LA OSTEOPOROSIS COMO ENFERMEDAD CRÓNICA Y EL TRATAMIENTO SECUENCIAL

1. La osteoporosis como
enfermedad crónica y
el tratamiento secuencial
Francisco Quereda Seguí
Área de Ginecología.
Universidad Miguel Hernández
Hospital Universitario de San Juan de Alicante

2. Potenciales conflictos de intereses
Participación en simposiums y ponencias, becas asistencia a congresos:
- Lilly
- Schering
- Procter & Gambell
- Pfizer
- MSD
- ISDIN
- Italfármaco
- Mylan
- GSK
- AMGEN
- Theramex
- Bayer
- Organon
- Lacer
- Aristo
- Effik
- Novartis

3. La osteoporosis como
enfermedad crónica y
el tratamiento secuencial
- Revisión de algunos conceptos relacionados
- Estrategias terapéuticas
- Interrupción y suspensión del tratamiento
- Algunas recomendaciones o conclusiones

4. Hueso normal
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis.
JAMA 2001;285: 785-95
Trastorno del esqueleto caracterizado por
una alteración de la resistencia ósea, que
predispone a una persona a un mayor riesgo
de fracturas.
La resistencia del hueso refleja
principalmente la integración de la densidad
ósea y la calidad del hueso.
Osteoporosis
DEFINICIÓN ACTUAL DE OSTEOPOROSIS

5. Traumatismo Resistencia
ósea
Cantidad
ósea
Calidad
ósea
Hábitat
Capacidad
visual
Capacidad
osteomuscular
Peso
Hábitos y
tareas
Capacidad
mental

6. Resistencia
ósea
Cantidad ósea
Calidad ósea
Pico de masa
ósea
Ritmo y tiempo
de pérdida
Factores
genéticos
Factores
ambientales
- Conectividad
- Calidad de la matriz
- Grado y distribución de
mineralización
- Remodelado

7. Hueso normal Osteoporosis
DefiniciónDefinición de Osteoporosisde Osteoporosis
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001;285: 785-95
La osteoporosis se define como un trastorno del
esqueleto caracterizado por una alteración de la
resistencia ósea, que predispone a una persona a un mayor
riesgo de fracturas.
La resistencia del hueso refleja principalmente la
integración de la densidad ósea y la calidad del hueso.
.
NIH Consensus Development Panel. JAMA 2001;285:785-95
Cantidad Calidad

8. Tasadefracturapor1.000personas/año
Númerodemujeresconfracturaenunaño
Densidad Mineral Ósea (T score)
DMO, tasa de riesgo de fractura osteoporótica, y número de
mujeres que presentan fractura en un año.
(tomado de Siris et al, Arch Intern Med 2004, NORA Study)

9. Kanis, Lancet 2002
Riesgo de fractura de cadera en el resto de su
vida en mujeres según dmo a los 50 años

10. PATOLOGÍA CRONICA
CON NECESIDAD DE
TRATAMIENTO A
LARGO PLAZO

11. La osteoporosis como
enfermedad crónica y
el tratamiento secuencial
- Revisión de algunos conceptos relacionados
- Estrategias terapéuticas
- Interrupción y suspensión del tratamiento
- Algunas recomendaciones o conclusiones

12. Selección del tratamiento

13. - Medidas higiénico dietéticas
- Supresión de hábitos tóxicos
- Tratamientos hormonales
- SERMs
- Bifosfonatos
- Ranelato de estroncio
- Denosumab
- Otras alternativas
Tratamientos
osteoactivos

14. Reginster Drugs 2011
Podemos asumir una eficacia del
40% en la reducción de fracturas

15. HT = hormone therapy; PTH = parathyroid hormone; SR = strontium renalate.
Modificado de Calaf-Alsina J. SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS. SPRINGER 2006
Riesgo de cáncer
100
75
50
25
0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 301
Poblacióndiana(%)
Tiempo en años
TH
SERM’S
Síntomas
SERMs Bisfosfonatos, RE,
o Denosumab
Peri menopausia Post menopausia
PTH o
Teriparatida
Hábitos de vida saludables
Tratamiento local
Menopausia avanzada
TSEC
Osteoporosis Densitométrica Establecida
Perfiles de usuarias de tratamientos en menopausia

16. Siris et al, JBMR 2011
Estimación de fracturas evitadas con BP según cumplimiento

17. Osteopor Int 2017

18. 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 301 Years
THS
Vida saludable
SERMs
Edad avanzada
Dmab
¿PTH?
Manejo terapéutico de la baja masa ósea
PostmenopausiaPerimenopausia
100
75
50
25
0
Estrategia
secuencial

20. 2 3
THS
4 5 6 7 8 9 10 20 301 Years
Vida saludable
SERMs
Dmab
Edad avanzada
SERMs
Manejo terapéutico de la baja masa ósea
PostmenopausiaPerimenopausia
Estrategia
por
objetivos
100
75
50
25
0
Dmab
Dmab
¿PTH?
¿PTH?
Riesgode
Fractura

21. - Definir objetivos y fracaso terapéuticos
- Disponer de modo de evaluar respuesta
- Tomar decisiones en consecuencia

22. 2 3
THS
4 5 6 7 8 9 10 20 301 Years
Vida saludable
Tratamiento local
SERM
s
Dma
b
Edad avanzada
SE
RM
s
Manejo terapéutico de la baja masa ósea
PostmenopausiaPerimenopausia
Estrategia
intermitente
100
75
50
25
0
D
m
abDmab
¿PTH?

23. © 2009 Amgen. Todos los derechos reservados. No copiar ni distribuir.
¿vacaciones terapéuticas?

24. La osteoporosis como
enfermedad crónica y
el tratamiento secuencial
- Revisión de algunos conceptos relacionados
- Estrategias terapéuticas
- Interrupción y suspensión del tratamiento
- Algunas recomendaciones o conclusiones

25. - Requisito: igual rendimiento
- ¿Curación?
- Adherencia al tratamiento
- Efectos adversos o riesgos inútiles
- Coste
Posibles razones para
interrupciones o
suspensión del
tratamiento

26. Fragilidad
ósea
Fracturas
ósea
Arteriosclerosis
Accidente
CV

27. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001
Factores determinantes de la aparición o no de fractura

29. Probabilidad de fractura mayor osteoporótica a 10 años
según DMO y NNT (calculado estimando 40% eficacia)
dmo
(%)
1/119 1/104 1/86 1/71

30. dmo
(%)
1/119 1/104 1/86
1/71
1/53
1/39 Madre fractura
cadera
Probabilidad de fractura mayor osteoporótica a 10 años
según DMO y NNT (calculado estimando 40% eficacia)

31. Probabilidad de fractura mayor osteoporótica y NNT
previsible con 40% eficacia a 10 años según dmo,
dmo
(%)
1/119 1/104
1/86 1/71
1/53
1/39 Madre fractura
cadera
Y fumadora
1/43

34. Placebo Largo plazo denosumabCruce denosumab
FREEDOM Extensión
1,5
d d
1,2
1,4
1,3
Años de estudio
Incidenciaanualdenuevas
fracturasvertebrales(%)
d d d
FREEDOM Extensión
Incidenciaanualdenuevas
fracturasvertebrales(%)
Años de estudio
Datos de eficacia en el seguimiento a 10 años de tratamiento
con denosumab
Bone et al Lancet Diabetes Endocrinol. 2017
aP < 0,05 vs FREEDOM basal; bP < 0,05 vs FREEDOM y basal extensión;
cPorcentaje de cambio durante el tratamiento con denosumab; dIncidencia anualizada: (incidencia de 2 años/2).
No se obtuvieron radiografías laterales (lumbar y torácica) los años 4, 7 y 9 (años 1, 4 y 6 de la extensión).
Los datos de DMO son medias de mínimos cuadrados (IC 95%).
–2
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Porcentajedecambiodesdebasal
1 2 3 4 50 6
Study Year
a
Freedom Extensión
7 10
24
16,5%c
20
22
8 9
21,7%c
a
a
a
a
a a
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
Años de estudio
DMO Columna lumbar

36. Brown et al, Can Fam Phys 2014

37. Efecto de la suspensión de denosumab sobre la
densidad mineral ósea y el remodelado óseo
Bone HG, et al. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:972–80.Placebo (N=128)
Denosumab (N=128)
10
-5
-4
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
-1
-2
-3
BL 1 6 12 24 30 36 42 48 BL 1 6 12 24 30 36 42 48 BL 1 6 12 24 30 36 42 48
PorcentajedecambiodeDMO
desdeelnivelbasal(CI95%)
Columna lumbar Cadera total Tercio distal del radio
Mes Mes Mes
ValoresP1NP(ug/L)
Mes
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
BL 1 6 101214 18 24 27 30 36 42 48
Mes
ValoresCTXsérico(ng/mL)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
BL .11 6 10121418 242730 36 42 48

38. Incidencia de fracturas en las pacientes que interrumpen
denosumab frente a placebo
Brown et al. J Bone Miner Res 2013; 28:746-52.
470
327
227
154
148
108
51
57
2
1
Pacientes en
riesgo, n
Placebo
Denosumab
Placebo Denosumab 60 mg Q6M

39. Fracturas vertebrales múltiples tras la interrupción de
denosumab
• Primeros 24 casos publicados de pacientes con fracturas vertebrales múltiples
• Ocurrieron entre los meses 2 y 10 tras la interrupción del tratamiento con denosumab.
• Estos casos publicados se produjeron entre septiembre de 2014 y junio de 2017.
Anastasilakis et al. J Bone Miner Res 2017; 32 : 1291–1296.
Edad (años)
cuando FV
Tiempo con
denosumab
(años)
Última
inyección
hasta FV
(meses)
Número de
FV
FV
prevalentes
Fx. no
vertebrales
prevalentes
T-score
columna
lumbar en
inicio
denosumab
T-score
columna
lumbar en
interrupción
denosumab
64,1 (48-83) 2,9 (1-5) 11,2 (8-16) 4,7 (1-9) 8/24 1-24
-2,9
[(-1,2) - (-4,5)]
-2,1
[(-0,2) - (-3,7)]
Características clínicas y de imagen de las 24 pacientes. Media (rango)

40. En ASBMR 2018 comunicados nuevos casos
• 35 pacientes con 172 fracturas vertebrales
• Estos casos publicados se produjeron entre julio 2015 y marzo 2018
• Por falta de datos en el abstract, no podemos confirmar que algunos de estos casos se hayan publicado
anteriormente
• Los datos corresponden a 34 mujeres y 1 hombre
• El Nº de FV se asociación inversamente con la edad: 5,4 ± 2,0 vs. 2,8 ± 1,3 < vs > 65 años (p < 0, 0001)
• El tiempo entre la interrupción de denosumab y la FV incrementó con la edad: 10,4 ± 1,3 vs. 12,7 ± 2,6 meses < vs
> 65 años (p < 0, 008)
• Motivos de la interrupción: fin IA o no más OP (15), olvido (7), deseo del paciente (5), fractura femoral atípica o
intervención dental (4).
González- Rodríguez et al. ASBMR 2018
Edad (años)
cuando FV
Tiempo con
denosumab
(dosis)
Última
inyección
hasta FV
(meses)
Nº FV
Nº
pacientes
con BPs
previo
Nº
pacientes
con
inhibidores
aromatasa
Nº
pacientes
con Fx
OP previa
Nº pacientes
con
vertebroplasia
66,3 ±9,6 2-11
11,6 ± 2,8 (7-
20)
4,7
(1-9)
8 9 11 12*
Características clínicas de los 35 pacientes. Media (rango)
*con 58 nuevas FV en los siguientes días

41. Cummings et al. J Bone Miner Res 2017

42. Incidencia de fracturas vertebrales tras la interrupción de
denosumab durante el estudio FREEDOM y su extensión
Cualquiera = 31 56
12 34Múltiple =
Cummings et al. J Bone Miner Res 2017
5,6%
(cualquiera)
Post-placebo
(N = 470)
6,6%
(cualquiera)
0
2
4
6
8
10
12
Incidenciadefracturas
vertebrales(%)
3,4%
(múltiple)2,6%
(múltiple)
Post-denosumab
(N = 1.001)

43. Denosumab, n = 92
Alendronate, n = 93
ALN/DMAB DMAB/ALN
Denosumab, n = 93
Alendronate, n = 82%cambiodesdenivelbasal
Mes de estudio
0
2
4
6
8
10
0 12 24
0
2
4
6
8
10
0 12 24
Mes de estudio
0,6% cambio
desde el
mes 12
2,9% cambio
desde el
mes 12
Variación porcentual de DMO lumbar según secuencia
denosumab – alendronato Estudio DAPS
Freemantle N, et al. Osteoporos Int. 2012
El modelo ANCOVA (análisis de covarianza) para cada periodo de tratamiento se usó para
calcular el porcentaje de cambio desde el mes 12 al mes 24 (en rojo).

44. 0 1 2 2 4
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Densidad mineral ósea. Efecto de Denosumab y
continuación con alendronato.
Lumbar Spine Total Hip
BMDPercentageChange
FromBaseline
(Mean,95%CI)
AlendronateDenosumab
Femoral Neck
93 81 109 92n = 109 92
N = Number of randomized subjects
n = Number of subjects with measurements at baseline and the timepoint of interest
N = 126
0 1 2 2 4
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0 1 2 2 4
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Study Month Study Month Study Month
n =
N = 126
n =
N = 126
1Kendler DL, et al. Osteoporos Int. 2011;1725-1735

45. Marcadores de resorción. Efecto de denosumab
y continuación con alendronato
CTX-1 P1NP
MarkerPercentageChange
FromBaseline
(Median,IQR)
62 58 62 58n =
N = Number of randomized subjects
n = Number of subjects with measurements at baseline and the timepoint of interest
CTX-1 = C-telopeptide of type 1 collagen; P1NP = procollagen type 1 N-terminal propeptide
N = 126
60 60
Study Month Study Month
0 1 2 2 4
-1 0 0
-8 0
-6 0
-4 0
-2 0
0
18 0 1 2 2 4
-1 0 0
-8 0
-6 0
-4 0
-2 0
0
18
AlendronateDenosumab
n =
N = 126
1Kendler DL, et al. Osteoporos Int. 2011;1725-1735

46. Porcentaje de cambio de la DMO en la columna lumbar y
cadera total: transición a ácido zoledrónico
A los 7 años del tratamiento con denosumab (N=6), la DMO aumenta un 18,5% en columna y un 6,9% en
cadera total. Tras la inyección de ácido zoledrónico, se midió la DMO a los 18-23 meses, y se observó una
disminución significativa en ambas localizaciones. Además, la DMO en cadera disminuyó a un nivel inferior
al basal antes del tratamiento con denosumab.
Reid et al. Calcif Tissue Int. 2017
%cambioDMOcolumna
%cambioDMOcadera
Tiempo (años) Tiempo (años)
Ác. Zoledrónico
Ác. Zoledrónico

48. Manejo de la interrupción de denosumab
Chapurlat, et al. Joint Bone Spine. 2018

49. Manejo de la interrupción de denosumab
Chapurlat, et al. Joint Bone Spine. 2018
• BP oral: tras 6 meses de la última
dosis de denosumab
• BP intravenoso: al menos 9
meses tras la última dosis de
denosumab
Para iniciar la consolidación
con un bifosfonato:

50. Posicionamiento ante la discontinuación de denosumab
(European Calcified Tissue Society (ECTS)
Tsourdi et al. Bone 2017;105:11-7

51. Interrupción del tratamiento con denosumab
Tsourdi et al. Calcif Tissue Int. 2018
Certezas Incertidumbre
10 años de tratamiento con denosumab se
asocian con un incremento continuo de la DMO,
una reducción sostenida de los marcadores de
remodelado óseo, y una baja incidencia de
fracturas y perfil de seguridad aceptable.
Ausencia de estudios diseñados sobre la
incidencia de FV tras la interrupción
El efecto sobre remodelado y DMO no persiste
tras la interrupción.
Rápida pérdida de la DMO conseguida.
¿resultado de la interrupción de un fármaco
efectivo o consecuencia del rápido rebote del
remodelado óseo?
Vuelta a nivel basal de marcadores tras 2 años. ¿La duración del tratamiento con denosumab
antes de la interrupción influye?.
Evidencia sugiere incremento del riesgo de FV
tras la interrupción.
Ausencia de estudios sobre la consolidación con
bisfosfonatos
Evidencia sugiere que las FV prevalentes son un
factor de riesgo para un incremento del riesgo de
fractura vertebral tras la interrupción.
Escasa información del efecto del tratamiento
previo con BPs

52. Posicionamiento fichas técnica respecto a la
interrupción del tratamiento
Contenido FDA Suiza Canadá Australia
FVM tras
interrupción
Aumento del riesgo
(se han observado
FVM a partir de 7
meses tras última
dosis)
Aumento del riesgo
de FVM,
especialmente los 12
primeros meses tras
la interrupción
Pueden aparecer
FVM tras la
interrupcion,
especialmente en
pacientes con FV
previas.
Pueden aparecer
FVM tras la
interrupcion,
especialmente en
pacientes con FV
previas.
Recomendación de
interrupción
No tomar la decisión
sin consultar con el
médico
Evaluar
beneficio/riesgo. No
tomar la decisión sin
consultar con el
médico
Evaluar
beneficio/riesgo. No
tomar la decisión sin
consultar con el
médico
Evaluar
beneficio/riesgo. No
tomar la decisión sin
consultar con el
médico
Recomendación
tras la interrupción
Considerar
transición a otro
antirresortivo
Datos limitados. La
transición a otro
antirresortivo no
siempre es eficaz
Considerar
transición a otro
antirresortivo
Considerar
transición a otro
antirresortivo
Se añade: En el programa de ensayos clínicos
en osteoporosis, se notificaron FVM en
pacientes que interrumpieron el tratamiento con
Prolia, especialmente aquellos con FV previas.

53. La osteoporosis como
enfermedad crónica y
el tratamiento secuencial
- Revisión de algunos conceptos relacionados
- Estrategias terapéuticas
- Interrupción y suspensión del tratamiento
- Algunas recomendaciones o conclusiones

54. Osteoporosis:
- Patología silente y crónica
- Tratamiento y seguimiento a
largo plazo
- El cumplimiento determina la
eficacia
- Monitorización evolución
inexacta
- La suspensión de tratamiento
requiere supervisión y
estrategias
- Juicio clínico y evaluación
individualizada es importante

55. María Esther Heredia
Capovilla, una guayaquileña
de 116 años, agradece su
edad a la leche de burra y
al vino.
Evaluación
individualizada