.

1. Medicina basada en
evidencias
PROFESOR TITULAR DEL CURSO: DRA. MARÍA ESTHER RAMÍREZ HURTADO
PRESENTA: DRA. KATHIA GUADALUPE RIOS BAUTISTA| RESIDENTE DE TERCER AÑO
REVISION: DR. ALFREDO PACHECO ABUD| RESIDENTE DE CUARTO AÑO

2. 2

3. Contenido:
3
Tenecteplase
versus
alteplase
in
acute
ischaemic
cerebrovascular
events
(TRACE-
2):
a
phase
3,
multicentre,
open-label,
randomised
controlled,
non-inferiority
trial
 Factor de impacto
 Justificación
 Antecedentes
 Pregunta de investigación
 Objetivos primarios y secundarios
 Hipótesis
 Criterios de inclusión y exclusión
 Metodología (diseño del estudio)
 Resultados
 Conclusiones
 Aplicabilidad y validez

4. 4

5. Autor
01
 Cargos actuales: vicepresidente del Hospital Tiantan de Beijing de la Universidad
Médica Capital.
 Director del departamento de neurología en el Hospital Tiantan de Beijing.
 Vicedirector de investigación clínica de centro de enfermedades neurológicas de
China.
 Presidente del centro de Accidentes Cerebrovasculares en el Instituto de trastornos
Cerebrales de Beijing.
 Vicedirector del laboratorio clave de medicina traslacional para enfermedades
cerebrovasculares de Beijing.
 Director del centro de atención de emergencia para acidentes cerebrovasculares
agudos de Beijing.
 Director de centro de capacitación sobre accidentes cerebrales de China.
5
Yongjun
Woang

6. Justificación del ensayo:
● El creciente interés en la sustitución de la alteplasa por
la tenecteplasa como tratamiento trombolítico de
elección para los pacientes con ictus isquémico agudo.
● Hay una escasez de datos sobre la dosis, la eficacia y
la seguridad adecuadas de la tenecteplasa en
comparación con la alteplasa en poblaciones
asiáticas con accidente cerebrovascular isquémico
agudo.

7. Antecedentes:
7

8. Pregunta de investigación
8
Adultos con accidente cerebrovascular isquémico agudo que eran elegibles
para la trombólisis intravenosa estándar pero no para la trombectomía
endovascular.
Aplicación intravascular tenecteplase intravenosa (0.25 mg/kg, dosis máxima
de 25 mg)
Alteplase intravenosa (0.9 mg/kg, dosis máxima de 90 mg)
La tenecteplasa no fue inferior a la alteplasa
Entre el 12 de junio de 2021 y el 29 de mayo de 2022
Población
Intervención
Comparación
Resultados
Temporalidad
¿El uso de tenecteplasa puede ofrecer los
mismos resultados funcionales a 90 dias
que alteplasa en adultos con accidente
cerebrovascular isquémico agudo
elegibles para trombolisis IV que no sean
candidatos a trombectomia endovascular?

9. Objetivos primarios
De eficacia:
Proporción de participantes
con un resultado funcional
excelente (a los 90 días).
9
De seguridad:
Tasa de hemorragia intracraneal
sintomática dentro de las
primeras 36 horas.

10. Objetivos secundarios:
De eficacia:
• Proporción de pacientes con
resultados funcionales favorables
• Puntuación de Rankin a los 90
días.
• Proporción de pacientes con una
mejora neurológica sustancial en
NIHSS.
• Calidad de vida.
• Proporción de pacientes con
puntuación del Índice de Barthel
de al menos 95 puntos a los 90
días.
10
De seguridad:
• Hematoma parenquimatoso.
• Cualquier hemorragia
intracraneal o otro evento
hemorrágico significativo.
• Muerte por todas las causas
dentro de los 90 días
posteriores al inicio de la
enfermedad.
• Eventos adversos graves
como los eventos adversos
hasta los 90 días.

11. Hipótesis nula
11
El uso de tenecteplase intravascular
a dosis de 0.25 mg/kg no es inferior
al uso de alteplase a dosis de 0.9
mg/kg en pacientes con ACV
isquémico agudo confirmado.

12. Criterios de inclusión:
12
• Edad ≥18 años, sin limitación de género.
• El tiempo desde el inicio hasta el tratamiento fue < 4,5 h
(el momento en que finalmente parecen normales”).
• El diagnóstico clínico fue ictus isquémico.
• Escala de Rankin antes del inicio era 0-1 puntos.
• NIHSS de referencia 5-25.
• Consentimiento informado del paciente o sustituto.

13. Criterios de exclusión
13
•Destinado a tratamiento endovascular.
•NIHSS >2.
•Alergia a la tenecteplasa o alteplasa.
•Antecedente de hemorragia intracraneal.
•Antecedentes de TCE grave o ACV en los últimos 3 meses
•Antecedentes de cirugía intracraneal o espinal dentro de los 3 meses.
•Antecedentes de sangrado gastrointestinal o urinario dentro de las 3 semanas.
•Cirugía mayor 2 semanas previas.
•Punción arterial en un sitio de dificil compresión 1 semana previa.
•Tumores intracraneales, aneurismas intracraneales.
•Hemorragia intracraneal.
•Sangrado visceral activo.
•Se encontró disección del arco aórtico.

14. 14
•Uso de inhibidores de trombina o inhibidores del factor Xa <48 h.
•La TC o RM con área infartada > 1/3 de la arteria cerebral media.
•Sujetos que no pueden o no quieren cooperar debido a hemiplejía (parálisis de
Todd) después de un ataque epiléptico u otros trastornos
neurológicos/psiquiátricos.
•Mujeres embarazadas, mujeres lactantes o sujetos que no acepten utilizar un
método anticonceptivo eficaz.
•Participación en otros ensayos clínicos dentro de los 3 meses anteriores a la
selección.
•Sujetos expuestos a un mayor riesgo.
•Presión arterial sistólica ≥180 mm Hg o presión arterial diastólica ≥100 mm Hg.
•Propensión a hemorragias agudas (plaquetas <100×109/ L).
•Glucosa en sangre <2,8 mmol/L o >22,22 mmol/L.
•Anticoagulante warfarina oral con INR>1,7 o PT>15 s.
•El tratamiento con heparina se recibió dentro de las 24 h.

15. 15
Confirmación
de ACV
isquémico
agudo
Aleatorizació
n
Asignación
• Tenecteplase 0.25
mg/kg, dosis
máxima de 25
mg)
• Alteplase 0.9
mg/kg, dosis
máxima de 90
mg)
Seguimiento
a 90 días
• A las 24 horas
• A los 7 días o al alta
Análisis
• Por intensión a
tratar
• Por protocolo

16. 16
1434 pacientes enrolados

17. 17
34 excluidos
23 utilizaron medicamentos contraindicados dentro de las 22 h
posteriores al trombolítico.
4 tiempo de inicio a la aguja más de 4,5 h
1 antecedente de traumatismo craneal significativo o accidente
cerebrovascular dentro de los 3 meses 1 antecedente de hemorragia
intracraneal
1 utilizó medicación contraindicada dentro de las 22 h posteriores al
trombolítico.
terapia y tenía antecedentes de sangrado gastrointestinal o urinario
dentro de 3 semanas
1 utilizó medicación contraindicada dentro de las 22 h posteriores a
terapia trombolítico y no se sometió a TC antes de la trombólisis
1 recibió alteplasa
1 cumplimiento de la medicación fuera del rango del 80-120%
1 producto del estudio usado más allá del tiempo de
almacenamiento requerido después
apertura
55 excluidos
33 utilizaron medicamentos contraindicados dentro de las 22 h
posteriores a terapia trombolítica.
5 cumplimiento de la medicación fuera del 80-120%
3 tiempo de inicio a la aguja más de 4,5 h
2 antecedentes de hemorragia intracraneal
2 antecedentes de traumatismo craneal significativo o accidente
cerebrovascular dentro de los 3 meses 2 recibieron tenecteplasa
2 tuvieron una evaluación de seguimiento a los 90 días con riesgo de
desenmascaramiento
2 no utilizaron el producto en investigación proporcionado por el
ensayo
1 antecedente de traumatismo craneal significativo o accidente
cerebrovascular dentro de los 3 meses y uso un medicamento
contraindicado dentro de las 22 h posteriores a terapia trombolítica.
1 hemiplejía post-convulsión (parálisis de Todd) o combinada con
otros
trastornos neurológicos o psiquiátricos que no pudieron o no quisieron
cooperar
1 usó un medicamento contraindicado dentro de las 22 h posteriores
terapia trombolítica e inscritos en anticoagulante oral warfarina
1 no completó el consentimiento informado antes de la aleatorización
5 perdieron seguimiento a los 90 días 11 perdieron seguimiento a los 90 días
671 incluidos en el análisis por protocolo 642 incluidos en el análisis por protocolo
Figura 1: Inscripción y aleatorización
NIHSS=Escala de accidentes cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud. *Los médicos solo obtuvieron el consentimiento
informado para este ensayo de pacientes que eran aptos para trombolíticos intravenosos pero no para trombectomía endovascular.

18. Metodología (diseño del estudio):
18
Por intensión a tratar
Asignación: Aleatorizado
Modelo
Intervencionista:
Asignación paralela (1:1)
Descripción del
modelo
intervencionista:
Multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto,
criterio de valoración ciego (PROBE), controles
paralelos, no inferioridad
Enmascaramiento: Evaluación ciega por terceros
Propósito primario:

19. Resultados
19

20. 20
Tenecteplase
(n=710)
Alteplase
(n=707)
Edad (años) 67 (58-73) 65 (58-72)
Edad
18-59 años
60-79 años
> 80 años
211 (30%)
423 (60%)
76 (11%)
218 (31%)
428 (61%)
61 (9%)
Sexo
Hombre
Mujer
492 (69%)
218 (31%)
479 (68%)
228 (32%)
Étnia: Chinos 710 (100%) 707 (100%)
Peso (kgs) 65 (59-75) 67 (60-75)
APP:
Hipertensión
Diabetes
Hiperlipidemia
Enf. coronaria
Arritmia
510 (72%)
172 (24%)
130 (18%)
167 (24%)
137 (19%)
512 (72%)
207 (29%)
160 (23%)
166 (24%)
146 (21%)
Tabaquismo
Si
No
Se desconoce
266 (38%)
443 (62%)
1 (<1%)
276 (39%)
430 (61%)
1 (<1%)
Características
poblacionales

21. 21
Tenecteplase
(n=710)
Alteplase
(n=707)
Fármacos usados
Antiplaquetarios
Anticoagulantes
Hipolipemiantes
Hipoglucemiantes
Antihipertensivos
Escala de Rankin (posterior)
0
1
90 (13%)
5 (1%)
67 (9%)
108 (15%)
296 (42%)
634 (89%)
76 (11%)
92 (13%)
7 (1%)
60 (9%)
118 (17%)
318 (45%)
633 (90%)
74 (11%)
Escala de NIHSS basal
< 7
8-14
>15
419 (59%)
228 (32%)
63 (9%)
387 (55%)
261 (37%)
59 (8%)
Tiempo hasta tratamiento (minutos)
Tiempo hasta tratamiento (horas)
<3 hrs
>3 hrs
180 (135-222)
353 (50%)
357 (50%)
178.5 (135-230)
353 (50%)
354 (50%)
Tiempo puerta-aguja 58 (45-78) 61 (48-84)
Trombectomía posterior 27 (4%) 24 (3%)
Características
poblacionales

22. 22
Características
poblacionales
Tenecteplase
(n=710)
Alteplase
(n=707)
Costo total (yuan) † 11255.45
(7537.13-16849.64)
12094.25
(8039.37-17809.93)
Costo de trombolisis (yuan) 7376.00
(3688.00-7376.00)
5340.24
(5340.24-5340.24)
Duración en hospitalización
<7 días
>7 días
125 (18%)
561 (79%)
117 (17%)
574 (81%)
Pérdida de seguimiento 24 (3%) 16 (2%)
Los datos son mediana (IQR) o n (%). NIHSS=Escala de Ictus del Instituto Nacional de Salud. *Las
puntuaciones del NIHSS varían de 0 a 42, y las puntuaciones más altas indican un accidente
cerebrovascular más grave. †Datos disponibles para 1360 pacientes (675 tenecteplasa, 685 alteplasa).
Tabla 1: Características iniciales de los participantes en la población por intención de tratar

23. 23
Resultados
de
seguridad
a
90
días
Tenecteplase
(n=711)
Alteplase
(n=706)
Tamaño del
efecto (IC 95%)
Valor de P
Hemorragia intracraneal sintomática dentro de las 36 horas 15 (2%) 13 (2%) 1.18 (0.56 -2.5) 0.72
Hemorragia intracraneal sintomática dentro de los 90 días 17 (2%) 15 (2%) 1.18 (0.59 – 2.37) 0.74
Hematoma parenquimatoso 2 hemorragia intracraneal en 36 horas 10 (1%) 3 (<1%) 3.73 (0.99 –
14.13)
0.053
Cualquier hemorragia intracraneal dentro de los 90 días 44 (6%) 50 (7%) 0.92 (0.62- 1.36) 0.50
Otros eventos hemorrágicos importantes dentro de los 90 días 5 (1%) 5 (1%) 1.05 (0.29 – 3.9) 0.99
Muertes 46 (7%) 35 (5%) 1.31 (0.86 – 2.01) 0.22
Eventos adversos 610 (86%) 613 (87%) 0.99 (0.95 – 1.03) 0.57
Eventos adversos severos 116 (16%) 107 (15% 1.10 ( 0.87 –
1.41)
0.55
Los datos son n (%), tamaño del efecto (IC del 95%) o valor de P. *Las razones de riesgo con sus IC del 95% se calcularon mediante el método de Cochran-Mantel-
Haenszel considerando el efecto centro.
Tabla 3: Resultados de seguridad a los 90 días en la población de análisis de seguridad

24. 24
Distribución de escala de Rankin modificada a los 90 días en el análisis por intensión a tratar y por
protocolo de acuerdo a tratamiento asignado
Por
protocolo
Por
intensión
a
tratar
Proporción de pacientes (%)
Escala de Rankin modificada

25. 25
RR Valor de P
Total de pacientes
Sexo
Hombre
Mujer
Trombectomía posterior
Sí
No
Edad (años)
18- 59
60-79
>80
< 7
8-14
>15
Tiempo desde el inicio
<3
>3

26. 26
RR Valor de P
Total de pacientes
Sexo
Hombre
Mujer
Trombectomía posterior
Sí
No
Edad (años)
18- 59
60-79
>80
< 7
8-14
>15
Tiempo desde el inicio
<3
>3
A favor de alteplase A favor de tenecteplase
Figura 3: Efectos de tenecteplasa en comparación con alteplasa para el resultado primario de eficacia en subgrupos preespecificados según la
población por intención de tratar (A) y la población por protocolo (B)
La línea vertical discontinua indica el límite de no inferioridad de 0,937.

27. Efectos adversos
27
Tratamiento Día de estudio Toxicidad Consideró Duración Evento adverso grave Comienzo Calificación ¿Relacionado con DAA?
Tenecteplase
(n=711)
Alteplase
(n=706)
Tamaño del efecto
(IC 95%)
Valor de
P
Resultado primario (intención de tratar modificada)
eRm 0-1 a los 90 días (n=1401)
RR
OR
Diferencia en proporción
439/705 (62%)
--
--
--
405/696 (58%)
--
--
--
--
1.07 (0.98-1.16)
--
--
--
--
Resultado primario (por protocolo)
eRm 0-1 a los 90 días (n=1313)
RR
OR
Diferencia en proporción
421(671 (63%)
--
--
--
380/642 (59%)
--
--
--
--
1.05 (0.97-1.15)
1.16 (0.93-1.45)
3.14 (-2.08-8.37)
--
--
--
--
Resultado secundario (por intensión a tratar)
eRm 0-2 a los 90 días (n=1401)
eRm a los 90 días (n=1401)
Mejora en NIHSS de ≥4 puntos o una puntuación ≤1 a las 24 h (n=1388)§
Mejora en NIHSS de ≥4 puntos o una puntuación ≤1 a los 7 días o alta
(n=1362)
Escala visual analógica europea de calidad de vida (n=1309)
Índice de Barthel ≥95 (n=1320)
516/705 (73%)
1 (0-3)
342/690 (50%)
456/676 (68%)
77.7 (57.6-
97.8)
462/658 (70%)
502/696(72%)
1 (0-3)
345/698 (49%)
451/686 (66%)
76.4 (55.1-97.7)
454/662 (69%)
1.01 (0.95 - 1.08)
1.09 (0.9 - 1.31)
0.97 (0.88 - 1.08)
1.01 (0.94 – 1.09)
1.38 (-0.87 – 3.63)
1.03 (0.96 – 1.10)
0.74
0.38
0.58
0.73
0.23
0.49
Los datos son n (%), tamaño del efecto (IC del 95%), mediana (RIQ) o valor de p. eRm=escala de Rankin modificada. NIHSS=Escala de accidentes cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud. *Las
puntuaciones en la eRm varían de 0 a 6, donde 0 indica ninguna discapacidad, 3 indica discapacidad moderada y 6 indica muerte. †El límite inferior del IC del 95% no cruzó el margen de no inferioridad de 0,937.
‡El odds ratio común con su IC del 95 % se calculó mediante regresión logística ordinal para el resultado de mRS ordinal a los 90 días (prueba de supuesto de probabilidades proporcional p=0,11), el coeficiente β
con su IC del 95 % se calculó utilizando el modelo lineal general para el resultado de la escala analógica visual europea de calidad de vida y los índices de riesgo con sus IC del 95% se calcularon utilizando el
método Cochran-Mantel-Haenszel considerando el efecto de sitio para otros resultados secundarios. Las puntuaciones del §NIHSS varían de 0 a 42, y las puntuaciones más altas indican un accidente
cerebrovascular más grave.
Tabla 2: Resultados de eficacia a los 3 meses

28. Conclusiones
28

29. • La dosis de 0,25 mg/kg de tenecteplasa intravenosa no fue inferior
a 0,9 mg/kg de alteplasa
• Aunque los participantes que recibieron tenecteplasa tuvieron
numéricamente más mortalidad y hemorragia intracraneal no
observamos diferencias estadísticamente significativas (en
hemorragia intracraneal o las tasas de mortalidad a los 90 días)
• Los hallazgos del ensayo TRACE-2 en combinación con el ensayo AcT
refuerzan aún más la evidencia de no inferioridad de la
tenecteplasa.
• La dosis de 0,25 mg/kg (dosis máxima de 25 mg) parece ser la dosis
óptima para la tenecteplasa (ensayo ACT y TRACE-2 ).
29
Conclusiones
del
autor

30. • Sesgo por diseño abierto (médicos que realizaron
las evaluaciones de los resultados).
• Este estudio excluyó a los pacientes elegibles
para la trombectomía endovascular con posible
limitación para la generalización de los hallazgos
de los pacientes con mayor riesgo de hemorragia
intracraneal.
30
Conclusiones
del
autor

31. • Hacer un estudio con pacientes hispanos.
• Identificar la dosis de seguridad y eficacia
de acuerdo a nuestra población.
• Se podría evaluar la eficacia y la
seguridad de la tenecteplasa intravenosa
con una ventana de tiempo ampliada
(hasta 24 horas)
31
Conclusiones
personales

32. 32
Validez interna
Aplicabilidad
y
validez
¿La asignación del paciente es
aleatoria?
¿Los pacientes se analizaron en el
grupo correspondiente?
¿Las mediciones fueron objetivas
y los pacientes se mantuvieron
cegados?
¿Los grupos fueron similares al
inicio del ensayo?
¿Los pacientes fueron tratados de
la misma manera?
¿Qué tan grande es el efecto del
tratamiento?
¿Qué tan precisa es la estimación
del efecto del tratamiento?

33. Validez externa
¿Es aplicable a
nuestra población?
33
Aplicabilidad
y
validez

34. 34

35. Gracias
35