Inmunología

1. QUIMIOCINAS Y
CITOCINAS
Dra. Mariana palacios

2. CITOCINAS
péptidos o glucoproteínas, cuya función es de intercomunicadores celulares, que son producidas principalmente por Linfocitos, Macrófagos y
Células que participan en las reacciones inflamatorias e inmunológicas.

3. funciones
◦ Regulación y desarrollo de las células inmunes e inflamatorias
◦ Algunas citocinas tienen funciones efectoras directas.

4. PROPIEDADES GENERALES DE LAS
CITOCINAS
◦ Tienen receptores en las células blanco que están unidos a vías de señalización
que inducen cambios en la expresión genética de dichas células, produciendo
la síntesis de moléculas o de receptores para citocinas,
◦ Produce cambios en la proliferación, maduración y producción de sustancias o
moléculas que cambian la función de células, tejidos u órganos.
◦ Pueden ser:
◦ Autocrinas
◦ Paracrinas
◦ Endocrina
◦ Pleiotrofica
◦ Presentan:
◦ Sinergia
◦ Antagonismo

6. FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LAS
CITOCINAS
◦ Células productoras:
◦ LINFOCITOS T Y MACROFAGOS
◦ Activan una red de células en el desarrollo de las reacciones inmunes (celulares y humorales),
inducen a la respuesta inflamatoria, regulan la hematopoyesis, ayudan en el control y
diferenciación de células y cicatrización de heridas.

10. RECEPTORES DE CITOCINAS
5 FAMILIAS
◦ Receptores de la superfamilia de inmunoglobulinas.
◦ Entre ellos el receptor de la IL-1 y el factor estimulante de la colonia de los monocitos (M-CSF)
◦ Familia de receptores de citocinas clase I ( también se conocen como la familia del receptor de
hematopoyetina)
◦ + numerosa y que conforman los receptores de las siguientes citocinas: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-
9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, factor estimulante de la colonia granulocítica-monocítica (GM- CSF) y el
Factor estimulante de la colonia granulocítica (G-CSF)

11. ◦ Familia de receptores de citocinas clase II (Familia de receptores de Interferones).
◦ Estos receptores se unen a las siguientes citocinas; Interferón Alfa, Interferón Beta, Interferón Gamma e
IL-10
◦ Familia de receptores de Factor de Necrosis Tumoral.
◦ Receptores que unen las siguientes citocinas: Factor de Necrosis Tumoral Alfa y Beta, y FAS (APO-1,
CD95)
◦ Familia de receptores de quimiocinas.
◦ Se une a citocinas de bajo peso molecular como: IL-8 (CXCL8), Rantes (CCL5), Proteína inflamatoria de los
macrófagos (MIP-1 Alfa), CCL11 (Eotaxina), XCL1 (Linfotactina).
◦

12. ◦ Los receptores de citocinas están
conformados generalmente por 2 o 3
cadenas polipeptídicas extracelulares,
pero una sola cadena puede funcionar
como receptor de baja afinidad y cuando
participan 2 o 3 cadenas, mejoran hasta
formar un receptor de alta afinidad como
se observa en el receptor de la IL-2.
◦ En algunos de los receptores, una de las
cadenas une a la citocina y la otra está
unidad a moléculas de tirosina
citoplasmática que se fosforilan iniciando
una señal de transducción que termina
en el núcleo, desreprimiendo genes que
sintetizan proteína de membrana que
funcionan como receptores de citocinas o
bien citocinas que modifican la conducta
metabólica de la célula o de otras células
vecinas, ejemplo; el Gamma Interferón.

13. CITOCINAS
IMPORTANTES EN
RESPUESTA INMUNE
Interleucina 1
Factor de necrosis tumoral
Factor de trasnformacion de crecimiento beta

14. INTERLEUCINA 1
◦ Glicoproteína mediadora de la respuesta inflamatoria.
◦ Inmunidad innata
◦ Accion endocrina.
◦ Principal pirogeno endogeno.
◦ Tiene 2 variedades de glicoproteínas, la alfa y beta que utiliza un único receptor.
◦ Es producida por casi todas las células nucleadas, (mayor cantidad (macrófagos), células nk, linfocitos
b y en menor cantidad fibroblastos, células endoteliales y células epiteliales (queratinocitos))
◦ Las células blanco, los linfocitos T y B, macrófagos, endotelio y células tisulares.
◦ La il-1 tiene una acción endócrina, pues actúa en células y órganos distantes, ya que difunde a la
circulación y puede alcanzarlos a través de ellas.
◦ Receptores en celulas endoteliales (región anterior del hipotálamo, donde induce la síntesis de
prostaglandinas e2)

15. ◦ Hay síntesis de adrenalina vasoconstricción periférica y palidez enfriamiento y piloererccion, escalofrios,
disminución de la perdida de calor.
◦ Sistema respiratorio con cambios de respiración a corta y superficial
◦ Si hay administración de inhibidores de prostaglandina (aspirina) hay disminución de la temperatura hasta los 37ª.
Por ende liberación de norepinefrina vasodilatación. Piel roja y caliente, sudor, perdida de calor y temperatura
desciende.
◦ Activacion de Linfocitos T y B a los órganos necesarios de la inflamación o infección. Induce al igual que otras
citocinas, la síntesis de quimiocinas de la familia CXCL, atrayendo linfocitos B y T, macrófagos y polimorfonucleares
neutrófilos.
◦ En los linfocitos T y B induce la expresión de receptores para IL-2 y en los primeros, la IL-2 es un potente
quimiotrayente para estas células y participa en su activación.
◦ A nivel hepático induce la síntesis de proteínas de la fase aguda de la inflamación como la proteína C reactiva y la
proteína P amiloide, que pueden participar como opsoninas y activadores del Complemento por la vía clásica
especialmente(proteína C reactiva), dicha síntesis se efectúa a través de la prostaglandina E2.
◦ A nivel muscular activa prostaglandina E2 que a su vez activa catepsinas que rompen las proteínas musculares,
probablemente con el fin de aumentar la cantidad de aminoácidos libres para poder ser utilizados por las células
inflamatorias, esta actividad no es del todo eficiente, porque restos de estas proteínas aparecen en la orina cuando
hay actividad de la IL-1 y fiebre. Cuando se activan las catepsinas G, se produce dolor muscular.
◦ Otras actividades de la IL-1 es a nivel de médula ósea, estimulando a través de la IL-3 o directamente las células
madres mieloides produciendo leucocitosis y a nivel del sistema nervioso central induce anorexia y somnolencia.

17. Factor de necrosis tumoral
◦ Acción es endócrina
◦ Tiene 2 formas del FNT, llamada FNT Alfa y Beta, está codificada en el brazo corto del cromosoma 6.
◦ Tienen los nombres de Factor de Necrosis Tumoral, Linfotoxina o Caquexina.
◦ La acción es autócrina, parácrina y endócrina.
◦ En poca cantidad, es un activador de toda la respuesta inmune especialmente de la inmunidad
adaptativa, pero si se libera en gran cantidad produce coagulación diseminada y shock y puede
producir la muerte del hospedero.
◦ Las células que lo producen son las macrófagos y los linfocitos T activados y el principal inductor de
su síntesis son los lipopolisacáridos de las bacterias Gram negativas.
◦ En los linfocitos T activados, los antígenos que reconocen, activan la producción de la IL1 y factor de
necrosis tumoral.

20. Factor de trasnformacion de crecimiento
beta
◦ Descubierta como un factor de crecimiento de los fibroblastos.
◦ Acciones inmunoreguladoras importantes.
◦ Es producida por células T reguladoras, especialmente los linfocitos TCD4, TH3 que se
encuentran en el intestino y en la placa de Peyer, también la producen los linfocitos T reg 1
(CD4+ CD25+), en una menor proporción algunos grupos de linfocitos B, macrófagos, plaquetas
y células de la placenta.
◦ Tiene 2 receptores polipeptídicos de alta afinidad (Tipo I y II) y varios de baja afinidad.

21. ◦ Inhibir el crecimiento de los linfocitos T.
◦ Efecto supresor en las células dendríticas presentadoras de antígeno.
◦ En linfocitos B, inhibe moderadamente la proliferación y la producción de anticuerpos,
◦ Inhibe la maduración de los linfocitos T citotóxicos e inhibe la activación de los macrófagos y la
expresión de las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase II y del receptor de IL-1
◦ Bloquea los efectos proliferativos de IL-2 en los linfocitos
◦ Inhibe la actividad de las células NK.
◦ Estimula actividades como la atracción de fibroblastos, induce la producción de síntesis de proteína
de la matriz extracelular, como colágeno y fibronectina, de enzimas modificadoras de la matriz como
las metaloproteinasas de la matriz y de las integrinas, lo que estimula la proliferación de nuevos vasos
sanguíneos (angiogénesis) y la cicatrización.

23. Principales citocinas pro inflamatorias

24. QUIMIOCINAS

25. ◦ Los factores quimiotácticos son sustancias que dirigen la migración celular a través de un
gradiente de concentración que se incrementa hacia el sitio de producción (foco infeccioso o
inflamatorio).
◦ Incluyen moléculas tan diversas como C5a fracción del complemento, intermediarios lipídicos
de inflamación como el Leucotrieno B4 (LB4), el factor activador de las plaquetas (PAF), etc.
◦ Estos son factores quimiotácticos endógenos y también hay exógenos como los péptidos
Formil-metionil, producidos por degradación de las proteínas bacterianas.
◦ Las quimiocinas constituyen una superfamilia de citocinas de bajo peso molecular (8-14 KDa)
◦ Se unen rápidamente una vez producidas a proteglucanos como la heparina

26. funciones
◦ Dirigir la migración de distintas poblaciones leucocitarias a los sitios anatómicos donde
desempeñan sus funciones.
◦ Participan en la organogénesis, la angiogénesis, la homeostasis de los leucocitos, especialmente
de los linfocitos T y B, y el proceso de diseminación de metástasis tumorales
◦ Hay 50 quimiocinas humanas

27. Quimiocinas CC (primera)
◦ La familia más grande de las quimiocinas son las quimiocina CC, codificadas en el cromosoma
17
◦
◦ Este grupo de quimiocinas atrae células mononucleares a los sitios de inflamación crónica.
◦
◦ También se ha observado que reclutan monocitos en los sitios de trauma, infecciones
bacterianas y micobacterianas, exposición a toxinas, de Isquemia.
◦
◦ Otra función de este grupo de quimiocinas es la homeostasis y estructuración de las áreas de
linfocitos T en los órganos linfoideos secundarios.

28. ◦ Los macrófagos y especialmente las células dendríticas inmaduras al fagocitar microorganismos
y/o procesar antígenos, se estimula en ellas la expresión de receptores CCR7 en su membrana y
empiezan a migrar a los ganglios linfáticos regionales, donde se lleva a cabo en forma eficiente
la presentación de péptidos, unidos al complejo mayor de Histocompatibilidad, incrementando
la probabilidad de reconocer dichos péptidos antigénicos por linfocitos T vírgenes o de
memoria, formando clones de linfocitos activados

29. ◦ Otra de las funciones de las quimiocinas CC es la protección de la piel y el tracto gastrointestinal
contra microorganismos patógenos
◦ En estos órganos existen ligandos específicos que se expresan cuando los linfocitos T vírgenes
reconocen antígeno en dichos órganos y estos linfocitos quedan marcados de por vida para
regresar y reconocer como su casa estos órganos.

30. Segunda familia de quimiocinas
◦ La segunda familia de quimiocinas consiste en las moléculas ligando CXC, pues tienen un
aminoácido (X) interpuesto entre las dos primeras cisteínas.
◦ Están codificadas en arreglos de multigenes en el cromosoma 4. la primera de ellas que fue
descrita es la IL-8 (CXCL8) que atrae polimorfonucleares neutrófilos, a los sitios de inflamación,
activa monocitos y puede reclutarlos directamente de los lechos
◦ Las quimiocinas afectan los fagocitos al unirse a su receptor que tiene siete dominios de
transmembrana unido a una proteína G. La unión de la quimiocina a su receptor activa el GDP
(Guanocina difosfato) a fosforilarse

31. Continuacion
◦ Al hacer su trabajo las quimiocinas inician una cascada de eventos de fosforilación que envuelven
una serie de cinasas, a su vez inducen una serie de trasducción de señalización que afectan funciones
celulares como adhesión, quimiotácticas, degranulación y explosión respiratoria.
◦ Las cascadas de señalización culminan con el rearreglo, cambio de forma y movimiento celular de la
actina. Estos cambios dan un nuevo enfoque a la emisión de pseudópodos por los cambios que sufre
la actina en los fagocitos.
◦ Los mediadores de la inflamación como la IL-1 y FNT Alfa, o productos bacterianos como los
lipopolisacáridos (LPS) inducen la producción de quimiocinas CXC ELR+ orquestando las fases
tempranas de la cicatrización de las heridas.
◦ Otra de las funciones importantes de este grupo de quimiocinas, es la angiogenésis.

32. Tercera familia de quimiocinas
◦ En la tercera familia de quimiocinas se encuentra la CX3C en la que Fractalcina (CX3CL1) es el
único miembro.
◦ Es la quimiocina más grande
◦ Se expresa en células endoteliales activadas de tejidos infectados o dañados o la presencia de
citoquina inflamatoria IL-1, FNT o LPS.
◦ El Factor de Necrosis Tumoral Alfa actúa como una enzima convertidora capaz de romper la
CX3CL1 de la membrana celular, liberando la quimiocina como un factor quimiotáctico soluble.

33. Cuarta familia
◦ La cuarta familia de las quimiocinas solo tiene un miembro y tiene una única cisteína en su
molécula la Linfotactina (XCL1)
◦ Tiene un único receptor el XCR1
◦ Se expresa en los linfocitos T activados y NK.