Discusión de artículo Científico relacionado a Patología General Articulo no realizado por nosotros solo fue presentado para propósitos de estudio de la clase.

1. Los árbitros BCL-2 de la apoptosis
y su creciente papel como
objetivos del
cáncer
Presentación de Articulo Cientifico

2. Integrantes del Grupo
• Allan Joel Barahona Castillo
• Ammi Joana Meza Polanco
• Keilyn Ninoska Madrid Mendez
• Lindsey Andrea Mejia Bojorquez
• Stephanie Samantha Coleman Mejia
• Delmy Michelle Andrade Perez
• Nicolle Alejandra Zepeda Lazo
• Dauny Fernando Luna Ramírez

3. Tipo de Estudio
● Este articulo es un estudio descriptivo
transversal retrospectivo –prospectivo e
incluye información de ensayo clínico
relacionado a los medicamentos asociados.

4. Autores: Jerry M Adams, Suzanne Cory
1. The Walter and Eliza Hall Institute of
Medical Research, Parkville, VIC 3052,
Australia.
2. Department of Medical Biology, University
of Melbourne, Parkville, VIC 3052, Australia.
Publicado en Cell Death and Differentiation
(2018) 25, 27–36 Official journal of the Cell
Death Differentiation Association de Nature
Research.
Autores y Afiliacion

5. Resumen
La apoptosis alterada juega un papel central en el desarrollo del cáncer y limita la eficacia de las
terapias citotóxicas convencionales. La comprensión más profunda de cómo las facciones opuestas
de la familia de proteínas BCL-2 activan la apoptosis y de sus estructuras ha impulsado el desarrollo
de una nueva clase de medicamentos contra el cáncer que se dirigen a varios miembros pro-
supervivencia imitando sus inhibidores naturales, las proteínas solo BH3. Estas ' Mimético de BH3 ' las
drogas parecen destinadas a convertirse en nuevas y poderosas armas en el arsenal contra el cáncer.
Los ensayos clínicos exitosos de venetoclax / ABT-199, un inhibidor específico de BCL-2, han llevado a
su aprobación para una forma refractaria de leucemia linfocítica crónica y a decenas de ensayos en
curso para otras neoplasias malignas. Además, los estudios preclínicos alentadores de miméticos de
BH3 que se dirigen a otros miembros a favor de la supervivencia de BCL-2, particularmente MCL-1,
son prometedores para los cánceres resistentes al venetoclax. Esta revisión esboza el impacto de la
familia BCL-2 en el desarrollo y la terapia del cáncer, describe cómo las interacciones de los miembros
de la familia desencadenan la apoptosis y analiza el potencial de los medicamentos miméticos de BH3
para promover la terapia del cáncer.

7. En los vertebrados, la apoptosis da forma al embrión y
asegura la homeostasis dentro de privación los tejidos
adultos. Durante la apoptosis, las células se encogen,
fragmentan su ADN, forman ampollas y se dividen en '
cuerpos apoptóticos ' para ser engullido por los fagocitos.
Es importante destacar que, debido a que la membrana
plasmática no se rompe, no se produce inflamación. La
apoptosis culmina con la activación de cisteína proteasas
llamadas caspasas que escinden proteínas celulares vitales.
Las caspasas se activan a través de ' extrínseco ' Vía de
apoptosis, desencadenada por el compromiso de la
superficie celular ' receptores de muerte ' de la familia de
receptores del factor de necrosis tumoral (TNF), o '
intrínseco ' vía, iniciada por diversos estreses celulares. La
familia de proteínas BCL-2 regula esta última, controlando la
integridad de la membrana externa mitocondrial (MOM).
Apoptosis y su primer
inhibidor conocido:
BCL-2

8. BCL-2 fue el primer inhibidor de la apoptosis descubierto en cualquier especie. Se encontró
que el gen estaba vinculado al locus del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina por
la translocación del cromosoma t que caracteriza al linfoma folicular humano (FL).
Aunque parecía probable que BCL-2 fuera una nueva oncoproteína, su secuencia no
proporcionó pistas sobre su función. En 1988, Vaux et al. resolvió el misterio mostrando que
los linfocitos obligados a expresar un BCL-2 elevado resistieron la apoptosis cuando se les
privó de su citosina necesaria. Este estudio seminal que revela BCL-2 como el inhibidor
prototípico de la muerte celular también estableció, por primera vez, que las citosinas
señalan la supervivencia y proliferación celular por diferentes vías y que la apoptosis
alterada contribuye a la
transformación maligna.

9. Reglas de enfrentamiento entre
facciones.
Como se encontró por primera vez para BCL-X L, 26,27 todos los miembros de la
familia de dominios BH múltiples comprenden un paquete globular de nueve α-
hélices, y todos muestran un hidrofóbico surco superficial creado en gran parte por
los dominios conservados BH1, BH2 y BH3.
Por el contrario, la mayoría de las proteínas de solo BH3 están intrínsecamente
desestructuradas hasta que su dominio BH3 forma una hélice anfipática tras la
participación de un socio de múltiples dominios BH. La excepción es BID, que se
asemeja a una proteína de múltiples dominios BH y requiere escisión para exponer
su dominio BH3. 2

10. El interruptor de vida / muerte en el MOM y La
busqueda del esquivo poro apoptótico.

11. Justificación de los fármacos anticancerosos
mimeticos de BH3 y su desarrollo
Muchas células tumorales están preparadas para morir. Paradójicamente, muchos no
obstante, los tumores con niveles elevados de una proteína que favorece la supervivencia
son sensibles a las terapias citotóxicas, incluidos los miméticos de BH3.
De hecho, parecen ' preparado para morir ', es decir, más sensibles que sus
contrapartes normales. La base del cebado parece ser que las mutaciones y el estrés que
sufre una célula en camino para la malignidad regular al alza las proteínas BH3 solo como
BIM, imponiendo una presión selectiva para niveles elevados de proteínas pro-
supervivencia. En consecuencia, las proteínas de supervivencia cargadas con potentes
proteínas solo de BH3 como BIM ponen a las células de muchos tumores al borde de la
apoptosis. Este concepto explica cómo una célula cancerosa con BCL-2 elevado puede más
susceptible a la apoptosis que una célula normal con menor BCL-2.

12. El potencial terapeutico de los
mimeticos de BH3
Los ensayos de Navitoclax muestran una eficacia prometedora: Navitoclax fue el
primer mimético de BH3 auténtico en entrar en ensayos clínicos, después de que
extensos estudios preclínicos sobre ABT-737 y navitoclax establecieran su eficacia
y mecanismo de acción.
En el primer ensayo de venetoclax, la destrucción precipitada del tumor en varios
pacientes con CLL con una gran carga tumoral provocó el síndrome de lisis
tumoral, que surge cuando la destrucción del tumor excede la capacidad para
eliminar los desechos celulares. Este síndrome potencialmente fatal ahora se evita
aumentando la dosis durante un mes, desde un nivel bajo hasta la dosis objetivo.
Otras toxicidades incluyen efectos secundarios gastrointestinales leves y
neutropenia, los cuales pueden tratarse bien clínicamente

13. Venetoclax sensibiliza a otras terapias
y
Emocionantes perspectivas para la orientación a MCL-1
Actualmente, se están realizando casi 50 ensayos clínicos de venetoclax en
diferentes entornos tumorales. Aunque la atención se ha centrado en las
neoplasias malignas hematopoyéticas, se esperan con impaciencia los ensayos de
tumores sólidos.
Pertinentemente, la combinación de venetoclax con el tamoxifeno anti-estrógeno
mejoró notablemente las respuestas de los xenoinjertos de cáncer de mama ER +
que expresan un BCL-2 alto. Lo más importante sería identificar una terapia que
eliminara la metástasis, la principal causa de muerte en el cáncer.
Emocionantes perspectivas para la orientación a MCL-1: Los investigadores del
cáncer han buscado durante mucho tiempo un inhibidor de MCL-1 eficaz. El MCL-
1 elevado que se encuentra en muchos tipos de tumores está implicado en la
resistencia a la terapia, incluidos algunos cánceres de mama y pulmón,
y muchos estudios muestran que MCL-1 media la resistencia a navitoclax y
venetoclax, como sugieren sus objetivos complementarios.

14. Observaciones
finales

15. El notable Exito de los mimetico de BH3 ha abierto
nuevos caminos en el desarrollo de fármacos al
demostrar que la proteína y las asociaciones de
proteínas pueden dirigirse con alta potencia y una
especificidad exquisita, aunque requieren compuestos
mucho más grandes que las enzimas.
la mayoría, si no todos, los agentes citotóxicos
convencionales matan a través del interruptor
apoptótico gobernado por la familia BCL-2.

16. ¿Que ventajas ofrecen los mimeticos de BH3 para la terapia
del cáncer?
● Primero, su participación directa de la maquinaria apoptótica es más eficiente y
selectiva.
● En segundo lugar, debido a que actúan aguas abajo de p53, incluso la gran
mayoría de los tumores con una vía de p53 defectuosa siguen siendo vulnerables.
● Tercero, el oncólogo puede enfocar la terapia en los objetivos de supervivencia a
los que se dirige un tumor en particular.

17. En cuarto lugar, al menos con CLL, las respuestas al venetoclax
parecen inusualmente efectivas y duraderas, posiblemente
porque puede dirigirse a las células iniciadoras de tumores,
como se muestra para la CML.
En quinto lugar, muchos tumores parecen particularmente
vulnerables a los mimeticos de BH3 debido a sus abundantes
complejos de proteínas de solo BH3 con un Companero
pro-supervivencia

18. Sexto, a diferencia de la radioterapia y otros
agentes que dañan el ADN, que indudablemente
aumentan la carga mutacional, los miméticos de
BH3 no son mutágenos.
En septimo lugar, se conoce bien su mecanismo
de acción, mientras que el de muchos agentes
convencionales no.

19. Gracias.