1. isoflavonas y salud ósea 1er congreso nacional de fitoterapia de la AEEM barcelona, abril-2008 estanislao beltrán montalbán dpto. obstetricia y ginecología facultad de medicina. universidad de granada

2. actuación sobre los RE (alfa y) beta de los osteoblastos incremento de la proliferación y diferenciación osteoblástica de la síntesis de proteínas y colágeno del contenido óseo de calcio y fosfatasa alcalina acción anabolizante osteoblastos estudios in vitro mayor formación ósea a concentraciones similares a las fisiológicas Choi et al. Phytochemistry 2001; 56: 733-9 Gao et al. Mol Cell Biochem 1999; 194: 93-7 Yamaguchi et al. Mol Cell Biochem 2000; 214: 97-102 Rickard et al. J Cell Biochem 2003; 89: 633-46

3. incremento de la producción de osteoprotegerina disminución de la producción de RANKL disminución de la producción de IL-1, IL-6 y TNF alfa incremento de la producción de TGF beta e ILGF-1 osteoblastos estudios in vitro inhibición tirosincinasas (metabolismo ácido) inhibición actividad topoisomerasa II modulación Ca ++ intracelular/ despolarización estimulación apoptosis (activación caspasa-3) inhibición osteoclástica osteoclastos menor reclutamiento menor actividad mayor tasa de muerte celular programada menor destrucción ósea Rassi et al. J Bone Miner Res 2002; 17: 630-8 Gao et al. Int J Mol Med 2000; 5: 261-7 Viereck et al. J Cell Biochem 2002; 84: 725-35 Chen et al. Biochem Biophys Res Commmun 2002; 295: 417-22 Hunter et al. J Bone Miner Res 2001; 16: 466-77 a concentraciones similares a las fisiológicas

4. otros efectos McCarty. Med Hypotheses 2006; 66: 1093-114 Shrivastava et al. J Clin Invest 1998; 102: 1850-9. Atmaca et al. Menopause 2008; 15: 1-10 vascular eNOS M-CSF

5. estudios in vivo Arjmandi et al. J Nutr 1996, 126: 161-7 Picherit et al. Br J Nutr 2001; 85: 307-16 Tsuang et al. J Orthop Surg 2008; 3: 12 las IF previenen la pérdida ósea tras la OVX en ratas de manera dosis-dependiente acción anabolizante: aumento número y actividad osteoblastos incremento formación hueso en ratas ovariectomizadas Fanti et al. Osteoporos Int 1998; 8: 274-81 las IF previenen la pérdida ósea tras la ORQX en ratas macho Ishimi et al. Bone 2002; 31: 180-5 la daidzeína resultó más eficaz que la genisteína para prevenir la pérdida ósea tras la OVX en ratas (trasformación en equol) Picherit et al. J Nutr 2000; 130: 1675-81

6. estudios in vivo restauración microarquitectura ósea tras la OVX con el tratamiento (en ratas): Ishimi et al. Endocrinology 1999; 140: 1893-900 Quin et al. J Bone Miner Metab 2005; 23 suppl: 55-61 Ren et al. Pharmacology 2007; 79: 129-36 Soung et al. Calcif Tissue Int 2006; 78: 385-91 Droke et al. J Infl 2007; 4: 17 doi: 10.1186/1476-9255-4-17 volumen óseo trabecular/ área trabecular grosor trabéculas separación trabecular resistencia mecánica ósea las IF resultaron menos eficaces que los estrógenos para mantener la masa ósea tras la OVX en ratas Draper et al. J Nutr 1997; 127: 1795-9 Uesugi et al Biol Pharm Bull 2001; 24: 368-72

7. Devareddy et al. Bone 2006; 38: 686-93 microarquitectura ósea control ovx soja+ IF 17-  estradiol

8. ¿diferencias inter-especies? ¿dosis insuficientes? estudios in vivo sin embargo, la suplementación dietética con IF (28-40 mg/dia) no previno la pérdida ósea en monas tras la OVX, y solo hubo efectos de poca relevancia en los marcadores de recambio Jayo et al. J Bone Miner Res 1996; 11: s228 Register et al. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4362-70

9. efectos sobre los marcadores de recambio óseo efectos sobre los datos densitométricos efectos sobre la reducción de fracturas ensayos clínicos

10. marcadores de reabsorción ósea total ensayos: 20 reducción D-piridinolinas urinarias NS respecto a placebo: 7 significativa: 13 (498 pacientes) (929 pacientes) extracto de soja genisteína pura

11. ma df et al : soy isoflavone intake inhibits bone resorption and stimulates bone formation in menopausal women: meta- analysis of randomized controlled trials eur j clin nutr 2008; 62: 155-61 piridinolinas urinarias

12. marcadores de formación ósea total ensayos: 20 incremento marcadores de formación ósea fosfatasa alcalina ósea: 6 NS/ 4 sign osteocalcina: 9 NS/ 2 sign IGF-1: 2 NS/ 3 sign IGFBP-3: 2 NS otros: 5 NS/ 1 sign

13. ma df et al : soy isoflavone intake inhibits bone resorption and stimulates bone formation in menopausal women: meta- analysis of randomized controlled trials eur j clin nutr 2008; 62: 155-61 fosfatasa alcalina ósea

14. DMO columna lumbar total ensayos: 16 cambios densidad mineral ósea NS respecto a placebo: 8 significativo: 8 (1259 pacientes) (852 pacientes)

15. ma df et al : soy isoflavone intake increases bone mineral density in the spine of menopausal women: meta- analysis of randomized controlled trials clin nutr 2008; 27: 57-64 p< 0,01 DMO columna lumbar

16. CMO columna lumbar total ensayos: 5 cambios contenido mineral óseo NS respecto a placebo: 2 significativo: 3 (292 pacientes) (242 pacientes)

17. ma df et al : soy isoflavone intake increases bone mineral density in the spine of menopausal women: meta- analysis of randomized controlled trials clin nutr 2008; 27: 57-64 p= 0,08 CMO columna lumbar

18. DMO cadera total ensayos: 14 cambios densidad mineral ósea NS respecto a placebo: 9 significativo: 5 (835 pacientes) (907 pacientes)

19. CMO cadera total ensayos: 5 cambios contenido mineral óseo NS respecto a placebo: 4 significativo: 1 (465 pacientes) (203 pacientes)

20. resultados inconsistentes en relación con: ??? diseño del estudio criterios de inclusión características pacientes edad tiempo desde menopausia dosis y perfil de isoflavonas modo de administración duración del ensayo... con/ sin osteoporosis /penia...

21. mejores efectos en postmenopáusicas que en perimenopáusicas Ma et al. Eur J Clin Nutr 2008; 62: 155-61 Ma et al. Clin Nutr 2008; 27: 57-64 no beneficios en mujeres premenopáusicas, en las que los niveles estrogénicos son suficientes para saturar los RE Atmaca et al. Menopause 2008; 15: 1-10 mejores efectos en menopausia reciente que en menopausia tardía Kreijkamp-Kaspers et al. JAMA 2004; 292: 65-74 Somekawa et al. Obstet Gynecol 2001; 97: 109-15 ...

22. Somekawa et al. Obstet Gynecol 2001; 97: 109-15 ...

23. estudios sobre marcadores dosis de IF totales 37,3 a 135,5 mg/día significativos: 37,3 a 126 mg/día NS: 41-135,5 mg/día estudios sobre DMO dosis de IF totales 54 a 110 mg/día significativos: 54 a 110 mg/día NS: 60-110 mg/día

24. estructura de las principales isoflavonas y derivados genistina biochanina A genisteína daidzina formononetina daidzeína equol

25. afinidad y actividad intrínseca relativas de las principales isoflavonas Mueller et al. Toxicol Sci 2004; 80: 14-25 Kuiper et al. Endocrinology 1998; 139: 4252-63 afinidad unión al ERE-ADN 17-  E 2 100 100 100 100 GEN 0,9 37,8 0,2 25 DAID 0,1 0,5 0,01 3,3 EQUOL 0,3 3,6 - - RE  RE  RE  RE 

26. curvas dosis-respuesta Harris et el. Exp Biol Med 2005; 230:558-68

27. isoflavonas y hueso equol adaptado de lydeking-olsen et al, j nutr 2000;132: 581-S (abstract) Changes in bone mineral density (BMD) and content (BMC) in postmenopausal women over a 2-y period of soymilk consumption stratified according to their equol status.

28. equol Wu et al. Metab Clin Exp 2006; 55: 423-33

29. morabito n et al : effects of genistein and hormone-replacement therapy on bone loss in early postmenopausal women: a randomized double-blind placebo-controlled study j bone miner res 2002; 17: 1904-12 90 menopáusicas sanas de entre 47 y 57 años de edad aleatorizadas a genisteína pura (54 mg/día), THS oral (Activelle ®) o placebo durante un año + GEN <uDPyr (-44%) <uPyr (-42%) THS < uDPyr (-43%) < uPyr (-48%) >FAO (+25%) < FAO (-20%)

30. marini h et al : effects of the phytoestrogen genistein on bone metabolism in osteopenic postmenopausal women ann intern med 2007; 146: 839-47 389 menopáusicas sanas de entre 49 y 67 años de edad aleatorizadas a genisteína pura (54 mg/día) o placebo durante dos años efectos sobre la DMO

31. marini h et al : effects of the phytoestrogen genistein on bone metabolism in osteopenic postmenopausal women ann intern med 2007; 146: 839-47 efectos sobre los marcadores de recambio óseo

32. isoflavonas y hueso GEN 54 mg/día: morabito n et al, j bone miner res 2002; 17: 1904-12 marini h et al, ann int med 2007; 146: 839-47 % DMO

33. zhang x et al : prospective cohort study of soy food consumption and risk of bone fracture among postmenopausal women arch intern med 2005; 165: 1890-5 estudio de cohortes: 75.000 mujeres entre 40-70 años. edad media 60 años, tiempo medio de menopausia 11 años. seguimiento 4 ½ años tras ajustar por edad, ingesta de calorías, factores de riesgo de fracturas, status socioeconómico y otros factores: cuestionario validado de consumo de alimentos correlación negativa entre consumo de soja/isoflavonas y riesgo relativo de fracturas (p<0.01), sobre todo en mujeres con menos de 10 años de menopausia ...

34. zhang et al. arch intern med 2005; 165: 1890-5

35. el consumo de isoflavonas se acompaña de efectos positivos de grado ligero sobre algunos marcadores de reabsorción y formación del hueso, así como sobre las medidas de densitometría ósea resumen evidencias isoflavonas y hueso parece que el consumo de soja y sus isoflavonas guarda una correlación negativa con el riesgo relativo de padecer fracturas, sobre todo en mujeres con menopausia reciente en todo caso, no existen hasta la fecha ensayos clínicos que ayuden a establecer el papel real de las isoflavonas en la prevención o el tratamiento de la osteoporosis en las mujeres menopáusicas

36. gracias por su atención

37. alendronato y DMO estudio FIT Black et al, Lancet 1996; 348: 1535-41

38. risedronato y DMO Harris et al, JAMA 1999; 282: 1344-52

39. ibandronato y DMO Reginster et al, Ann Rheum Dis 2006; 65: 654-61 estudio MOBILE

40. zoledronato y DMO Black et al, NEJM 2007; 356: 1809-22

41. calcitonina y DMO lumbar Chesnut et al, Am J Med 2000; 109: 267-76 estudio PROOF

42. efectos de la PTH sobre la DMO DMO lumbar Hodsman et al, J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5212-20 DMO cadera

43. ranelato de estroncio y DMO Meunier et al, NEJM 2004; 350: 459-68 estudio SOTI

44. edad media pacientes tiempo desde la menopausia estudios sobre marcadores significativos: 52-62 años NS: 51-56 años estudios densitométricos significativos: 50-65,4 años NS: 53-66,5 años estudios sobre marcadores significativos: 5,7-7 años NS: 4-7 años estudios densitométricos significativos: 5 meses-13,7 años NS: 2,7-18 años

45. estudios sobre marcadores dosis de IF totales 37,3 a 135,5 mg/día (n=23) especifican perfil: 18 ensayos trébol rojo: 2 genisteína pura: 3 predominantemente glucósidos: 6 predominantemente agliconas: 7 especifican tipo de aglicona: 4 SIGN: de 1,8 a 6,8 mg/día de GEN de 8 a 41 mg/día de DAID NS: de 25,7 a 82,5 mg/día de GEN de 15,5 a 38,5 mg/día de DAID

46. estudios sobre DMO dosis de IF totales 40 a 126 mg/día (n=16) especifican perfil: 14 ensayos trébol rojo: 1 genisteína pura: 2 predominantemente glucósidos: 2 predominantemente agliconas: 9 especifican tipo de aglicona: 5 SIGN: de 45 a 57,2 mg/día de GEN de 31 a 44 mg/día de DAID NS: de 8,5 a 82,5 mg/día de GEN de 38 a 38,5 mg/día de DAID