Ponencia: Beneficios extraóseos de los SERMs de 3ª generación: efectos en mama y endometrio Dr. Pluvio Coronado Martín Servicio de Ginecología y Obstetricia. Hospital Clínico San Carlos. Madrid

1. BENEFICIOS EXTRAÓSEOS DE LOS SERM 3ªG:
EFECTOS EN MAMA Y ENDOMETRIO
Pluvio J. Coronado Martín
Hospital Clínico San Carlos De Madrid
Universidad Complutense de Madrid
Real Academia de Medicina
Miembro de la AEEM

2. SERMs: proceso evolutivo
Taylor HS. Formulary, 2010

3. BZA: Diseño del Estudio 301 y 301 ext
Estudio 301 ext (n=4216)
3 grupos de tratamiento
Placebo
Placebo
Intervalo de reclutamiento
Finalización 301
Selección para el 301 ext
Estudio 301 (N= 7492)
4 grupos de tratamiento
Bazedoxifeno 20 mg/día
Bazedoxifeno 40 mg/día
Bazedoxifeno 20 mg/día
301 ext 7
301 ext 5
años
años Bazedoxifeno 40/20 mg/día
Raloxifeno 60 mg/día
301
0
1
2
3
Años
4
Seguimiento total: 7 años
5
6
7

4. BZA: Estudio 301: Eficacia Fracturas Vertebrales
Incidencia de fracturas vertebrales (%)
Incidencia de nuevas fracturas vertebrales: reducción riesgo relativo
7.0
RRR, 42%; HR, 0.58 (95% CI, 0.38-0.89)
PBO
6.0
RRR, 37%; HR, 0.63 (95% CI, 0.42-0.96)
5.0
RRR, 42%; HR, 0.58 (95% CI, 0.38-0.89)
BZA 20 mg
BZA 40 mg
RLX 60 mg
4.0
3.0
*
*
*
N= 7492 mujeres
edad media 66 años
2.0
1.0
0.0
*P < 0.05 vs PBO para todos los tratamientos activos a 3 años
Silverman SL, et al. J Bone Miner Res. 2008.

5. BZA: Estudio 301: extensión 7 años
Riesgo de fractura vertebral BZA 20 mg vs placebo
Reducción RR
0
-5
3 años
5 años
N= 4216 mujeres
7 años
-10
-15
-20
-25
-30
-30
-35
-35
-40
-45
-42
-50
Silverman SL, et al. J Bone Miner Res. 2008.
Silverman SL, et al. Abstract IOF, 2010
Palacios et al. Abstract IMS 2011 (Roma); Junio 2011

6. Comparación entre antiresortivos
• RR (IC 95%) de Fx Vertebral
RR
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0,53
0,59
0,51
0,38
0,7
0,66
0,58
0,32

7. Comparación entre antiresortivos
• RR (IC 95%) de Fx No vertebral
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
1,1
1,09
0,49
0,64
0,64
0,66
0,6
0,5
RR
* Mujeres de alto riesgo de fractura

8. EFECTO SOBRE EL
ENDOMETRIO

9. Tamoxifeno. Aumento del ADCE
Fisher B et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2005;97:1652-1662

10. Vogel VG et al. JAMA. 2006;295

11. BZA: Efectos sobre el endometrio
Cambios del Grosor Endometrial
0,3
0,16
0,2
Cambio medio del Grosor
Endometrial (mm)
0,1
0
-0,1
-0,2
Año 31
-0,07
-0,08
-0,3
BZA 20 mg
RAL 60 mg
Placebo
0,3
0,2
NC
0,1
Año 52
0
-0,1
-0,04
-0,2
-0,19
-0,3
BZA 20 mg
n=0
RAL 60 mg
NC
Placebo
n=6
1. Christiansen C, et al. BMC Musculoskelet Disord. 2010;11:130.
2. de Villiers TJ, et al. Osteoporos Int. 2010:doi 10.1007/s00198-010-1302-6

12. Bazedoxifeno:
Bazedoxifeno: Grosor endometrial a los 7 años
Palacios S, et al. Maturitas. 2013 Sep;76(1):81-7.

13. BZA: Incidencia de EAs ginecológicos. 7 años
BZA 20 mg
(n = 1,886)
BZA combinado
(n = 3,758)
PBO
(n = 1,885)
Cáncer de endometrio
0a
3 (0.1)b
7 (0.4)
Hiperplasia endometrial
1 (0.1)
2 (0.1)
1 (0.1)
Neoplasia Endometrial (pólipos)
16 (0.8)
34 (0.9)
15 (0.8)
Cáncer de ovario
3 (0.2)
4 (0.1)
0
Quistes ováricos
23 (1.2)
35 (0.9)
17 (0.9)
Hemorragia uterina
4 (0.2)
10 (0.3)
5 (0.3)
Hemorragia vaginal
22 (1.2)
45 (1.2)
28 (1.5)
Vaginitis
117 (6.2)
229 (6.1)b
143 (7.6)
Pacientes, n (%)
BZA, bazedoxifene; PBO, placebo.
aP <0.01 vs PBO (Fisher exact test).
bP <0.05 vs PBO (Fisher exact test).
BZD protege del ADCE
Palacios S, et al. Maturitas. 2013 Sep;76(1):81-7.

14. Tumores Genitales con BZA a los 7 años
Palacios S, et al. Maturitas. 2013 Sep;76(1):81-7.

15. TSEC “Tissue Selective Estrogen Complex”
ECC + BZA
Calaf J, Coronado P. Med Clin (Barc) 2013;140(4):266-71

16. TSEC: ECC 0,625mg + BZA 20mg
•
•
•
•
•
Reduce el riesgo de fractura OP
Reduce los sofocos
Mejora la atrofia vulvo/vaginal
Mantiene la amenorrea
No efectos adversos en Mama
En USA:
En Europa:
Duavee™
Duavive®
Kagan R. The tissue selective estrogen complex: a novel approach to the treatment of
menopausal symptoms. J Womens Health (Larchmt). 2012 Sep;21(9):975-81

17. EFECTO SOBRE LA
MAMA

18. Estrógenos séricos y RR de Ca. de Mama
RR de cáncer de mama
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
< 8,6
8,6-11,5
Estradiol Sérico (pg/ml)
Thomas HU et al. Br J Cancer 1997;76:401-5
> 11,5

19. Tamoxifeno. Indiscutible en la mama
Fisher B et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2005;97:1652-1662

20. SERM en la mama. Raloxifeno
MORE + CORE: 8 años
Cáncer invasivo de mama (%)
4.0
Placebo
4.2 por 1000 mujeres/años
HR 0.34 (95% CI = 0.22-0.50)
N= 7705
p <0.001
3.0
66%
2.0
1.0
MORE
CORE
MORE
Raloxifeno
1.4 por 1000 mujeres/años
0.0
0
1
2
3
4
5
6
7
Años en estudio
Martino S, et al. J. Natl. Cancer Inst. 2004;96(23):1751-1761
8

21. SERMs en la mama. START
• Tamoxifeno vs Raloxifeno (Gail > 1.67)
Vogel VG et al. JAMA. 2006;295

22. Mecanismo de acción del SERM
Expresión génica del REα
• Ningún SERM es igual
• Perfil de acción cambia
en la combinación
Berondin TJ et al. Mol Endocrinol. 2009 Jan;23(1):74-85

23. Efectos sobre la célula tumoral mamaria.
4
2,8
3
3
2
1
0,1
0,25
0,2
0,1
0
-1
-2
-1,5
-2
-2,5
-3
-4
Control Estadiol
ECE
BZA
RLX
LSF
BZA+ECE RLX+ECE LSF+ECE
Media de la profundidad de la invasión ductal (en mm) en la rata ovariectomizada
Peano BJ et al. Endocrinology. 2009;150(4):1897-903

24. Cambio Medio en la Densidad
Mamográfica (%)
Efectos sobre la densidad mamográfica
0,3
N= 442
1E-16
-0,3
-0,2
-0,6
-0,5
-0,9
-1,2
-1,2
-1,5
BZA 20 mg
(n=92)
RAL 60 mg
Placebo
(n=119)
(n=125)
Harvey JA, et al. Menopause. 2009;16:1193-1196.

25. Incidencia de EAs mamarios. 7 años
Pacientes, n (%)
BZA 20 mg
(n = 1,886)
BZA combined
(n = 3,758)
PBO
(n = 1,885)
Cáncer de mama
13 (0.7)
22 (0.6)
11 (0.6)
Quistes mamarios
11 (0.6)
22 (0.6)
16 (0.8)
Enfermedad fibroquística
8 (0.4)
19 (0.5)
16 (0.8)
Neoplasia de mamaa
16 (0.8)
38 (1.0)
22 (1.2)
Dolor mamario
58 (3.1)
112 (3.0)
52 (2.8)
BZA, bazedoxifene; PBO, placebo.
aIncludes breast mass, breast lump, solid formation, lipoma, fibroadenoma, tumor, nodule, microcalcification,
intracanalar papilloma, and cyst.
Palacios S, et al. Maturitas. 2013 Sep;76(1):81-7.

26. Incidencia % de Neoplasia Benigna
RLX
BZA20
Placebo
1,7
1,2
1,2
0,8
0,8
301 ext5
301 ext7
0,6 0,6
301
No diferencias significativas

27. Incidencia % de MFQ/Quistes
RLX
BZA20
1,7*
Placebo
1,6
1,1
1,6
1
1
301 ext5
301 ext7
0,7*
301
*Diferencias significativas

28. Incidencia % de Dolor Mamario
RLX
3
2,8
301
BZA20
3
2,5
Placebo
3,1
2,7
301 ext5
No Diferencias significativas
2,8
301 ext7

29. Incidencia de EAs Mamarios en MORE + CORE
• No se aportan datos.
Martino S, et al. J. Natl. Cancer Inst. 2004;96(23):1751-1761

30. Incidencia de Ca de mama según los estudios
Coronado PJ, Calaf J. Med Clin (Barc) 2013;140(5):217-22

31. Incidencia de Ca de mama según los estudios
2,5
Incidencia de cáncer de mama (%)
1,98
2
1,71
1,5
BZA20
RLX60
1
Placebo
0,72
0,69
0,53
0,53
0,58
0,62
0,38 0,42
0,5
0,26
0
301
301ext 5a
301ext 7a
MORE
Coronado PJ, Calaf J. Med Clin (Barc) 2013;140(5):217-22
MORE+CORE

32. Reanálisis de los datos
• Población similar
–
–
–
–
–
Edad = 66 años
IMC = 25-26
Osteoporosis
Postmenopausia desde hace 19 a
Multinacional
• BZA: Asia, Europa, Latino-américa, Sudáfrica, Canadá y EEUU (206 países)
• RLX: 25 países fundamentalmente EEUU y Europa

33. Renálisis de los datos. Incidencia Ca Mama
MORE-RLX
301-BZA

34. Estudio de la población tratada
Incidencia de cáncer de mama (%)
1
P=NS
0,9
0,8
0,7
0,6
0,72
0,69
0,62
P=NS
0,53
BZA20
0,5
0,3
RLX60
0,38
0,4
0,26
0,2
0,1
0
301
301ext 5a
301ext 7a
MORE
Coronado PJ, Calaf J. Med Clin (Barc) 2013;140(5):217-22
MORE+CORE

35. Incidencia de cáncer de mama (%)
Estudio de la población placebo
Placebo
2,5
RR: 3,4 (1,8-6,5), p<0,001
RR: 3,8 p<0,001
RR: 4,1 (1,9-8,5), (1,9-7,4), p<0,001
2
1,98
1,71
1,5
1
0,5
4 veces
menos
0,42
4 veces
menos
3 veces
menos
0,53
0,58
301ext 5a
301ext 7a
0
301
MORE
Coronado PJ, Calaf J. Med Clin (Barc) 2013;140(5):217-22
MORE+CORE

36. Conclusiones SERM 3ªG: BZA
1
• Efecto antiestrogénico en el endometrio
2
• Efecto neutro sobre la mama
3
• Población de estudio con baja
incidencia en Ca de mama
4
•RLX no efecto anti-cáncer de mama en
el estudio 301

37. MUCHAS GRACIAS