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1. Carcinogénesis vol.21 no.3 págs.485–495, 2000
Apoptosis en el cáncer
Scott W. Lowe 1 y Athena W.Lin de esta muerte se asumió que surgió de la necrosis, un tipo catastrófico (y
fácilmente discernible) de muerte celular. Kerr et al.
planteó la posibilidad de que un gran porcentaje de la pérdida celular de los
tumores se deba a la apoptosis (1). Estudios posteriores revelaron una alta
frecuencia de apoptosis en tumores con regresión espontánea y en tumores
tratados con agentes citotóxicos contra el cáncer (3). Juntas, estas observaciones
sugirieron que la apoptosis contribuyó a la alta tasa de pérdida celular en tumores
malignos y, además, podría promover la progresión tumoral. Sin embargo, la
importancia de la apoptosis en el cáncer permaneció infravalorada durante 15 años.
Laboratorio Cold Spring Harbor, 1 Bungtown Road, PO Box 100, Cold Spring Harbor,
Nueva York, NY 11724, EE. UU.
1 A quién debe dirigirse la correspondencia Correo electrónico:
lowe@cshl.org
En la última década, la investigación básica sobre el cáncer ha producido avances
notables en nuestra comprensión de la biología y la genética del cáncer. Entre los
más importantes de estos avances está la comprensión de que la apoptosis y los
genes que la controlan tienen un efecto profundo sobre el fenotipo maligno. Por
ejemplo, ahora está claro que algunas mutaciones oncogénicas interrumpen la
apoptosis, lo que conduce al inicio, progresión o metástasis del tumor. Por el
contrario, la evidencia convincente indica que otros cambios oncogénicos
promueven la apoptosis, produciendo así una presión selectiva para anular la
apoptosis durante la carcinogénesis de múltiples etapas. Finalmente, ahora está bien
documentado que la mayoría de los agentes anticancerosos citotóxicos inducen la
apoptosis, lo que plantea la intrigante posibilidad de que los defectos en los
programas apoptóticos contribuyan al fracaso del tratamiento. Debido a que las
mismas mutaciones que suprimen la apoptosis durante el desarrollo del tumor
también reducen la sensibilidad al tratamiento, la apoptosis proporciona un marco
conceptual para vincular la genética del cáncer con la terapia del cáncer. Un intenso
esfuerzo de investigación está descubriendo los mecanismos subyacentes de la
apoptosis, de modo que, en la próxima década, se prevé que esta información
producirá nuevas estrategias para explotar la apoptosis en beneficio terapéutico.
Apoptosis y tumorigénesis
La clonación y caracterización de la bcl-2 oncogén estableció la importancia de la
apoptosis en el desarrollo de tumores. bcl2 se identificó por primera vez en el punto
de ruptura cromosómico de t (14;
18) en una línea de leucemia humana y más tarde se demostró que era un evento
común en el linfoma folicular (5,6). En ese momento, los oncogenes se clasificaron
como oncogenes "transformadores" o "inmortales" en función de sus propiedades en
los ensayos de transformación de células de roedores. Sin embargo, bcl-2 no se
comportó como un oncogén típico: en lugar de interrumpir los controles normales de
proliferación, Bcl-2 promovió la supervivencia celular al bloquear la muerte celular
programada (7-9). Además, en ratones transgénicos, la sobreexpresión de Bcl-2
promovió la linfoproliferación y aceleró la linfomagénesis inducida por c-Myc- (8,10).
Hasta la fecha, se han identificado al menos 15 proteínas miembros de la familia Bcl-2
en células de mamíferos, incluidas las proteínas que promueven la apoptosis y las que
prevenir la apoptosis (11). Además de Bcl-2, Bcl-x L es un potente supresor de la muerte
que se regula al alza en algunos tipos de tumores (12).
Por el contrario, Bax es un promotor de muerte que se inactiva en ciertos tipos de
cáncer de colon y en neoplasias malignas hematopoyéticas (13,14).
p53 fue el primer gen supresor de tumores relacionado con la apoptosis.
p53 las mutaciones ocurren en la mayoría de los tumores humanos y, a menudo, se
asocian con un estadio tumoral avanzado y un mal pronóstico del paciente (15). En 1992,
p53 se estableció claramente como una proteína de punto de control involucrada en la
detención del ciclo celular y el mantenimiento de la integridad genómica después del daño
del ADN. Sin embargo, p53 podría inducir apoptosis cuando se sobreexpresa en una línea
celular de leucemia mieloide, lo que sugiere que p53 también podría regular la
supervivencia celular (16). Los estudios que utilizaron ratones knockout para p53
demostraron que la p53 endógena podía participar en la apoptosis: la p53 era necesaria
para la muerte celular inducida por radiación en el timo, pero no la muerte celular inducida
por glucocorticoides u otros estímulos apoptóticos (17,18). Por lo tanto, el papel de p53 en
la apoptosis estaba indirectamente relacionado con el daño del ADN y podría ser
específico de estímulo (radiación) y tejido (timocitos). Ahora se sabe que otros estímulos
pueden activar p53 para promover la apoptosis, incluida la hipoxia y los oncogenes
mitogénicos (véase más adelante). Además, varios componentes corriente arriba y
corriente abajo de la vía p53 (por ejemplo, Mdm-2, ARF y Bax) están mutados en tumores
humanos (15).
Aunque los estudios iniciales sobre Bcl-2 y p53 establecieron
485
Introducción
La apoptosis se describió inicialmente por sus características morfológicas, incluida la
contracción celular, la formación de ampollas en la membrana, la condensación de
cromatina y la fragmentación nuclear (1-3). La comprensión de que la apoptosis es un
programa dirigido por genes ha tenido profundas implicaciones para nuestra comprensión
de la biología del desarrollo y la homeostasis tisular, ya que implica que el número de
células puede ser regulado por factores que influyen en la supervivencia celular, así como
por aquellos que controlan la proliferación y diferenciación. Además, la base genética de la
apoptosis implica que la muerte celular, como cualquier otro programa metabólico o de
desarrollo, puede verse alterada por mutaciones. De hecho, ahora se cree que los defectos
en las vías apoptóticas contribuyen a una serie de enfermedades humanas, que van desde
los trastornos neurodegenerativos hasta la malignidad (4).
La noción de que la apoptosis podría influir en el fenotipo maligno se remonta a principios
de la década de 1970. Los estudios cinéticos del crecimiento tumoral implicaron que la pérdida
de células de los tumores podría ser masiva; de hecho, las tasas de crecimiento tumoral
observadas podrían ser un 5% de las predichas solo a partir de las mediciones de proliferación
(1,2). En principio, los cambios en este 'factor de pérdida celular' podrían tener un impacto
importante en el crecimiento o la regresión tumoral. Aunque la mayoria
Abreviaturas: IGF, factor de crecimiento similar a la insulina; NF- κ B, factor nuclear κ B; PTP, poro de transición
de permeabilidad; TNF- α, factor de necrosis tumoral α; TRAF-2, factor asociado al receptor de TNF.
© prensa de la Universidad de Oxford

2. SWLowe y AWLin
La importancia de la apoptosis en la carcinogénesis, ahora está claro que las mutaciones
en muchos genes relacionados con el cáncer pueden alterar la apoptosis. Por ejemplo, el
receptor Fas / CD95 normalmente controla el número de células en el sistema
inmunológico al eliminar las células a través de la apoptosis, y la interrupción de esta vía
puede conducir a trastornos linfoproliferativos e incluso cánceres (19). Además, varias
vías de transducción de señales promueven la supervivencia celular en respuesta a
factores de crecimiento y / o supervivencia, y estas vías pueden ser cruciales para
controlar el número de células. en vivo.
Una vía crítica implica la señalización a través de la quinasa PI-3 (20), que puede ser
activada por Ras y regulada negativamente por el supresor de tumores PTEN (21). La
activación de Ras y la pérdida de PTEN son frecuentes en los tumores humanos.
Los estudios que utilizan ratones transgénicos y knockout proporcionan evidencia
directa de que la interrupción de la apoptosis puede promover el desarrollo de tumores.
Además de los linfomas (10), bcl-2 Los transgenes aceleran la carcinogénesis mamaria
inducida por el antígeno T grande de SV40 (22). De manera similar, la pérdida de p53
producida por el gen "knockout" acelera la progresión del tumor en muchos entornos,
incluida la retina murina, el cristalino, el plexo coroideo y el compartimento linfoide (23). En
muchos casos, la pérdida de p53 se asocia con una reducción de la apoptosis. en el lugar. Además,
los estudios en ratones revelan el papel crucial de los factores de supervivencia
extracelular en el apoyo a la progresión del tumor. Por ejemplo, los tumores pancreáticos
grandes inducidos por antígeno T requieren la regulación positiva del factor de crecimiento
similar a la insulina 2 (IGF-2) para la progresión a carcinomas; de hecho, los tumores que
surgen en animales IGF-2 permanecen hiperplásicos y muestran una apoptosis excesiva
(24). Además, la inactivación de PTEN promueve la tumorigénesis y la supervivencia
celular cuando se interrumpe en el hielo (21) y la interrupción de la proapoptótica
bax El gen acelera la tumorigénesis cerebral y mamaria en ratones transgénicos con
antígeno T grande (25, 26).
Dado que las moléculas que regulan la apoptosis pueden tener otras actividades, a
menudo es difícil demostrar que las mutaciones en los tumores confieren realmente una
ventaja de supervivencia. Por ejemplo, p53 puede promover la apoptosis, la detención del
ciclo celular y la senescencia, de modo que la pérdida de la función de p53 aumenta la
viabilidad, la inestabilidad cromosómica y la vida útil celular. Sin embargo, hay pruebas
contundentes que indican que su actividad apoptótica es importante en la supresión de
tumores. Primero, la marcada disminución de la apoptosis se correlaciona con la aparición de p53
mutaciones en algunos ratones transgénicos (23) y en la progresión clonal del tumor de Wilms
(27). En segundo lugar, la interrupción de varios efectores de p53 en la apoptosis (p. Ej. bax,
apaf-1 y
casp-9) puede promover la transformación oncogénica y el desarrollo de tumores en
sistemas modelo de ratón (25,28,29). En el cáncer de colon, bax y p53 las mutaciones
parecen mutuamente excluyentes, de acuerdo con una relación de ruta (30). A
diferencia de, p21,
que es esencial para la detención mediada por p53, rara vez muta en tumores humanos (31).
Finalmente, algunos mutantes de p53 derivados de tumores siguen siendo capaces de
promover la detención del ciclo celular mientras pierden su potencial apoptótico (32,33). Sin
embargo, estos datos no implican que las otras actividades de p53 sean prescindibles para la
supresión de tumores; más bien, simplemente argumentan que su actividad apoptótica es
importante.
¿Qué desencadena la apoptosis durante el desarrollo del tumor? Una variedad de señales
parecen importantes. Los desencadenantes extracelulares incluyen el agotamiento del factor
de crecimiento / supervivencia, hipoxia, radiación y pérdida de interacciones célula-matriz. Los
desequilibrios internos también pueden desencadenar la apoptosis, incluido el daño del ADN
(producido por defectos en los puntos de control del ciclo celular o toxinas exógenas), mal
funcionamiento de los telómeros y señales proliferativas inapropiadas producidas por
mutaciones oncogénicas. En algunos casos, el "desencadenante" apoptótico en realidad alivia
una señal antiapoptótica. Para
486
Por ejemplo, IGF-1 promueve la supervivencia celular a través de la vía de la quinasa PI-3
(34), y el agotamiento de IGF-1 u otros factores de supervivencia pueden desencadenar la
"muerte por defecto" (35). Por el contrario, otros estímulos implican verdaderos factores
proapoptóticos; por ejemplo, muchas formas de estrés celular pueden activar p53, que
promueve la apoptosis a través de moléculas proapoptóticas como Bax (25,28,36).
La identificación de los "desencadenantes" apoptóticos proporciona información sobre las
fuerzas de la evolución del tumor (véase también la siguiente sección). Por ejemplo, en la piel,
la exposición excesiva a la radiación UV induce la apoptosis, que presumiblemente sirve para
eliminar las células muy dañadas. La radiación UV induce la apoptosis y la pérdida de la
función de p53 conduce a la supervivencia de estas células dañadas, lo que inicia el desarrollo
del tumor (37). Otros desencadenantes apoptóticos son importantes en la progresión del
tumor. A medida que los tumores en desarrollo superan su suministro de sangre, se
encuentran con hipoxia (bajo nivel de oxígeno), que puede activar p53 para promover la
apoptosis (38). Células que adquieren defectos de apoptosis (p. Ej. p53 mutaciones) pueden
sobrevivir al estrés hipóxico, lo que lleva a su expansión clonal dentro del tumor (38). De
manera similar, a medida que las células tumorales en desarrollo experimentan divisiones
repetidas, los telómeros se acortan hasta que algún mal funcionamiento desencadena la
senescencia o la apoptosis. Al igual que la hipoxia, se requiere p53 para la apoptosis inducida
por un mal funcionamiento de los telómeros; por lo tanto p53 las células mutantes sobreviven a
esta respuesta y son genómicamente inestables (39). De hecho, la supresión de la respuesta
apoptótica al mal funcionamiento de los telómeros puede explicar por qué la pérdida
combinada de telomerasa y p53 estimula el desarrollo de tumores (40). Estos estudios pueden
explicar por qué p53 Las mutaciones suelen ser eventos tardíos en el desarrollo del tumor: una
célula que adquiere una mutación p53 puede no tener una ventaja selectiva hasta que el tumor
en desarrollo se encuentra con condiciones hipóxicas o logra una erosión suficiente de los
telómeros.
La interrupción de la apoptosis también puede contribuir a la metástasis tumoral. Para
hacer metástasis, una célula tumoral debe adquirir la capacidad de sobrevivir en el
torrente sanguíneo e invadir un tejido extraño. Normalmente, este proceso se evita por la
propensión de las células epiteliales a morir en suspensión, o en ausencia de la
supervivencia tisular adecuada (41). Claramente, el hecho de que estos procesos
desencadenan la apoptosis crea una presión selectiva para mutar los programas
apoptóticos durante el desarrollo del tumor. La apoptosis en suspensión está controlada
por una serie de otras moléculas, incluida la quinasa de adhesión focal y las vías de
transducción de señales (42). Algunos estudios argumentan que p53 y Bcl-2 también
pueden influir en la muerte celular en suspensión (43), y otros observan enriquecimiento
para
p53 mutaciones o sobreexpresión de Bcl-2 en metástasis (44,45). Por lo tanto, la pérdida
de apoptosis puede afectar el inicio, la progresión y la metástasis del tumor.
Mecanismos de apoptosis
Aunque el enfoque principal de esta revisión es la biología de la apoptosis en el
cáncer, se sabe mucho sobre la acción bioquímica de muchos agentes
apoptóticos y los componentes clave se están ensamblando en vías. A nivel
molecular, las vías de muerte celular mejor entendidas involucran aquellas
iniciadas por 'receptores de muerte', incluidos Fas / CD95, TNFR1, DR3, DR4 y
DR5 (46). Tras la unión, factor de necrosis tumoral α ( TNF-
α) trimeriza su ligando TNFR1 y da como resultado el reclutamiento posterior de las
moléculas transductoras de señales TRADD a través de regiones de interacción
proteica conservadas conocidas como "dominios de muerte". TRADD recluta el factor
asociado al receptor de RIP y TNF (TRAF-2), lo que lleva a la activación del factor
nuclear κ B (NF- κ B), que suprime el TNF- α- apoptosis inducida (47). Mientras que el
reclutamiento de FADD por TRADD resulta en apoptosis

3. Apoptosis en el cáncer
mediante la activación de una proteasa de muerte celular, caspasa-8. La caspasa-8
activada inicia una cascada de proteasa que escinde los objetivos celulares y da como
resultado la muerte celular apoptótica (R). Por lo tanto, disrupción de FADD puede prevenir
la activación de la caspasa-8, produciendo así defectos en la muerte celular mediada por
receptores (48). Esta vía rara vez es el objetivo de mutaciones oncogénicas, pero, en todo
caso, se potencia durante el desarrollo del tumor (ver más abajo).
Los factores de crecimiento, las citocinas y el daño del ADN parecen indicar la
muerte celular a través de las mitocondrias, y esta vía es el objetivo de muchas
mutaciones oncogénicas. Estas diversas señales afectan la función de los miembros
de la familia Bcl-2 que, a su vez, pueden modular la función mitocondrial a través del
poro de transición de permeabilidad (PTP), un canal propuesto desarrollado en las
mitocondrias siguiendo señales necróticas o apoptóticas. Se cree que el PTP está
compuesto por componentes agrupados de las membranas mitocondriales, incluido el
canal aniónico dependiente del voltaje y el translocador de nucleótidos de adenina; y la
apertura de PTP da como resultado la liberación de citocromo c de las mitocondrias
(49).
De acuerdo con esta idea, la estructura cristalina de Bcl-x L recuerda a las proteínas
formadoras de poros de algunas toxinas bacterianas
(50). La expresión forzada de las moléculas proapoptóticas Bax o Bak puede
provocar un aumento del potencial de membrana de las mitocondrias y la liberación
del citocromo c, que puede bloquearse por la sobreexpresión de Bcl-2 (51). El
citocromo c citosólico puede interactuar con Apaf-1 y pro-caspasa-9 para iniciar una
cascada de proteasas similar a la descrita anteriormente (52–54).
Como se eludió anteriormente, una serie de enzimas conocidas como caspasas se
consideran el motor de la muerte celular apoptótica. Las caspasas son cisteína
proteasas que se expresan como proenzimas inactivas y pueden clasificarse
ampliamente en caspasas "señalizadoras" o "efectoras" (55). Las pro-caspasas de
señalización se asocian con moléculas adaptadoras específicas que facilitan la
activación de las caspasas por proximidad inducida (56–58). Por ejemplo, la caspasa-9
se asocia con Apaf-1, y la oligomerización de este complejo en presencia del citocromo
c puede activar la cascada de caspasa corriente abajo. Otros complejos de adaptador /
caspasa incluyen FADD / caspasa-8 y RAIDD / caspasa-2 (46). En las vías
mitocondriales, la mayoría de las caspasas actúan aguas abajo de la liberación del
citocromo c, y alguna evidencia sugiere que la interrupción de las caspasas solo
retrasa la muerte celular (59,60). Sin embargo, en otras circunstancias, la pérdida de
estas proteasas produce aumentos patológicos en el número de células (29,61–65).
Hasta la fecha, se sabe poco sobre la participación de las mutaciones de caspasa en
los cánceres. Sin embargo, la alteración de Apaf-1 se asocia con el síndrome de
Noonan, las mutaciones de caspasa-10 contribuyen al síndrome linfoproliferativo
autoinmune tipo II (65,66), y las mutaciones de cambio de marco en caspasa-5 pueden
ocurrir en cánceres colorrectales hereditarios sin poliposis, tumores gastrointestinales y
endometriales ( 67).
Ciertas vías de transducción de señales alteran la probabilidad con la que las
señales proapoptóticas inducen la apoptosis. Por ejemplo, las citocinas como IL-6
pueden suprimir la apoptosis inducida por p53 en ciertos tipos de células (16).
Además, TNF- α- La apoptosis inducida está modulada por la capacidad de TRADD
para unirse a TRAF2, lo que facilita NF- κ Supervivencia de células mediada por B
(47,68). Finalmente, la vía de la PI-3 quinasa media la señalización de
supervivencia celular de los receptores de citocinas extracelulares. Estos receptores
activan Ras y una cascada de quinasa que involucra la quinasa PI-3 y Akt, lo que
conduce a la fosforilación e inactivación final de moléculas proapoptóticas como
BAD y caspasa-9 (69,70). PTEN actúa como una lípido fosfatasa para inactivar los
fosfoinosítidos 3-fosforilados, regulando así a la baja esta vía (71,72). Juntos, estos
estudios implican que la decisión final de iniciar
la apoptosis resulta de una integración compleja de señales proapoptóticas y
antiapoptóticas internas y externas.
Los programas apoptóticos no pueden describirse simplemente como dos
programas paralelos que convergen en una maquinaria de caspasas común. En
primer lugar, los estudios genéticos con ratones deficientes en caspasa
demuestran que el requisito de diferentes moléculas efectoras de muerte
durante la apoptosis es muy variable, ya que es específico del tipo de célula y
del estímulo (61-65). En segundo lugar, puede existir un alto grado de "diálogo
cruzado" entre las vías. Por ejemplo, p53 puede transactivar genes que
codifican receptores de muerte (73). Además, la activación de caspasa-8
mediada por receptor puede escindir y activar BID, un miembro de la familia de
Bcl-2 proapoptótico que puede facilitar la liberación del citocromo c de las
mitocondrias (74,75). Los estudios en animales indican que la vía caspasa-8 /
BID depende en gran medida del tipo de célula (76). Es probable que se
identifiquen más complejidades; aunque confunde al experimentalista,
Las mutaciones oncogénicas pueden promover la apoptosis
Algunos cambios oncogénicos promueven, en lugar de suprimir, la apoptosis. Aunque este
hallazgo tiene ramificaciones para la carcinogénesis en múltiples etapas y la terapia del
cáncer (ver más abajo), las ideas iniciales provienen de estudios sobre adenovirus. El
adenovirus codifica varias oncoproteínas que, cuando se expresan juntas, transforman las
células de roedores (77). La oncoproteína E1A induce a las células inactivas a entrar en la
fase S (presumiblemente para hacer que la célula huésped sea permisiva para la
replicación del virus) y, como resultado, actúa como un oncogén potente. Las
oncoproteínas E1B 19 y 55K son necesarias para la replicación eficaz del virus y cooperan
con E1A en la transformación. Los mutantes de adenovirus que carecen de la proteína
E1B 19K inducen un fenotipo "citocida" dependiente de E1A que está asociado con la
"degradación" del ADN viral y de la célula huésped (78,79). Como resultado, los
adenovirus mutantes E1B producen un escaso rendimiento de virus. Estudios posteriores
explicaron estas desconcertantes observaciones: E1A induce la apoptosis y la
oncoproteína E1B 19K actúa como Bcl-2 para suprimir la apoptosis (80). En células
infectadas por virus, E1B previene la apoptosis inducida por E1A, permitiendo que prosiga
la replicación viral. Esto implica que la apoptosis puede actuar para contrarrestar la
replicación del virus y proporciona una base biológica para la cooperación entre E1A y
E1B en la transformación de adenovirus.
Estudios sobre el c- mi c oncogenes destacan la importancia de la apoptosis
inducida por oncogenes en el cáncer humano (81). En las células normales, la
expresión ectópica de c-Myc impulsa la proliferación y previene la detención del ciclo
celular tras la retirada del suero. Sin embargo, mientras que las células que expresan
c-Myc continúan proliferando en niveles bajos de suero, las células no se acumulan
porque mueren por apoptosis (82). Es importante destacar que los factores de
supervivencia como el IGF-1 pueden suprimir la muerte celular inducida por c-Myc sin
producir efectos sustanciales sobre la proliferación inducida por c-Myc (83). La
observación de que c- Myc promueve activamente la apoptosis explica los potentes
efectos cooperativos observados entre c- mi c y bcl-2 en linfomagénesis murina (10).
De hecho, al igual que E1A y E1B, c-Myc coopera con Bcl-2 para transformar
fibroblastos de roedores (84,85). La capacidad de c-Myc para cooperar con Bcl-2 en la
transformación podría verse muy similar a E1A y E1B; Bcl-2 permite que la
proliferación inducida por c-Myc se desarrolle sin apoptosis.
¿Por qué algunos oncogenes promueven la apoptosis? Los estudios sobre c-Myc
no han podido separar sus funciones proliferativas de las que promueven la apoptosis,
lo que implica que los procesos están acoplados (86). Del mismo modo, en los
fibroblastos normales, la
487

4. SWLowe y AWLin
La capacidad de E1A para promover la apoptosis depende de su capacidad para inactivar
el supresor tumoral del retinoblastoma y no puede separarse de sus funciones
transformadoras (87). Sin embargo, la pérdida de Rb conduce a un aumento de la
apoptosis en modelos animales (88,89), y la reintroducción de Rb en células que carecen
de proteína funcional puede suprimir la apoptosis (90). Tanto E1A como la pérdida de Rb
desregulan los factores de transcripción de E2F, y la sobreexpresión de E2F-1 en sí
misma puede inducir la apoptosis (91-93). Por tanto, las actividades proapoptóticas de
E1A y c-Myc aparecen directa o indirectamente acopladas a su actividad hiperproliferativa,
lo que implica que la apoptosis actúa como parte de un mecanismo celular a prueba de
fallos para limitar las consecuencias de la señalización mitogénica aberrante.
La participación crítica de p53 en la muerte celular inducida por oncogenes subraya
la importancia de esta respuesta como medida protectora contra la transformación
oncogénica. Aunque p53 no es necesario para las muertes apoptóticas normales
durante el desarrollo, E1A puede estabilizar la proteína p53 (94) y las células
deficientes en p53 son resistentes a la apoptosis inducida por E1A (95,96). La pérdida
de p53 sustituye a las proteínas E1B en la promoción del crecimiento, la supervivencia
y la transformación de las células que expresan E1A (95). Esto implica que la función
principal de las proteínas E1B en la transformación de adenovirus es eludir este
programa. c-Myc también induce la apoptosis de una manera dependiente de p53
(97,98). En vivo,
La pérdida de la función de p53 puede acelerar drásticamente la tumorigénesis inducida por
oncogenes mitogénicos como el antígeno T grande, E7 y c-Myc, que se asocia con una
disminución de la apoptosis. en el lugar ( 99-102). Es importante destacar que en MMTV / c- mi
c En ratones transgénicos, la pérdida de la función de p53 acelera el linfoma tímico pero no
los cánceres mamarios, lo que sugiere la participación del mecanismo independiente de
p53. Por tanto, los oncogenes pueden inducir la apoptosis tanto de manera dependiente
como independiente de p53, dependiendo del contexto celular.
Estudios recientes indican que p19 ARF actúa como un intermedio esencial en la
señalización oncogénica de p53 (103). Por ejemplo, oncogenes como E1A o c- mi c inducir
ARF mensaje y proteína en fibroblastos de embriones de ratón normales, lo que se
correlaciona con su capacidad para activar p53 y promover la apoptosis.
Recientemente, ARF demostró ser un objetivo transcripcional de c-Myc (104). Por el
contrario, estos oncogenes no activan p53 en ARF- anulan las células y promueven la
proliferación sin una apoptosis sustancial (105,106). Juntos, estos estudios indican que
p19 ARF actúa como parte de un mecanismo a prueba de fallas dependiente de p53 para
contrarrestar las señales hiperproliferativas y predecir que la interrupción de ARF, o la INK4a
/ ARF locus, debería cooperar con los oncogenes mitogénicos durante el desarrollo del
tumor. Estudios que utilizan c- mi c los ratones transgénicos apoyan este punto de vista
(102).
Una cuestión es si los oncogenes inducen directamente la apoptosis o "sensibilizan" a
la célula a diversos estímulos apoptóticos. Claramente, los oncogenes pueden inducir la
apoptosis directamente si se expresan en niveles suficientes, y las células que expresan
E1A poseen una actividad oncogenerada capaz de activar la apoptosis en sistemas libres
de células (107). Sin embargo, las células que expresan de manera estable E1A o cMyc
están 'sensibilizadas' a diversos estímulos apoptóticos, incluida la depleción del suero,
agentes que dañan el ADN, hipoxia, Fas, TNF-
α y otros estímulos (81). Un objetivo de la sensibilización inducida por oncogenes son
las mitocondrias. Tanto E1A como c-Myc facilitan la liberación del citocromo c de las
mitocondrias, y el citocromo c solo es suficiente para sensibilizar a las células a
diversos agentes (107,108). Los oncogenes pueden facilitar la liberación del citocromo
c independientemente de p53 (108), aunque vale la pena señalar que p53 puede
inducir Bax y proteínas que afectan la función mitocondrial (109,110). Por lo tanto, p53
puede estar involucrado en la sensibilización
488
Figura 1. Apoptosis inducida por oncogenes. Oncogenes como E1A y C- mi c
inducen la apoptosis a través de vías dependientes e independientes de p53, y ambas vías pueden facilitar la
liberación del citocromo c de las mitocondrias. En cualquier caso, el complejo efector de muerte Apaf-1 /
caspasa-9 parece importante para la muerte inducida por oncogenes. La evidencia actual no ha descartado la
posibilidad de que los oncogenes y / o p53 influyen en Apaf-1 y / o caspasa-9 independientemente del citocromo
c, pero esto sigue siendo una posibilidad. Los componentes del programa de muerte celular inducida por
oncogenes que están mutados en tumores humanos se muestran en negro, los supresores de tumores
candidatos se muestran en gris.
así como la inducción activa de muerte celular en células que expresan oncogenes (Figura
1).
La caspasa-9 y su adaptador Apaf-1 son componentes posteriores esenciales de
p53 en la muerte inducida por oncogenes (29). Por lo tanto, la interrupción de Apaf-1 o
caspasa-9 en los fibroblastos previene la muerte inducida por c-Myc sin afectar la
acumulación o activación de p53. De hecho, la inactivación de cualquiera caspasa-9 o apaf-1
sustituye completamente a p53 pérdida en la promoción de la transformación oncogénica
de células por c-Myc y Ras (29). Concordantemente, Apaf-1 se ha identificado en sistemas
libres de células como una 'actividad generada por oncogenes' importante para la
apoptosis en células que expresan E1A (107,111). Debido a que el citocromo c es un
cofactor esencial que se requiere para la activación del complejo de proteasa Apaf-1 /
caspasa-9, estos estudios sugieren cómo los oncogenes están vinculados a la fase
efectora de la apoptosis (Figura 1). Es de destacar que varias moléculas que modulan la
apoptosis inducida por oncogenes se anulan en los tumores humanos, y los datos
descritos anteriormente identifican a Apaf-1 y caspasa-9 como supresores de tumores
candidatos (Figura
1). Sin embargo, hasta la fecha, no hay mutaciones en ninguno apaf-1 o caspase9 han sido
descritos. Quizás estos componentes actúan demasiado tarde en el programa de muerte
celular para proporcionar una ventaja de supervivencia a largo plazo; alternativamente, es
posible que el estado mutacional de estos genes no se haya examinado a fondo.
Apoptosis y terapia del cáncer
La mayoría de los agentes anticancerígenos que se utilizan actualmente se desarrollaron utilizando
pantallas empíricas diseñadas para identificar agentes que matan selectivamente las células tumorales.
Hasta hace poco, la mayoría de las investigaciones sobre la acción de los fármacos se centraban en sus
objetivos intracelulares, la naturaleza del daño celular producido por la interacción fármaco-objetivo o los
mecanismos de resistencia que previenen la interacción entre el fármaco y el objetivo. Sin embargo,

5. Apoptosis en el cáncer
La sensibilidad al tratamiento en carcinomas es menos clara: mientras que algunos estudios
identifican correlaciones sorprendentes entre p53 mutaciones y mala respuesta al tratamiento,
otros no ven ningún efecto (116,128). Pocos estudios han asociado la Bcl-2 con la resistencia a
los medicamentos en pacientes y, de hecho, los niveles altos de Bcl-2 pueden ser un buen
indicador de pronóstico para el cáncer de mama. Finalmente, en algunos entornos, la pérdida de
Bcl-2 y p53 retrasa la apoptosis inducida por la terapia, pero no mejora la supervivencia a largo
plazo en los ensayos clonogénicos (128).
¿Qué podría explicar estas discrepancias? Aunque es posible que la apoptosis no
contribuya a la sensibilidad al tratamiento en tumores sólidos, vale la pena mencionar
algunas advertencias. En primer lugar, los estudios clínicos suelen examinar
alteraciones únicas (p. Ej. p53
mutación) basándose en métodos de detección que no son perfectos y no pueden
excluir mutaciones extragénicas en la misma vía (15,116). Esto hace que sea
prácticamente imposible determinar resultados negativos. Como ejemplo, los
linfomas murinos que albergan
INK4a / ARF Las mutaciones son quimiorresistentes, muestran una función p53 defectuosa,
pero conservan el tipo salvaje p53 genes (102). Estos tumores se clasificarían
erróneamente como 'p53 normal' por las tecnologías actuales. En segundo lugar, aunque la
supervivencia clonogénica a menudo se considera el 'estándar de oro' de los ensayos de
citotoxicidad, esta lectura no siempre refleja la en vivo respuesta (129). Es posible que los
factores de supervivencia extracelular, influenciados por la densidad celular o el
microambiente, puedan afectar la muerte inducida por fármacos (130).
Los agentes anticancerígenos inducen la apoptosis en tejidos normales así como
en tumores. De hecho, muchos de los patólogos que identificaron la apoptosis en
tumores se dieron cuenta de que la muerte celular apoptótica se inducía en un
subconjunto de tejidos normales (p. Ej., Médula ósea e intestino), y se sugirió que el
proceso podría contribuir a la 'toxicidad' asociada con quimioterapia (112). Los
estudios que utilizan modelos de ratón brindan un fuerte apoyo a esta idea. Por
ejemplo, dosis moderadas de radiación y quimioterapia inducen apoptosis en el timo,
bazo, médula ósea e intestino murinos, los mismos tejidos que explican los efectos
secundarios deletéreos de la quimioterapia. Sin embargo, estos tejidos en ratones
con "knockout" de p53 muestran una apoptosis y una pérdida de células muy
reducidas después de la radiación o la quimioterapia (17,18,131–
134), y estos animales son resistentes a dosis letales de radiación ionizante (135). De
manera similar, la expresión ectópica de Bcl-2 en las células de la médula ósea logra un
efecto similar (136). Juntos, estos estudios sugieren fuertemente que la apoptosis
inducida por fármacos causa la pérdida de células normales y contribuye a los efectos
secundarios de la terapia contra el cáncer.
Figura 2. Los agentes anticancerígenos inducen la apoptosis. Tinción con hematoxilina y eosina de los ganglios
linfáticos de ratones portadores de linfoma (linfoma de células B) sin tratamiento ( A) o aislado 5 h después del
tratamiento con ciclofosfamida ( B).
Las células apoptóticas se identifican por su tamaño reducido y por la presencia de cromatina
altamente condensada. La apoptosis masiva ocurre en respuesta a la ciclofosfamida.
En la década de 1970, los patólogos notaron que la radiación y la quimioterapia pueden
inducir la muerte celular con características morfológicas de apoptosis (112) (Figura 2),
aunque la importancia de estas observaciones no fue ampliamente apreciada. En particular,
la premisa de que los agentes anticancerígenos inducen la muerte celular apoptótica implica
que las respuestas celulares que ocurren después de la interacción fármaco-objetivo pueden
tener un impacto en la muerte celular inducida por fármacos (113–
115).
Ahora está bien establecido que los agentes contra el cáncer inducen la apoptosis y que la
interrupción de los programas apoptóticos puede reducir la sensibilidad al tratamiento (116).
Dado que los agentes con objetivos primarios distintos pueden inducir la apoptosis a través de
mecanismos similares, las mutaciones en los programas apoptóticos producen resistencia a
múltiples fármacos (113,117). Por ejemplo, muchos agentes activan p53 y esa pérdida de p53
puede atenuar la muerte celular inducida por fármacos (15). Es más,
p53 Las mutaciones reducen la apoptosis inducida por la terapia y la regresión tumoral
en tumores murinos espontáneos y generados experimentalmente (102,118), mientras
que la reintroducción de p53 normal a
p53 Las líneas tumorales mutantes y las xenógrafos cooperan con la
quimioterapia para inducir la apoptosis y la regresión tumoral (15,119). p53 no
es estrictamente necesario para la muerte celular inducida por fármacos; de
hecho, en dosis suficientes, prácticamente todos los agentes anticancerosos
inducen apoptosis (y otros tipos de muerte) independientemente de p53 (15).
De hecho, la contribución de p53 a la apoptosis inducida por fármacos está
determinada por una variedad de factores, incluido el agente, la dosis, el tejido
y los antecedentes mutacionales del tumor (15,120,121). En ensayos a corto
plazo, Bcl-2 puede promover la resistencia a una amplia gama de agentes
anticancerosos (122,123) e incluso puede prevenir muertes independientes de
p53 (124). Debido a que Bcl-2 se considera un inhibidor de la apoptosis
general, estos resultados defienden la gran importancia de la apoptosis en la
sensibilidad al tratamiento. Adicionalmente,
En el cáncer humano, los vínculos más convincentes entre la apoptosis y la
sensibilidad al tratamiento se producen en pacientes con leucemia o linfoma. En estas
malignidades, p53 las mutaciones se correlacionan con remisiones breves y
resistencia a los fármacos después de la terapia (15). También, INK4a / ARF las
mutaciones, que reducen la muerte inducida por ciclofosfamida en los linfomas
murinos (102), se asocian con un mal resultado del tratamiento en la leucemia
linfoblástica aguda (127). El grado en que la apoptosis contribuye a
Apoptosis: un vínculo biológico entre la genética del cáncer y la terapia del cáncer
Los estudios descritos anteriormente destacan el hecho de que la interrupción de la
apoptosis puede promover el inicio, la progresión y la resistencia al tratamiento del
tumor. De hecho, es notable que las mismas alteraciones genéticas que influyen en la
apoptosis durante la tumorigénesis también modulan la sensibilidad al tratamiento. Por
ejemplo, c-Myc aumenta la apoptosis en concentraciones bajas de factores de
supervivencia u oxígeno y, después del tratamiento con diversos agentes citotóxicos
(38,82,137), a la inversa, la pérdida de p53 y la sobreexpresión de Bcl-2 suprimen la
apoptosis inducida por oncogenes, el agotamiento de factores de supervivencia, hipoxia
y fármacos citotóxicos (17,118,138). Como resultado, las mutaciones antiapoptóticas que
surgen durante el curso del desarrollo del tumor pueden seleccionar simultáneamente
células quimiorresistentes. Este patrón de co-selección puede explicar el fenómeno de de
novo resistencia a los medicamentos, es decir
489

6. SWLowe y AWLin
tumores que inicialmente responden mal a la terapia a pesar de no haber sido
seleccionados nunca en presencia de fármaco.
Los estudios sobre la linfomagénesis inducida por c-Myc apoyan el vínculo directo de la
interrupción de la apoptosis durante el desarrollo del tumor con de novo resistencia (102).
En un modelo de linfoma de ratón,
INK4a / ARF o p53 las mutaciones aceleran drásticamente la linfomagénesis
inducida por c-Myc-, debido a un defecto en la apoptosis inducida por oncogenes.
Además, estos tumores responden mal a la terapia; mientras que los ratones que
albergan tumores con una vía p53 intacta se curan, la gran mayoría alberga
tumores con
INK4a / ARF o p53 las mutaciones recaen poco después del tratamiento. Este patrón de
"resistencia" es particularmente común en tumores sólidos avanzados. Estos tipos de tumores
probablemente encuentran muchos "desencadenantes" de la apoptosis durante la evolución
del tumor (por ejemplo, disminución del factor de supervivencia, hipoxia, pérdida de
interacciones célula-matriz), y parece probable que uno o más programas apoptóticos deban
perderse para alcanzar el estado maligno. Quizás esto explique por qué muchos tumores
sólidos avanzados son intrínsecamente difíciles de tratar.
Formas no apoptóticas de 'muerte celular programada'
Aunque la apoptosis es un programa de muerte celular, no todas las "muertes"
programadas son apoptóticas. Además de la muerte celular, otras respuestas
programadas contribuyen a la eliminación de células potencialmente
cancerosas. La senescencia es un programa irreversible de detención del ciclo
celular que se interrumpe en muchos tumores o líneas derivadas de tumores
(139). La senescencia replicativa se definió originalmente por la observación
de que las células primarias tienen un límite determinado genéticamente a su
potencial proliferativo en cultivo celular, después de lo cual se detienen
permanentemente con rasgos característicos. Debido al "problema de la
replicación final", los telómeros se acortan durante cada división celular a
menos que se exprese la telomerasa, y se cree que algún aspecto del
acortamiento excesivo de los telómeros activa la detención del ciclo celular y
otras características de la senescencia (139). Sin embargo,
Estas observaciones implican que la senescencia celular puede ser inducida por
diversos estímulos que conducen a la participación de un programa común de
detención del ciclo celular. Desde este punto de vista, la senescencia es
conceptualmente similar a la apoptosis, que es inducida por diversos estímulos que
conducen a la participación de un programa común de muerte celular. En
consecuencia, las funciones biológicas de la senescencia celular pueden ir más allá del
control del envejecimiento celular u orgánico y reflejar una respuesta antiproliferativa
global a una variedad de tensiones celulares. Desde este punto de vista, la
senescencia puede representar una forma importante de "muerte" celular programada
que limita el desarrollo del tumor. La evidencia reciente sugiere que los agentes contra
el cáncer inducen la senescencia celular en líneas derivadas de tumores humanos
tratadas en cultivo o como xenógrafos (144,145). Juntas, las formas no apoptóticas de
'muerte celular programada', como la senescencia,
Apoptosis y nuevas estrategias terapéuticas
Dado que los programas apoptóticos pueden manipularse para producir cambios masivos en
la muerte celular, los genes y proteínas que controlan la apoptosis son posibles dianas
farmacológicas. Como se indicó anteriormente, muchos fármacos citotóxicos derivados
empíricamente ya pueden dirigirse a la apoptosis, aunque de forma indirecta y no exclusiva.
También son mutágenos y tóxicos para los tejidos normales. Por el contrario, los agentes que
inducen directamente la apoptosis pueden proporcionar menos oportunidades de adquirir
resistencia a los fármacos, disminuir la mutagénesis y reducir la toxicidad. Dos observaciones
sugieren que tales estrategias son
490
factible. Primero, la mayoría de las mutaciones antiapoptóticas actúan relativamente en sentido
ascendente en el programa (p. Ej., Pérdida de PTEN y p53; Ras y NF- κ Activación B), lo que
implica que las células tumorales retienen la 'maquinaria' y el potencial latente de apoptosis. En
segundo lugar, las alteraciones específicas del tumor en los programas apoptóticos brindan
oportunidades para atacar la muerte celular de manera selectiva. A continuación se analizan
varias estrategias actuales.
Dirigirse a actividades antiapoptóticas
En los casos en que la apoptosis es inhabilitada por oncogenes dominantes, los agentes
que alteran su función antiapoptótica pueden producir aumentos notables en la muerte
celular. La sobreexpresión de miembros de la familia de Bcl-2 anti-apoptóticos puede
promover la tumorígeno y la quimiorresistencia, lo que sugiere que la inhibición funcional
de estas proteínas podría ser letal para las células cancerosas. De hecho, la transferencia
de genes adenovirales de Bax da como resultado citotoxicidad en líneas celulares de
cáncer de ovario humano y la administración de Ad-DF3-Bax después de la inoculación
del tumor erradicada.
99% de
implantes de tumores en ratones desnudos (146). Gen mediado por adenovirus
transferencia de Bcl-x S, un represor dominante-negativo de Bcl-2 y
Bcl-x L, puede sinergizar con la quimioterapia y promover la regresión del tumor en
xenógrafos (147,148), pero produce un mínimo
apoptosis cuando se introduce en células epiteliales normales (149). Algunos agentes
anticáncer actuales pueden apuntar sin saberlo a la familia Bcl-2; por ejemplo, los taxanos
pueden inducir la fosforilación y la inactivación de Bcl-2 (150). A medida que se aprenda
más sobre la estructura y función de Bcl-2, los inhibidores de moléculas pequeñas de la
acción de Bcl-2 podrían volverse factibles.
La hiperactivación de la señalización de la supervivencia celular puede acompañar al
desarrollo del tumor, y estas vías son dianas particularmente interesantes para la inhibición
de moléculas pequeñas. NF- κ La actividad B puede ser inducida por oncogenes o agentes
anticancerígenos para promover la supervivencia celular, de manera que la inactivación de
NF- κ B mejora la muerte celular en respuesta al factor de necrosis tumoral y ciertos agentes
quimioterapéuticos (151). De hecho, inhibir NF- κ Actividad B usando I- κ B o inhibidores del
proteosoma se sinergiza con la radiación y la quimioterapia para inducir la muerte celular en
líneas tumorales y xenógrafos (152,153). La vía PI-3 quinasa / Akt involucra una serie de
enzimas que transitan las señales de supervivencia. En principio, la inhibición por moléculas
pequeñas de cualquiera de estas moléculas podría restaurar la apoptosis de las células
tumorales o crear sinergias con agentes más clásicos para inducir la muerte celular (154).
Oncogénico ras las mutaciones desregulan el control del crecimiento normal, pero
también pueden indicar la supervivencia celular (34). Por lo tanto, los agentes que
interfieren con la función de Ras pueden ser citostáticos o citotóxicos. Para ser
biológicamente activo, Ras debe ser modificado por una farnysltransferase, y muchos
grupos han desarrollado inhibidores de farnysltransferase como agentes antitumorales.
Aunque se predijo que estos agentes serían citostáticos, pueden inducir apoptosis
masiva y regresión tumoral de carcinomas mamarios que surgen en ras ratones
transgénicos (120). Además, la inhibición de Ras-GAP induce la apoptosis
específicamente en el tumor, pero no en las células normales, lo que sugiere que
Ras-GAP es un nuevo objetivo para la terapia del cáncer (155). ¿Por qué estos agentes
inducirían apoptosis y, además, por qué serían selectivos? Se desconoce la respuesta,
pero es posible que las células tumorales se vuelvan dependientes de la señalización de
supervivencia a través de la vía de la quinasa PI-3, que podría ser suprimida por la
inhibición de Ras.
Restauración de actividades proapoptóticas
En circunstancias en las que la apoptosis se pierde por una mutación recesiva, la
restauración del gen o la actividad disfuncional puede promover la muerte celular masiva.
Por ejemplo, la reintroducción de p53 en p53 Las células tumorales mutantes pueden inducir
directamente la apoptosis.

7. Apoptosis en el cáncer
o mejorar la sensibilidad del tratamiento en líneas de células tumorales o en xenógrafos
(156,157). De hecho, las estrategias que utilizan este enfoque se encuentran actualmente en
ensayos clínicos (158). Como regla general, las células tumorales son inherentemente más
sensibles a la inhibición de p53 que las células normales, quizás porque los oncogenes
mitogénicos pueden activar p53 para promover la apoptosis (117). Por tanto, existe cierta
justificación para la selectividad de este enfoque. Es de destacar que las estrategias para
contrarrestar las mutaciones antiapoptóticas recesivas no necesitan depender de la terapia de
genes o proteínas. En algunos casos, la inactivación de un gen proapoptótico podría en realidad
promover la supervivencia celular aliviando la inhibición de un supresor de muerte aguas abajo
(por ejemplo, la pérdida de PTEN desreprime Akt). En tales casos, el efector corriente abajo
puede ser un objetivo farmacológico más adecuado (154).
Ligandos de la muerte
Aunque las mutaciones en los receptores de muerte son eventos poco frecuentes en los tumores
humanos, los cambios que acompañan a la tumorigénesis pueden alterar la regulación de estas
vías. Oncogenes mitógenos como c- mi c
y E1A puede aumentar la sensibilidad a Fas y TNF- α en células cultivadas (159,160), y
muchos tumores humanos tienen alteraciones en las vías de muerte mediadas por
TRAIL (19). TRAIL es una proteína relacionada con TNF que inicia la apoptosis
independiente de p53 al unirse a sus receptores DR4 o DR5. Las células normales son
resistentes a la apoptosis inducida por TRAIL, aparentemente porque estas células
expresan receptores 'señuelo' que compiten con DR4 y DR5 por TRAIL pero no
transmiten una señal que induzca la muerte (161,162). A través de un mecanismo
desconocido, la expresión del receptor señuelo 1 parece perderse ampliamente en las
células tumorales, haciéndolas exquisitamente susceptibles a la muerte celular mediada
por TRAIL. Porque DR5 es un gen que responde a p53, la terapia de combinación con
TRAIL y agentes citotóxicos clásicos puede ser particularmente eficaz en el tratamiento
de tumores con p53 funcional (73).
Una estrategia conceptualmente relacionada para la destrucción selectiva de células
tumorales implica una proteína viral conocida como "apoptina", el producto VP3 del virus
de la anemia del pollo (CAV). Esta proteína es responsable de los efectos citopáticos del
CAV (163) e induce la apoptosis en las células tumorales pero no en las células normales
(164). Aunque su mecanismo de acción sigue siendo desconocido, la apoptosis inducida
por apoptina es independiente de p53 y se ve reforzada por Bcl-2 (165,166). Como
mínimo, los notables efectos de la apoptina subrayan el hecho de que se puede lograr la
inducción selectiva de la apoptosis en las células tumorales.
Mejora de los efectos de mutaciones proapoptóticas
Los estudios básicos sugieren que es posible aprovechar directamente las fuerzas
proapoptóticas producidas por ciertas mutaciones oncogénicas para destruir selectivamente las
células tumorales. Como se mencionó anteriormente, oncogenes como c- mi c e inactivación de
supresores de tumores como Rb
fuerzan la proliferación pero al mismo tiempo promueven la apoptosis, presumiblemente
como una protección celular contra la tumorigénesis. En las células normales, E1A
promueve la apoptosis y mejora la quimiosensibilidad a través de un mecanismo dual que
implica la inactivación de la proteína del retinoblastoma y la unión de los coactivadores de
la transcripción p300 / CBP. Como resultado, los mutantes E1A que no pueden unirse a
Rb (pero que retienen la interacción p300 / CBP) promueven la apoptosis en Rb- células
deficientes pero no células normales (87). En principio, estos mutantes E1A, o pequeñas
moléculas que imitan su acción, pueden proporcionar agentes anticancerígenos
específicos de tumores aprovechando el hecho de que la vía Rb está alterada en la
mayoría de los cánceres humanos.
Las mutaciones Rb conducen a un aumento de la actividad de E2F y esto promueve tanto
la proliferación como la apoptosis (91-93). Mientras que
Rb reprime la actividad de E2F durante G 0 / GRAMO 1, La quinasa cdk2 puede reprimir la
actividad de E2F durante la fase S (167). Se ha sugerido
que la inactivación simultánea de Rb y cdk2 sería particularmente proapoptótica y
produciría un efecto letal sintético en células con una ruta Rb mutante (168). De acuerdo
con esta hipótesis, los péptidos permeables a las células que interfieren con la actividad
de cdk2 inducen fácilmente la apoptosis en las células tumorales mientras tienen poco
efecto sobre las líneas celulares normales (168). Curiosamente, aunque la apoptosis
inducida por E2F es potenciada por p53 (91), estos péptidos pueden inducir la apoptosis
en líneas de células tumorales deficientes en p53. Por tanto, esta estrategia tiene un
potencial generalizado.
Quimioproteccion
Como se indicó anteriormente, la propensión de ciertos tejidos (por ejemplo, médula ósea e
intestino) a la apoptosis inducida por fármacos puede limitar la eficacia de muchas terapias
actuales. Los estudios que utilizan modelos de ratón han documentado claramente la
importancia de p53 para la apoptosis en timocitos, médula ósea y células madre intestinales
(ver más arriba); en consecuencia, los agentes que suprimen la función de p53 pueden ser
agentes radioprotectores o quimioprotectores eficaces y / o permitir la intensificación de la
dosis de los regímenes actuales. Dado que la mayoría de los tumores sólidos avanzados han
perdido la función de p53, estos inhibidores no deberían interferir con la muerte celular de la
mayoría de las células tumorales. Recientemente, una pequeña molécula (denominada pi fi
trin- α) Se ha identificado que inhibe las respuestas transcripcionales mediadas por p53 y la
apoptosis inducida por p53 en células cultivadas (169). En ratones, pi fi trin- α es un potente
agente radioprotector; pi fi trin-
α los ratones tratados sobreviven a dosis de radiación ionizante que de otro modo serían letales.
Existen varias advertencias con respecto a la inhibición de p53 en pacientes. En
primer lugar, la premisa se basa en estudios en animales y aún no se sabe en qué
medida contribuye p53 a la toxicidad de los agentes anticancerígenos en los seres
humanos. En segundo lugar, aunque los efectos protectores en ratones son
sorprendentes, se desconoce la magnitud del efecto protector tras dosis repetidas y
tiempo. En tercer lugar, la inhibición de p53 puede promover mutaciones al permitir
la supervivencia de células mutadas. Esto es claramente una preocupación, ya que
los ratones "knockout" de p53 son extremadamente sensibles a la carcinogénesis
inducida por radiación. Sin embargo, la inhibición transitoria de p53 puede ser menos
mutagénica (169). En cualquier caso, la mayoría de los agentes anticáncer actuales
son directamente mutagénicos, y no está claro si los inhibidores de p53 (que solo
promoverían mutaciones indirectamente) serían peores. Por lo menos,
Conclusión
La última década ha sido testigo de un aumento extraordinario en nuestra
comprensión de la apoptosis y su contribución al cáncer y su terapia. Además, se
están enfocando los mecanismos moleculares que controlan y ejecutan la muerte
celular apoptótica. Aunque hay mucho más que aprender, nuestro conocimiento
actual de la apoptosis ofrece nuevas vías para el diagnóstico, el pronóstico y la
terapia del cáncer. En los próximos años, parece probable que las estrategias
racionales para manipular los programas de suicidio celular produzcan nuevas
terapias que sean menos tóxicas y mutagénicas que los regímenes de tratamiento
actuales.
Agradecimientos
Los autores se disculpan con aquellos investigadores cuyo trabajo no fue citado debido a un
descuido o limitaciones de espacio. Agradecemos a M.McCurrach por los comentarios editoriales y el
apoyo. SWL es una becada Rita Allen; SWL y AWL reciben apoyo de las subvenciones CA13106 y
AG16379 de los Institutos Nacionales de Salud.
491

8. SWLowe y AWLin
Referencias ratones transgénicos: reducción de la respuesta apoptótica protectora en la etapa
preneoplásica. EMBO J., 18, 2692–2701.
27 Bardeesy, N., Beckwith, JB y Pelletier, J. (1995) La expansión clonal y la apoptosis atenuada en
los tumores de Wilms se asocian con p53 mutaciones genéticas. Cancer Res., 55, 215–219.
28. McCurrach, ME, Connor, TM, Knudson, CM, Korsmeyer, SJ y Lowe, SW (1997) La deficiencia de
bax promueve la resistencia a los fármacos y la transformación oncogénica al atenuar la apoptosis
dependiente de p53. Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU, 94, 2345–2349.
29. Soengas, MS, Alarcon, RM, Yoshida, H., Giaccia, AJ, Hakem, R., Mak, TW y Lowe, SW (1999)
apaf-1 y caspasa-9 en la apoptosis dependiente de p53 y la inhibición tumoral. Ciencias, 284, 156-159.
30. Simms, LA, Radford-Smith, G., Biden, KG, Buttenshaw, R.,
Cummings, M., Jass, JR, Young, J., Meltzer, SJ y Leggett, BA (1998) Relación recíproca entre
los supresores de tumores p53 y BAX en cánceres colorrectales primarios. Oncogén, 17, 2003-2008.
31.Biggs, JR y Kraft, AS (1995) Inhibitors of cyclin-depend kinase and cancer. J. Mol. Medicina., 73, 509–514.
32 Rowan, S., Ludwig, RL, Haupt, Y., Bates, S., Lu, X., Oren, M. y Vousden, KH (1996) Pérdida
específica de la función de detención del ciclo celular, pero no apoptótica, en un tumor humano
derivado p53 mutante. EMBO J., 15, 827–838.
33. Friedlander, P., Haupt, Y., Prives, C. y Oren, M. (1996) Un p53 mutante que discrimina entre
genes que responden a p53 no puede inducir apoptosis.
Mol. Cell Biol., dieciséis, 4961–4971.
34 Kaufmann-Zeh, A., Rodríguez-Viciana, P., Ulrich, E., Gilbert, C., Coffer, P., Downward, J. y Evan, G.
(1997) Supresión de la apoptosis inducida por c-Myc por señalización de Ras a través de PI (3) K y
PKB. Naturaleza, 385, 544–548.
35. Raff, MC (1992) Controles sociales sobre la supervivencia celular y la muerte celular. Naturaleza,
356, 397–400.
36 Miyashita, T. y Reed, JC (1995) El supresor de tumores p53 es un activador transcripcional
directo del bax gene. Celda, 80, 293–299.
37 Ziegler, A., Jonason, AS, Leffell, DJ, Simon, JA, Sharma, HW, Kimmelman, J., Remington, L.,
Jacks, T. y Brash, DE (1994) Sunburn y p53 en la aparición de cáncer de piel. Naturaleza, 372, 773–776.
38. Graeber, TG, Osmanian, C., Jacks, T., Housman, DE, Koch, CJ, Lowe, SW y Giaccia, AJ (1996)
Selección de células mediada por hipoxia con potencial apoptótico disminuido en tumores
sólidos. Naturaleza, 379, 88–91.
39 Karlseder, J., Brócoli, D., Dai, Y., Hardy, S. y de Lange, T. (1999) apoptosis dependiente de p53
y ATM inducida por telómeros que carecen de TRF2.
Ciencias, 283, 1321-1325.
40 Chin, L., Artandi, SE, Shen, Q., Tam, A., Lee, SL, Gottlieb, GJ, Greider, CW y DePinho, RA
(1999) La deficiencia de p53 rescata los efectos adversos de la pérdida de telómeros y coopera
con disfunción de los telómeros para acelerar la carcinogénesis. Celda, 97, 527–538.
41. Frisch, SM y Francis, H. (1994) La interrupción de las interacciones entre células epiteliales y matriz
induce la apoptosis. J. Cell Biol., 124, 619–626.
42 Giancotti, FG y Ruoslahti, E. (1999) Señalización de integridad. Ciencias, 285,
1028–1032.
43 Nikiforov, MA, Hagen, K., Ossovskaya, VS, Connor, TM, Lowe, SW, Deichman, GI y Gudkov, AV
(1996) modulación p53 del crecimiento independiente del anclaje y metástasis experimental. Oncogén,
13, 1709–
1719.
44. Sierra, A., Castellsague, X., Tortola, S., Escobedo, A., Lloveras, B., Peinado, MA, Moreno, A. y
Fabra, A. (1996) Pérdida de apoptosis y expresión de bcl-2: determinantes clave de las metástasis
en los ganglios linfáticos en el cáncer de mama T1. Clin. Cancer Res., 2, 1887–1894.
45. Popescu, RA, Lohri, A., De Kant, E., Thiede, C., Reuter, J., Herrmann, R. y Rochlitz, CF (1998) bcl-2
la expresión es recíproca a p53 y C- mi c
expresión en cáncer colorrectal humano metastásico. EUR. J. Cáncer, 34,
1268–1273.
46 Ashkenazi, A. y Dixit, VM (1998) Receptores de muerte: señalización y modulación. Ciencias, 281,
1305–1308.
47 Takeuchi, M., Rothe, M. y Goeddel, DV (1996) Anatomía de TRAF2. Dominios distintos para la
activación del factor nuclear-kappaB y la asociación con proteínas de señalización del factor de
necrosis tumoral. J. Biol. Chem., 271,
19935–19942.
48. Sí, WC, Pompa, JL, McCurrach, YO, Shu, HB, Elia, AJ,
Shahinian, A., Ng, M., Wakeham, A., Khoo, W., Mitchell, K., El-Deiry, WS, Lowe, SW, Goeddel,
DV y Mak, TW (1998) FADD: esencial para el embrión desarrollo y señalización de algunos,
pero no todos, los inductores de apoptosis. Ciencias, 279, 1954-1958.
49 Green, DR y Reed, JC (1998) Mitochondria and apoptosis. Ciencias,
281, 1309-1312.
50.Muchmore, SW, Sattler, M., Liang, H., Meadows, RP, Harlan, JE, Yoon, HS, Nettesheim, D.,
Chang, BS, Thompson, CB, Wong, SL, Ng, SL y Fesik , SW (1996) Estructura de rayos X y
RMN de Bcl-
xL, un inhibidor de la muerte celular programada. Naturaleza, 381, 335–341.
1.Kerr, JF, Wyllie, AH y Currie, AR (1972) Apoptosis: un fenómeno biológico básico con amplias
implicaciones en la cinética de los tejidos. Br. J. Cáncer, 26, 239-257.
2. Wyllie, AH, Kerr, JF y Currie, AR (1980) Muerte celular: el significado de la apoptosis. En t.
Rev. Cytol., 68, 251-306.
3. Kerr, JFR, Winterford, CM y Harmon, BV (1994) Apoptosis: su importancia en el cáncer y en la
terapia del cáncer. Cáncer, 73, 2013–2026. [La errata publicada aparece en Cáncer ( 1994) 73, 3108.]
4. Thompson, CB (1995) Apoptosis en la patogénesis y el tratamiento de enfermedades. Ciencias, 267,
1456-1462.
5. Tsujimoto, Y., Finger, LR, Yunis, J., Nowell, PC y Croce, CM (1984) Clonación del punto de
ruptura del cromosoma de las células B neoplásicas con la translocación del cromosoma t (14;
18). Ciencias, 226, 1097–1099.
6. Tsujimoto, Y., Cossman, J., Jaffe, E. y Croce, CM (1985) Participación de la bcl-2 gen en
linfoma folicular humano. Ciencias, 228, 1440-1443.
7.Vaux, DL, Cory, S. y Adams, JM (1988) Bcl-2 gen promueve la supervivencia de las células
hematopoyéticas y coopera con c- mi c para inmortalizar las células preB. Naturaleza, 335, 440–442.
8.McDonnell, TJ, Deane, N., Platt, FM, Nunez, G., Jaeger, U., McKearn, JP y Korsmeyer, SJ
(1989) ratones transgénicos bcl-2-inmunoglobulina demuestran una supervivencia prolongada
de células B y linfoproliferación folicular .
Celda, 57, 79–88.
9. Hockenbery, D., Núñez, G., Milliman, C., Schreiber, RD y
Korsmeyer, SJ (1990) Bcl-2 es una proteína de la membrana mitocondrial interna que bloquea la muerte
celular programada. Naturaleza, 348, 334–336.
10. Strasser, A., Harris, AW, Bath, ML y Cory, S. (1990) Nuevos tumores linfoides primitivos
inducidos en ratones transgénicos por cooperación entre
mi c y bcl-2. Naturaleza, 348, 331–333.
11.Gross, A., McDonnell, JM y Korsmeyer, SJ (1999) Miembros de la familia BCL-2 y las
mitocondrias en la apoptosis. Genes Dev., 13, 1899–1911.
12. Reed, JC (1998) proteínas de la familia Bcl-2. Oncogén, 17, 3225–3236.
13.Rampino, N., Yamamoto, H., Ionov, Y., Li, Y., Sawai, H., Reed, JC y Perucho, M. (1997)
Mutaciones de cambio de marco somático en el BAX gen en cánceres de colon del fenotipo
mutante microsatélite. Ciencias, 275,
967–969.
14. Meijerink, JP, Mensink, EJ, Wang, K., Sedlak, TW, Sloetjes, AW, de Witte, T., Waksman, G. y
Korsmeyer, SJ (1998) Las neoplasias malignas hematopoyéticas demuestran mutaciones con
pérdida de función de BAX. Sangre, 91,
2991–2997.
15 Wallace-Brodeur, RR y Lowe, SW (1999) Implicaciones clínicas de p53
mutaciones. Cell Mol. Life Sci., 55, 64–75.
16.Yonish-Rouach, E., Resnitzky, D., Lotem, J., Sachs, L., Kimchi, A. y Oren, M. (1991) La p53 de tipo
salvaje induce la apoptosis de las células leucémicas mieloides que es inhibida por la interleucina-6. Naturaleza,
352, 345–347.
17. Lowe, SW, Schmitt, EM, Smith, SW, Osborne, BA y Jacks, T. (1993) se requiere p53 para la
apoptosis inducida por radiación en timocitos de ratón.
Naturaleza, 362, 847–849.
18 Clarke, AR, Purdie, CA, Harrison, DJ, Morris, RG, Bird, CC, Hooper, ML y Wyllie, AH (1993)
Apoptosis de timocitos inducida por vías independientes y dependientes de p53. Naturaleza, 362,
849–852.
19 Beltinger, C., Bohler, T., Schrappe, M., Ludwig, WD y Debatin, KM (1998) The role of CD95
(APO-1 / Fas) mutations in linfoproliferativas y enfermedades linfáticas malignas. Klin. Padiatr., 210,
153-158.
20.Marte, BM y Hacia abajo, J. (1997) PKB / Akt: conectando
fosfoinositido 3-quinasa para la supervivencia celular y más allá. Trends Biochem. Ciencia, 22, 355–358.
21.Cantley, LC y Neel, BG (1999) Nuevos conocimientos sobre la supresión de tumores: PTEN
suprime la formación de tumores al restringir la vía de fosfoinositido 3quinasa / AKT. Proc. Natl
Acad. Sci. EE.UU, 96, 4240–4245.
22. Jager, R., Herzer, U., Schenkel, J. y Weiher, H. (1997) La sobreexpresión de Bcl-2 inhibe la apoptosis
de las células alveolares durante la involución y acelera la c-
mi c- indujo tumorigénesis de la glándula mamaria en ratones transgénicos.
Oncogén, 15, 1787-1795.
23. Attardi, LD y Jacks, T. (1999) El papel de p53 en la supresión de tumores: lecciones de
modelos de ratón. Cell Mol. Life Sci., 55, 48–63.
24 Christofori, G., Naik, P. y Hanahan, D. (1994) Una segunda señal proporcionada por el factor de crecimiento
similar a la insulina II en la tumorigénesis inducida por oncogenes.
Naturaleza, 369, 414–418.
25. Yin, C., Knudson, CM, Korsmeyer, SJ y Van Dyke, T. (1997) Bax suprime la tumorigénesis y
estimula la apoptosis en vivo. Naturaleza, 385,
637–640.
26. Shibata, MA, Liu, ML, Knudson, MC, Shibata, E., Yoshidome, K., Bandey, T., Korsmeyer, SJ y
Green, JE (1999) La pérdida haploide de bax conduce a un desarrollo acelerado de tumores
mamarios en C3 (1) / SV40-TAg
492

9. Apoptosis en el cáncer
51. Tsujimoto, Y. (1998) Papel de las proteínas de la familia Bcl-2 en la apoptosis: ¿apoptosomas o
mitocondrias? Células de genes, 3, 697–707.
52 Zou, H., Henzel, WJ, Liu, X., Lutschg, A. y Wang, X. (1997) Apaf-1, una proteína humana
homóloga a C. elegans CED-4, participa en la activación dependiente del citocromo c de la
caspasa-3. Celda, 90, 405–413.
53.Li, P., Nijhawan, D., Budihardjo, I., Srinivasula, SM, Ahmad, M., Alnemri, ES y Wang, X. (1997)
La formación dependiente del citocromo cy dATP del complejo Apaf-1 / caspasa-9 inicia una
cascada de proteasa apoptótica. Celda, 91, 479–489.
54. Srinivasula, SM, Ahmad, M., Fernandes-Alnemri, T. y Alnemri, ES (1998)
Autoactivación de procaspasa-9 por Mediada por Apaf-1
oligomerización. Mol. Celda, 1, 949–957.
55 Thornberry, NA y Lazebnik, Y. (1998) Caspasas: enemigos internos.
Ciencias, 281, 1312-1316.
56 Hu, Y., Benedict, MA, Wu, D., Inohara, N. y Nunez, G. (1998) Bcl-XL interactúa con Apaf-1 e
inhibe la activación de caspasa-9 dependiente de Apaf-1.
Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU, 95, 4386–4391.
57. Muzio, M., Stockwell, BR, Stennicke, HR, Salvesen, GS y Dixit, VM (1998) Un modelo de
proximidad inducida para la activación de caspasa-8. J. Biol. Chem., 273, 2926–2930.
58 Yang, X., Chang, HY y Baltimore, D. (1998) Papel esencial de la oligomerización de CED4 en la
activación y apoptosis de CED-3. Ciencias, 281,
1355-1357.
59. Xiang, J., Chao, DT y Korsmeyer, SJ (1996) La muerte celular inducida por BAX puede no requerir
proteasas de tipo enzima de conversión beta de interleucina 1.
Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU, 93, 14559–14563.
60 McCarthy, NJ, Whyte, MK, Gilbert, CS y Evan, GI (1997) La inhibición de proteasas relacionadas
con Ced-3 / ICE no previene la muerte celular inducida por oncogenes, daño al ADN o el
homólogo de Bcl-2 Bak. J. Cell Biol.,
136, 215-227.
61 Woo, M., Hakem, R., Soengas, MS, Duncan, GS, Shahinian, A., Kagi, D., Hakem, A.,
McCurrach, M., Khoo, W., Kaufmann, SA, Senaldi , G., Howard, T., Lowe, SW y Mak, TW
(1998) Contribución esencial de la caspasa 3 / CPP32 a la apoptosis y sus cambios nucleares
asociados. Genes Dev., 12, 806–819.
62 Hakem, R. Hakem, A., Duncan, GS, Henderson, JT, Woo, M.,
Soengas, MS, Elia, A., De la Pompa, JL, Kagi, D., Khoo, W., Potter, J., Yoshida, R., Kaufman,
SA, Lowe, SW, Penninger, JM y Mak, TW (1998) Requisito diferencial de caspasa 9 en vías
apoptóticas
en vivo. Celda, 94, 339–352.
63. Kuida, K., Haydar, TF, Kuan, CY, Gu, Y., Taya, C., Karasuyama, H., Su, MS, Rakic, P. y Flavell,
RA (1998) Apoptosis reducida y activación de caspasa mediada por citocromo c en ratones
que carecen de caspasa 9.
Celda, 94, 325–337.
64 Yoshida, H., Kong, YY, Yoshida, R., Elia, AJ, Hakem, A., Hakem, R., Penninger, JM y Mak, TW
(1998) Apaf1 es necesario para las vías mitocondriales de la apoptosis y el cerebro. desarrollo.
Celda, 94, 739–750.
65 Cecconi, F., Alvarez-Bolado, G., Meyer, BI, Roth, KA y Gruss, P. (1998) Apaf1 (homólogo de
CED-4) regula la muerte celular programada en el desarrollo de mamíferos. Celda, 94, 727–737.
66 Wang, J., Zheng, L., Lobito, A., Chan, FK, Dale, J., Sneller, M., Yao, X., Puck, JM, Straus, SE y
Lenardo, MJ (1999) Las mutaciones hereditarias de la caspasa 10 humana subyacen a la
apoptosis de linfocitos defectuosos y células dendríticas en el síndrome linfoproliferativo
autoinmune tipo II. Celda, 98, 47–58.
67. Schwartz, S.Jr, Yamamoto, H., Navarro, M., Maestro, M., Reventos, J. y Perucho, M. (1999)
Mutaciones de desplazamiento de marco en las repeticiones de mononucleótidos en la caspasa-5 y
otros genes diana en el cáncer endometrial y gastrointestinal del fenotipo mutante de microsatélites. Cancer
Res., 59, 2995–3002.
68 Wang, Z., Sicinski, P., Weinberg, RA, Zhang, Y. y Ravid, K. (1996) Caracterización del gen de
ciclina D3 de ratón: organización exón / intrón y actividad promotora. Genómica, 35, 156-163.
69. del Peso, L., González-García, M., Page, C., Herrera, R. y Nunez, G. (1997) Fosforilación de
BAD inducida por interleucina-3 a través de la proteína quinasa Akt. Ciencias, 278, 687–689.
70 Cardone, MH, Roy, N., Stennicke, HR, Salvesen, GS, Franke, TF, Stanbridge, E., Frisch, S. y
Reed, JC (1998) Regulación de la proteasa de muerte celular caspasa-9 por fosforilación. Ciencias,
282, 1318-1321.
71 Myers, MP, Pass, I., Batty, IH, Van der Kaay, J., Stolarov, JP, Hemmings, BA, Wigler, MH,
Downes, CP y Tonks, NK (1998) La actividad lipídica fosfatasa de PTEN es fundamental para
su función supresora de tumores. Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU, 95, 13513–13518.
72. Maehama, T. y Dixon, JE (1999) PTEN: un supresor de tumores que funciona como fosfatasa
fosfolípida. Celda de tendencias. Biol., 9, 125-128.
73 Wu, GS, Burns, TF, McDonald, ERr, Jiang, W., Meng, R., Krantz, ID, Kao, G., Gan, DD, Zhou,
JY, Muschel, R., Hamilton, SR, Spinner, NB, Markowitz, S., Wu, G. y el-Deiry, WS (1997)
KILLER / DR5 es un ADN
gen del receptor de muerte regulado por p53 inducible por daño. Nature Genet., 17,
141-143.
74 Wang, K., Yin, XM, Chao, DT, Milliman, CL y Korsmeyer, SJ (1996) BID: un agonista de muerte
novedoso del dominio BH3. Genes Dev., 10, 2859–2869.
75.Li, H., Zhu, H., Xu, CJ y Yuan, J. (1998) La escisión de BID por la caspasa 8 media el daño
mitocondrial en la vía Fas de la apoptosis.
Celda, 94, 491–501.
76. Yin, XM, Wang, K., Gross, A., Zhao, Y., Zinkel, S., Klocke, B., Roth, KA y Korsmeyer, SJ (1999) Los
ratones deficientes en oferta son resistentes a Fas- apoptosis hepatocelular inducida. Naturaleza, 400,
886–891.
77.Branton, PE, Bayley, ST y Graham, FL (1985) Transformación por adenovirus humanos. Biochim.
Biophys. Acta, 780, 67–94.
78 Blanco, E., Grodzicker, T. y Stillman, BW (1984). Las mutaciones en el gen que codifica el antígeno
tumoral de 19.000 de peso molecular de la región temprana 1B del adenovirus provocan la
degradación del ADN cromosómico. J. Virol., 52,
410–419.
79. Blanco, E. y Stillman, B. (1987) La expresión de fenotipos mutantes de adenovirus E1B
depende de la célula huésped y de la síntesis de proteínas E1A. J. Virol., 61, 426–435.
80 Rao, L., Debbas, M., Sabbatini, P., Hockenbery, D., Korsmeyer, S. y White, E. (1992) Las
proteínas de adenovirus E1A inducen la apoptosis que es inhibida por las proteínas E1B 19K y
Bcl-2. Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU,
89, 7742–7746.
81. Evan, G. y Littlewood, T. (1998) Cuestión de vida y muerte celular. Ciencias,
281, 1317-1322.
82.Evan, GI, Wyllie, AH, Gilbert, CS, Littlewood, TD, Land, H., Brooks, M., Waters, C., Penn, LZ y
Hancock, DC (1992) Inducción de apoptosis en fibroblastos por c -proteína myc. Celda, 69, 119-128.
83 Harrington, EA, Bennett, MR, Fanidi, A. y Evan, GI (1994) c- mi c-
la apoptosis inducida en fibroblastos es inhibida por citocinas específicas. EMBO
J., 13, 3286–3295.
84.Bissonnette, RP, Echeverri, F., Mahboubi, A. y Green, DR (1992) Muerte celular apoptótica
inducida por c- mi c es inhibido por bcl-2. Naturaleza, 359,
552–554.
85. Fanidi, A., Harrington, EA y Evan, GI (1992) Interacción cooperativa entre c- mi c y bcl-2 proto-oncogenes.
Naturaleza, 359, 554–556.
86 Amati, B., Littlewood, TD, Evan, GI y Land, H. (1993) La proteína c-Myc induce la progresión del
ciclo celular y la apoptosis a través de la dimerización con Max. EMBO J., 12, 5083–5087.
87. Samuelson, AV y Lowe, SW (1997) Inducción selectiva de p53 y quimiosensibilidad en células
deficientes en RB por mutantes E1A incapaces de unirse a las proteínas relacionadas con RB. Proc.
Natl Acad. Sci. EE.UU, 94, 12094–12099.
88 Morgenbesser, SD, Williams, BO, Jacks, T. y DePinho, RA (1994) apoptosis dependiente de p53
producida por deficiencia de Rb en el cristalino del ratón en desarrollo. Naturaleza, 371, 72–74.
89.Macleod, KF, Hu, Y. y Jacks, T. (1996) La pérdida de Rb activa las vías de muerte celular tanto
independientes como dependientes de p53 en el sistema nervioso del ratón en desarrollo. EMBO J., 15,
6178–6188.
90 Haupt, Y., Rowan, S. y Oren, M. (1995) La apoptosis mediada por p53 en células HeLa puede superarse
mediante un exceso de pRB. Oncogén, 10, 1563-1571.
91. Wu, X. y Levine, AJ (1994) p53 y E2F-1 cooperan para mediar la apoptosis. Proc. Natl Acad.
Sci. EE.UU, 91, 3602–3606.
92. Shan, B. y Lee, WH (1994) La expresión desregulada de E2F-1 induce la entrada en la fase S y
conduce a la apoptosis. Mol. Cell Biol., 14, 8166–8173.
93. Qin, XQ, Livingston, DM, Kaelin, WGJr y Adams, PD (1994) La expresión desregulada del factor de
transcripción E2F-1 conduce a la entrada en la fase S y a la apoptosis mediada por p53. Proc. Natl
Acad. Sci. EE.UU, 91, 10918–10922.
94 Lowe, SW y Ruley, HE (1993) La estabilización del supresor de tumores p53 es inducida por el
adenovirus E1A y acompaña a la apoptosis.
Genes Dev., 7, 535–545.
95.Lowe, SW, Jacks, T., Housman, DE y Ruley, HE (1994) La abrogación de la apoptosis asociada a
oncogén permite la transformación de células deficientes en p53. Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU, 91, 2026–2030.
96 Debbas, M. y White, E. (1993) La p53 de tipo salvaje media la apoptosis por E1A, que es
inhibida por E1B. Genes Dev., 7, 546–554.
97 Hermeking, H. y Eick, D. (1994) Mediación de c- mi c apoptosis inducida
por p53. Ciencias, 265, 2091–2093.
98 Wagner, AJ, Kokontis, JM y Hay, N. (1994) La apoptosis mediada por Myc requiere p53 de tipo salvaje
de una manera independiente de la detención del ciclo celular y la capacidad de p53 para inducir p21 waf1
/ cip1. Genes Dev., 8, 2817–2830.
99. Pan, HC y Griep, AE (1994) Regulación del ciclo celular alterado en el cristalino de ratones
transgénicos HPV-16 E6 o E7: Implicaciones para la función del gen supresor de tumores en
desarrollo. Genes Dev., 8, 1285-1299.
100. Howes, KA, Rescate, LN, Papermaster, DS, Lasudry, JGH,
Albert, DM y Windle, JJ (1994) Apoptosis o retinoblastoma: destinos alternativos de los
fotorreceptores que expresan el gen E7 de HPV-16 en presencia o ausencia de p53. Genes
Dev., 8, 1300-1310.
493

10. SWLowe y AWLin
101. Symonds, H., Krall, L., Remington, L., Saenzrobles, M., Lowe, S., Jacks, T. y Vandyke, T. (1994) la
apoptosis dependiente de p53 suprime el crecimiento y la progresión del tumor en vivo. Celda, 78, 703–711.
102. Schmitt, CA, McCurrach, ME, de Stanchina, E., Wallace-Brodeur, RR y Lowe, SW (1999) Las
mutaciones INK4a / ARF promueven la linfomagénesis y la quimiorresistencia al inhabilitar p53.
Genes Dev., 13, 2670–2677.
103. Sherr, CJ (1998) Vigilancia de tumores a través de la vía ARF-p53. Genes
Dev., 12, 2984–2991.
104.Dang, CV (1999) genes diana de c-Myc implicados en el crecimiento celular, la apoptosis y el
metabolismo. Mol. Cell Biol., 19, 1-11.
105 Zindy, F., Eischen, CM, Randle, DH, Kamijo, T., Cleveland, JL, Sherr, CJ y Roussel, MF (1998)
La señalización de Myc a través del supresor de tumores ARF regula la inmortalización y la
apoptosis dependiente de p53. Genes Dev., 12, 2424–2433.
106. de Stanchina, E., McCurrach, ME, Zindy, F., Shieh, SY, Ferbeyre, G., Samuelson, AV, Prives,
C., Roussel, MF, Sherr, CJ y Lowe, SW (1998) E1A la señalización a p53 implica el supresor
de tumores p19 (ARF).
Genes Dev., 12, 2434–2442.
107. Fearnhead, HO, McCurrach, ME, O'Neill, J., Zhang, K., Lowe, SW y Lazebnik, YA (1997)
Apoptosis dependiente de oncogén en extractos de células resistentes a fármacos. Genes Dev.,
11, 1266–1276.
108. Juin, P., Hueber, AO, Littlewood, T. y Evan, G. (1999) c- mi c- inducido
la sensibilización a la apoptosis está mediada por la liberación del citocromo c.
Genes Dev., 13, 1367-1381.
109. Jurgensmeier, JM, Xie, Z., Deveraux, Q., Ellerby, L., Bredesen, D. y Reed, JC (1998) Bax
induce directamente la liberación de citocromo c de mitocondrias aisladas. Proc. Natl Acad. Sci.
EE.UU, 95, 4997–5002.
110. Polyak, K., Xia, Y., Zweier, JL, Kinzler, KW y Vogelstein, B. (1997) Un modelo de apoptosis
inducida por p53. Naturaleza, 389, 300-305.
111. Fearnhead, HO, Rodríguez, J., Govek, EE, Guo, W., Kobayashi, R., Hannon, G. y Lazebnik, YA
(1998) La apoptosis dependiente de oncogén está mediada por caspasa-9. Proc. Natl Acad.
Sci. EE.UU, 95, 13664-13669.
112. Searle, J., Lawson, TA, Abbott, PJ, Harmon, B. y Kerr, JFR (1975). Un estudio de microscopio
electrónico del modo de muerte celular inducida por agentes quimioterapéuticos contra el cáncer en
poblaciones de células normales y neoplásicas en proliferación. J. Pathol., 116, 129-138.
113 Buceo, C. y Hickman, JA (1991) Interacciones fármaco-objetivo: ¿sólo el primer paso en el
compromiso con una muerte celular programada? Br. J. Cáncer, 64,
192-196.
114. Kaufmann, SH (1989) Inducción de la escisión del ADN endonucleolítico en células de leucemia
mielógena aguda humana mediante etopósido, camptotecina y otros fármacos citotóxicos contra el
cáncer: una nota de advertencia. Cancer Res., 49,
5870–5878.
115. Eastman, A. (1990) Activación de la muerte celular programada por agentes anticancerosos: cisplatino como
sistema modelo. Células cancerígenas, 2, 275–280.
116. Schmitt, CA y Lowe, SW (1999) Apoptosis and therapy. J. Pathol.,
187, 127-137.
117.Lowe, SW, Ruley, HE, Jacks, T. y Housman, DE (1993), la apoptosis dependiente de p53 modula
la citotoxicidad de los agentes anticáncer. Celda, 74,
954–967.
118.Lowe, SW, Bodis, S., McClatchey, A., Remington, L., Ruley, HE, Fisher, D., Housman, DE y
Jacks, T. (1994) estado de p53 y la eficacia de la terapia del cáncer en vivo. Ciencias, 266, 807–810.
119. Fujiwara, T., Grimm, EA, Mukhopadhyay, T., Zhang, WW,
Owenschaub, LB y Roth, JA (1994) Inducción de quimiosensibilidad en células de cáncer de pulmón
humano en vivo por transferencia mediada por adenovirus del tipo salvaje p53 gene. Cancer Res., 54, 2287–2291.
120 Barrington, RE, Subler, MA, Rands, E., Omer, CA, Miller, PJ, Hundley, JE, Koester, SK, Troyer,
DA, Bearss, DJ, Conner, MW, Gibbs, JB, Hamilton, K ., Koblan, KS, Mosser, SD, O'Neill, TJ,
Schaber, MD, Senderak, ET, Windle, JJ, Oliff, A. y Kohl, NE (1998). Un inhibidor de la
farnesiltransferasa induce la regresión tumoral en ratones transgénicos que albergan múltiples
mutaciones oncogénicas al mediar alteraciones tanto en el control del ciclo celular como en la
apoptosis. Mol. Cell Biol., 18, 85–92.
121 Bunz, F., Hwang, PM, Torrance, C., Waldman, T., Zhang, Y., Dillehay, L., Williams, J., Lengauer,
C., Kinzler, KW y Vogelstein, B. (1999) La alteración de p53 en células cancerosas humanas
altera las respuestas a agentes terapéuticos. J. Clin. Invertir., 104, 263–269.
122 Miyashita, T. y Reed, JC (1993) La oncoproteína Bcl-2 bloquea la apoptosis inducida por
quimioterapia en una línea celular de leucemia humana. Sangre,
81, 151-157.
123. Fisher, TC, Milner, AE, Gregory, CD, Jackman, AL, Aherne, GW, Hartley, JA, Dive, C. y Hickman,
JA (1993) modulación por bcl-2 de la apoptosis inducida por fármacos contra el cáncer: la
resistencia al estrés por timidilato es independiente de las rutas de resistencia clásicas. Cancer
Res., 53, 3321–3326.
124. Strasser, A., Harris, AW, Jacks, T. y Cory, S. (1994) El daño del ADN puede
inducir apoptosis en células linfoides en proliferación a través de mecanismos independientes de p53
inhibibles por bcl-2. Celda, 79, 329–339.
125. Friesen, C., Herr, I., Krammer, PH y Debatin, KM (1996) Implicación del sistema receptor /
ligando CD95 (APO-1 / FAS) en la apoptosis inducida por fármacos en células leucémicas. Nature
Med., 2, 574–577.
126. Villunger, A. y Strasser, A. (1998) ¿La señalización del 'receptor de la muerte' juega un papel en la
tumorigénesis y la terapia del cáncer? Oncol. Res., 10, 541–550.
127 Heerema, NA, Sather, HN, Sensel, MG, Liu-Mares, W., Lange, BJ, Bostrom, BC, Nachman, JB,
Steinherz, PG, Hutchinson, R., Gaynon, PS, Arthur, DC y Uckun, FM (1999) Asociación de
anomalías cromosómicas del brazo 9p con riesgo adverso en la leucemia linfoblástica aguda
infantil: un informe del grupo de cáncer infantil. Sangre, 94, 1537-1544.
128 Brown, JM y Wouters, BG (1999) Apoptosis, p53 y sensibilidad de las células tumorales a los agentes
anticancerosos. Cancer Res., 59, 1391-1399.
129 Waldman, T., Zhang, Y., Dillehay, L., Yu, J., Kinzler, K., Vogelstein, B. y Williams, J. (1997) Detención
del ciclo celular versus muerte celular en el cáncer. Nature Med., 3, 1034–1036.
130. Walker, A., Taylor, ST, Hickman, JA y Dive, C. (1997) Las señales derivadas del centro germinal actúan
con Bcl-2 para disminuir la apoptosis y aumentar la clonogenicidad de las células de linfoma B humano
tratadas con fármaco. Cancer Res., 57,
1939-1945.
131.Lotem, J. y Sachs, L. (1993) Reglamento de bcl-2, C- mi c y p53
de susceptibilidad a la inducción de apoptosis por choque térmico y compuestos de quimioterapia del
cáncer en células leucémicas mieloides competentes en diferenciación y defectuosas. Diferencia de
crecimiento celular., 4, 41–47.
132 Clarke, AR, Gledhill, S., Hooper, ML, Bird, CC y Wyllie, AH (1994) dependencia de p53 o
respuestas apoptóticas y proliferativas tempranas dentro del epitelio intestinal del ratón
después de la irradiación gamma. Oncogén, 9,
1767-1773.
133 Merritt, AJ, Potten, CS, Kemp, CJ, Hickman, JA, Balmain, A., Lane, DP y Hall, PA (1994) El
papel de p53 en la apoptosis espontánea e inducida por radiación en el tracto gastrointestinal
de personas normales. y ratones deficientes en p53. Cancer Res., 54, 614–617.
134. Pritchard, DM, Potten, CS y Hickman, JA (1998) Las relaciones entre la apoptosis dependiente
de p53, la inhibición de la proliferación y la histopatología inducida por 5 fluorouracilo en el
epitelio intestinal murino. Cancer Res., 58, 5453–5465.
135 Westphal, CH, Rowan, S., Schmaltz, C., Elson, A., Fisher, DE y Leder, P. (1997) atm y p53
cooperan en la apoptosis y la supresión de la tumorigénesis, pero no en la resistencia a la
toxicidad aguda por radiación. Nature Genet., dieciséis, 397–401.
136.Domen, J., Gandy, KL y Weissman, IL (1998) La sobreexpresión sistémica de BCL-2 en el sistema
hematopoyético protege a los ratones transgénicos de las consecuencias de la irradiación letal. Sangre,
91, 2272–2282.
137.Rupnow, BA, Murtha, AD, Alarcon, RM, Giaccia, AJ y Knox, SJ (1998) Evidencia directa de que
la apoptosis mejora las respuestas tumorales a la radioterapia fraccionada. Cancer Res., 58, 1779-1784.
138. Graeber, TG, Osmanian, C., Jacks, T., Housman, DE, Koch, CJ, Lowe, SW y Giaccia, AJ (1996)
Selección de células mediada por hipoxia con potencial apoptótico disminuido en tumores
sólidos. Naturaleza, 379, 88–91.
139. Wynford-Thomas, D. (1999) Senescencia celular y cáncer. J. Pathol.,
187, 100-111.
140.Linke, SP, Clarkin, KC, Di Leonardo, A., Tsou, A. y Wahl, GM (1996). Una detención reversible del
ciclo celular G / G dependiente de p53 inducida por el agotamiento de los ribonucleótidos en
ausencia de daño detectable en el ADN. Genes Dev., 10, 934–947.
141. Serrano, M., Lin, AW, McCurrach, ME, Beach, D. y Lowe, SW (1997) Oncogenic ras provoca
senescencia celular prematura asociada con la acumulación de p53 y p16 INK4a. Celda, 88, 593–602.
142.Lin, AW, Barradas, M., Stone, JC, van Aelst, L., Serrano, M. y Lowe, SW (1998) La senescencia
prematura que implica p53 y p16 se activa en respuesta a la señalización mitogénica
constitutiva de MEK / MAPK.
Genes Dev., 12, 3008-3019.
143 Zhu, J., Woods, D., McMahon, M. y Bishop, JM (1998) Senescencia de fibroblastos humanos
inducida por Raf oncogénico. Genes Dev., 12, 2997–3007.
144.Chang, BD, Xuan, Y., Broude, EV, Zhu, H., Schott, B., Fang, J. y Roninson, IB (1999) Papel de
p53 y p21 waf1 / cip1 en la detención de la proliferación terminal similar a la senescencia inducida
en células tumorales humanas por fármacos quimioterápicos. Oncogén, 18, 4808–4818.
145.Chang, BD, Broude, EV, Dokmanovic, M., Zhu, H., Ruth, A., Xuan, Y., Kandel, ES, Lausch, E., Christov,
K. y Roninson, IB (1999). Un fenotipo similar a la senescencia distingue las células tumorales que
sufren una detención terminal de la proliferación después de la exposición a agentes
anticancerígenos. Cancer Res., 59,
3761–3767.
146 Tai, YT, Strobel, T., Kufe, D. y Cannistra, SA (1999) En vivo citotoxicidad
de las células de cáncer de ovario a través de la expresión selectiva del tumor de la BAX
gene. Cancer Res., 59, 2121–2126.
0 1
494

11. Apoptosis en el cáncer
147. Sumantran, VN, Ealovega, MW, Nunez, G., Clarke, MF y Wicha, MS (1995) La sobreexpresión
de bcl-x (S) sensibiliza las células MCF-7 a la apoptosis inducida por quimioterapia. Cancer
Res., 55, 2507-2510.
148 Ealovega, MW, McGinnis, PK, Sumantran, VN, Clarke, MF y Wicha, MS (1996) bcl-xs la terapia
génica induce la apoptosis de tumores mamarios humanos en ratones desnudos. Cancer Res.,
56, 1965-1969.
149 Clarke, MF, Apel, IJ, Benedict, MA, Eipers, PG, Sumantran, V., González-García, M., Doedens,
M., Fukunaga, N., Davidson, B., Dick, JE
et al ( 1995) Un adenovirus bcl-x s recombinante induce selectivamente la apoptosis en las células
cancerosas pero no en las células normales de la médula ósea. Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU, 92, 11024–11028.
150 Haldar, S., Jena, N. y Croce, CM (1995) Inactivación de Bcl-2 por fosforilación. Proc. Natl Acad.
Sci. EE.UU, 92, 4507–4511.
151 Wang, CY, Mayo, MW y Baldwin, ASJr (1996) Apoptosis inducida por TNF y terapia del cáncer:
potenciación por inhibición de NF-kappaB.
Ciencias, 274, 784–787.
152 Wang, CY, Cusack, JCJr, Liu, R. y Baldwin, ASJr (1999) Control de quimiorresistencia inducible:
terapia antitumoral mejorada a través del aumento de la apoptosis por inhibición de
NF-kappaB. Nature Med., 5, 412–417.
153 Adams, J., Palombella, VJ, Sausville, EA, Johnson, J., Destree, A., Lazarus, DD, Maas, J., Pien,
CS, Prakash, S. y Elliott, PJ (1999) Inhibidores del proteasoma: una nueva clase de agentes
antitumorales potentes y eficaces. Cancer Res., 59, 2615–2622.
154. Heimbrook, DC y Oliff, A. (1998) Intervención terapéutica y señalización. Curr. Opin. Cell Biol., 10,
284–288.
155 Leblanc, V., Delumeau, I. y Tocque, B. (1999) La inhibición de la proteína activadora de Ras-GTPasa
induce específicamente la apoptosis de las células tumorales.
Oncogén, 18, 4884–4889.
156. Spitz, FR, Nguyen, D., Skibber, JM, Cusack, J., Roth, JA y Cristiano, RJ (1996) En vivo mediado
por adenovirus p53 terapia génica supresora de tumores para el cáncer colorrectal. Anticancer
Res., dieciséis, 3415–3422.
157.Badie, B., Kramar, MH, Lau, R., Boothman, DA, Economou, JS y Black, KL (1998) Mediada por
adenovirus p53 la administración de genes potencia la inhibición del crecimiento inducida por radiación
de los tumores cerebrales experimentales. J. Neurooncol., 37, 217–222.
158. Swisher, SG, Roth, JA, Nemunaitis, J., Lawrence, DD, Kemp, BL, Carrasco, CH, Connors, DG,
El-Naggar, AK, Fossella, F., Glisson, BS, Hong, WK, Khuri, FR, Kurie, JM, Lee, JJ, Lee, JS,
Mack, M., Merritt, JA, Nguyen, DM, Nesbitt, JC, Perez-Soler, R., Pisters, KM, Putnam, JB Jr,
Richli , WR, Savin, M., Waugh, MK
et al. ( 1999)
Mediada por adenovirus p53 transferencia de genes en el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. J. Natl
Cancer Inst., 91, 763–771.
159.Wold, WS (1993) Genes de adenovirus que modulan la sensibilidad de las células infectadas por
virus a la lisis por TNF. J. Cell Biochem., 53, 329–335.
160.Dong, J., Naito, M. y Tsuruo, T. (1997) c-Myc juega un papel en la susceptibilidad celular a la
apoptosis inducida por quimioterapia y mediada por receptores de muerte en células de leucemia
monocítica humana U937. Oncogén, 15,
639–647.
161. Pan, G., Ni, J., Wei, YF, Yu, G., Gentz, R. y Dixit, VM (1997). Un receptor señuelo antagonista y
un receptor que contiene dominio de muerte para TRAIL. Ciencias, 277, 815–818.
162. Sheridan, JP, Marsters, SA, Pitti, RM, Gurney, A., Skubatch, M., Baldwin, D., Ramakrishnan, L.,
Gray, CL, Baker, K., Wood, WI, Goddard, AD , Godowski, P. y Ashkenazi, A .. (1997) Control
de la apoptosis inducida por TRAIL por una familia de receptores de señalización y señuelo. Ciencias,
277, 818–821.
163 Notborn, MH, Todd, D., Verschueren, CA, de Gauw, HW, Curran, WL, Veldkamp, S., Douglas,
AJ, McNulty, MS, van der Eb, AJ y Koch, G. (1994) Una sola proteína del virus de la anemia
del pollo induce la apoptosis. J. Virol.,
68, 346–351.
164 Danen-Van Oorschot, AA, Fischer, DF, Grimbergen, JM, Klein, B., Zhuang, S., Falkenburg, JH,
Backendorf, C., Quax, PH, Van der Eb, AJ y Noteborn, MH ( 1997) La apoptina induce la
apoptosis en células humanas transformadas y malignas, pero no en células normales. Proc.
Natl Acad. Sci. EE.UU, 94, 5843–5847.
165. No nacido, MHM, Zhang, Y. y van der Eb, AJ (1998) Apoptin (R) específicamente causa apoptosis en
células tumorales y después del tratamiento con UV en células no transformadas de individuos
propensos al cáncer: una revisión. Mutat. Res.,
400, 447–455.
166 Danen-Van Oorschot, AA, Zhang, Y., Erkeland, SJ, Fischer, DF, van der Eb, AJ y Noteborn, MH
(1999) El efecto de Bcl-2 sobre la apoptina en células humanas 'normales' frente a transformadas
. Leucemia, 13, S75 – S77.
167. Krek, W., Xu, G. y Livingston, DM (1995) La regulación de la ciclina A-quinasa de la función de unión al
ADN de E2F-1 subyace a la supresión de un punto de control de la fase S. Celda, 83, 1149-1158.
168 Chen, YN, Sharma, SK, Ramsey, TM, Jiang, L., Martin, MS, Baker, K., Adams, PD, Bair, KW y
Kaelin, WGJr (1999) Matanza selectiva de células transformadas por ciclina / antagonistas de la
quinasa 2 dependientes de ciclina. Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU, 96, 4325–4329.
169 Komarov, PG, Komarova, EA, Kondratov, RV, Christov-Tselkov, K., Coon, JS, Chernov, MV y
Gudkov, AV (1999) Un inhibidor químico de p53 que protege a los ratones de los efectos
secundarios de la terapia contra el cáncer . Ciencias,
285, 1733-1737.
Recibido el 5 de octubre de 1999; revisado y aceptado el 12 de octubre de 1999
495