar modificado
• Análisis comparativo con test de X2 o Test de Fisher. Test t para distribución normal de datos o test de
Wilcoxon
• Resultados presentados en porcentajes, medias, medianas (rango intercualtílico)
• Resultados binominales presentados en proporciones (95% de IC) con riesgo relativo ajustado y no
ajustado (95% de IC), derivados de regresión Poissoniana

28. ANÁLISIS ESTADÍSTICO
• Sobrevida ajustada y no ajustada por regresión de riesgo proporcional de Cox, reportes de Hazard Ratio (HR)
• Tiempo de sobrevida presentado con curvas de Kaplan Meier
• Análisis multivariado realizado ajustando por variantes ajustadas a priori (centro, edad, sexo, ritmo inicial de
paro cardíaco, RCE, soporte vital iniciado por observadores)
• Segundo análisis por subgrupos
• Edad mayor y menor a 60 años
• Ritmo de paro cardíaco
• Soporte vital iniciado por observadores
• Método de enfriamiento (invasivo y no invasivo)
• Tiempo de RCE y temperatura objetivo: mayor o menor a 240 minutos
• Forest prlot

29. ANÁLISIS ESTADÍSTICO
• Tiempo desde las primeras 24 hrs de TTM y desde fin de TTM hasta
normotermia (37°C)
• Análisis comparación pareada post-hoc con Test t
• Sin imputaciones
• Plataforma estadística: SAS v 9.4, SPSS v22.0
• Significancia con p = .05

30. RESULTADOS

34. RESULTADOS
• Dispositivos invasivos de enfriamiento fueron los más frecuentes
• Tiempo de T° objetivo en grupo de 48 hrs fue más rápido (p = 0.01)
• Sin diferencias en tiempos de retorno a normotermia

37. RESULTADOS
• Resultados neurológicos a los 6 meses fueron positivos entre el 64 al
69% en grupos de 48 y 24 hrs respectivamente, sin diferencia
significativa entre grupos
• Mortalidad a 6 meses 27% en grupo de 48 hrs y 34% en grupo de 24 hrs
(p = .19)
• Efectos adversos más frecuentes en grupo de 48 hrs (5.6%; 95% CI,
0.6%-10.6%; RR, 1.06; 95%CI, 1.01-1.12; p = .04)
• Diferencias en parámetros de UPC (uso de recursos) entre grupo de 24 y
48 hrs en relación a tiempo de VMI y estadía en unidad

40. DISCUSIÓN

41. DISCUSIÓN
• Conclusiones de los autores:
• Pacientes con PCR extrahospitalario admitidos en UPC y tratados con TTM por 48 hrs no
mejoró significativamente los resultados neurológicos a 6 meses comparados con
pacientes con TTM por 24 hrs
• Estudio insuficiente y se debe continuar con investigación y estudios de mayor tamaño y
peso estadístico
• Rango de 5% más de resultados neurológicos positivos en grupo de 48 hrs, pese a no ser
significativos, si podría ser una diferencia clínica importante

42. DISCUSIÓN
• Fortalezas
• Estudio multicéntrico
• Se aceptaron distintos métodos de enfriamiento, lo que incrementa la generalización de los resultados
• Tratamiento asumido es respaldado por estudios previos y datos observacionales
• Manejo intensivo en UPC fue similar en los centros, incluyendo estudios neurológicos completos
• Resultados neurológicos fuern analizados por grupos distintos a los tratantes de UPC
• Debilidades
• Evidencia en contra de efecto benéfico de TTM
• Uso del 15% de diferencia absoluta podría generar error tipo II
• Se requiere estudio de al menos 3000 pacientes para rechazar o confirmar el 5% de mejores resultados neurológicos
en el grupo de hipotermia prolongada (48 hrs)
• Imposibilidad de cegar al equipo de UPC en los grupos tratados
• No se se recolectó información sobre presencia o ausencia de reflejos de tronco en grupos ingresados a UPC
• “Cerebral Performance Categories” podría ser un método muy básico para evaluar resultados neurológicos favorables

43. DISCUSIÓN
• Validez interna
• ¿Tiene el grupo una línea de investigación consistente?: SI
• ¿Agrega información nueva a lo existente?: SI
• ¿Sesgo de selección?: NO
• ¿Sesgo de inclusión/exclusión?: NO
• ¿Circunstancias reales?: SI
• Validez externa:
• ¿Sn mis pacientes similares a los pacientes del estudio?: SI
• ¿Evaluó el estudio todos los outcomes clínicamente relevantes?: NO
• ¿El beneficio supera los riesgos potenciales?: Tremenda pregunta…

44. DR. JAIME VIDAL MARAMBIO
BECADO 1° MEDICINA INTENSIVA