Ensayos clinicos aleatorizados Nuevas perspectivas en el manejo de la falla cardiaca Inhibidores de la Neprilisina/Antagonistas del receptor de Angiotensina VS Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina

1. ACC/AHA 2017 update Heart
Failure Guidelines – Treatment
focused
Pablo Andrés López Bernal, MD. MScPharm.
Clinical Pharmacology

2. NEPRILISINA

3. La vía de la Neprilysina
• Inhibición neurohumoral a demostrado servir en el manejo de la falla
cardiaca
• Inhibición del eje Renina-Angiotensina-Aldosterona
• Inhibición del sistema nervioso simpático
• Potencial beneficio del aumento del Péptido Natriurético
• Administración de péptido natriurético no ha demostrado mejoría de
desenlaces
• PERO, inhibir Neprilisna (la enzima encargada de degradar al péptido
natriuretico y otros péptido vasoactivos) puede tener muchos beneficios para
estos pacientes
Jhund PS, McMurray JJV. The neprilysin pathway in heart failure: a review and guide on the use of sacubitril/valsartan. Heart 2016;102:1342-1347

5. JUSTIFICACION
• Existe evidencia amplia y suficiente de las ventajas del uso de ACEI en
pacientes con falla cardiaca
• Uso de enalapril a larga data disminuye el riesgo de mortalidad global en 16%
• Los efectos de ARB en disminuir mortalidad son inconsistentes
• Solo recomendados para pacientes que no toleran los ACEI
• Estudios mas recientes han demostrado que el uso concomitante de
betabloqueadores y antagonistas del receptor de mineralocorticoides
incrementan la disminución del riesgo de mortalidad global

6. NEPRILISINA
• Endopeptidasa neutral
• Degrada péptidos vasoactivos endógenos (incluyendo al péptido
natriuretico, bradiquinina y adrenomedulina)
• Bloqueo de esta enzima genera disminución de la sobreactivación
neurohumoral
• Disminuye vasoconstricción
• Aumenta la eliminación de sodio
• Disminuye los procesos de remodelación maladaptativa

7. INHIBIDOR DE LA NEPRILISINA
• Combinación de inhibidor de la renina o del sistema angiotensina +
inhibidor de neprilisina mejora los desenlaces mucho mas que si se
usan por aparte
• Combinación de inhibidor de neprilisina y ACEI aumenta el riesgo de
angioedema
• Combinación recomendada: ARB + Inhibidor de neprilisina

8. SACUBITRIL (LCZ696)
• Es el primer medicamento de la familia de
inhibidores de la neprilisina
• Profármaco
• Viene en combinación con valsartan

9. Estudio PARADIGM-HF
• Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego
• 8442 pacientes con falla cardiaca estadio II, III o IV con FEVI <40%
• Aleatorizados para recibir LCZ696 (Inhibidor de neprilisina-receptor
de angiotensina) o enalapril 10mg 2 veces al día adicionales a la
terapia habitual
• Patrocinado por NOVARTIS®
• Inicio en Diciembre 8 de 2009 y termino en Noviembre 23 de 2012

10. MATERIALES Y METODOS
• 3 fases del estudio
• FASE 1: sreening
Todos los pacientes recibieron enalapril. Un solo ciego
• FASE 2: Seguimiento
Todos los pacientes recibieron LCZ696. Un solo ciego
• FASE 3: Tratamiento
Los pacientes se aleatorizaron para recibir enalapril o LCZ696. Doble ciego

14. DESENLACES EVALUADOS
• DESENLACE PRIMARIO
• Muerte de causa cardiovascular
• Hospitalizaciones por falla cardiaca
• El primer desenlace primario era que se presentara cualquiera de los dos, los
siguientes desenlaces primarios eran cada uno por separado
• DESENLACES SECUNDARIOS
• Muerte por cualquier causa
• Cambios en el cuestionario de calidad de vida cardiovascular de Kansas
(KCCQ)
• Nueva fibrilación auricular
• Disminución en la función renal

16. Curvas de Kaplan-Meier

19. El tamaño del cuadro corresponde con el numero de pacientes en cada grupo
Línea horizontal corresponde al intervalo de confianza

21. DISCUSION
• La combinación de ARB/inhinidor de neprilisina fue más efectivo en
reducir el riesgo de muerte por enferemedad cardiovascular y
hospitalización por falla cardiaca en comparación con ACEI
• La combinación de ARB/inhinidor de neprilisina fue superior en
reducir las muertes por cualquier causa, síntomas y limitación física
• Diferencias estadísticamente significativas y clínicamente importantes
• Si bien, la combinación de ARB/inhinidor de neprilisina se relaciono
mas con hipotensión sintomática, no hubo diferencias entre los
grupos en los pacientes que tuvieron que abandonar el estudio por
reacción adversas

22. DISCUSION
• Aunque el grupo ARB/inhinidor de neprilisina hubo mas hipotensión,
esta no se relaciono con alteraciones en la función renal

23. ENSAYOS CLINICOS
ALEATORIZADOS

24. CARACTERISTICAS
• Analítico experimental
• Condiciones controladas por los investigadores
• Prospectivo
• Progresivo (desde la exposición hasta el resultado)
• Aleatorización

25. VENTAJAS
• Menor sesgo de diseño
• Esta todo fríamente calculado
• Prospectivos
• Tiene sentido temporal (desde la exposición hasta el resultado)
• Incluye dos o mas mediciones de las variables en el tiempo
• Permite probar hipótesis de causalidad
• Sirve para pruebas de profilaxis y tratamiento
• Puede indentificar y evaluar eventos adversos

26. DESVENTAJAS
• Altamente complejos
• Costosos
• Sesgos de selección y de información
• Perdidas de los pacientes durante el seguimiento
• Problemas éticos
• Criterios de inclusión y exclusión muy rigurosos (están midiendo eficacia o
efectividad)
• Control pasivo (placebo) cuando existe una opción que tiene evidencia
• Deben ser registrados, completados y publicados (independientemente de
su resultado)

27. CLASIFICACION DE LOS RCT
• TERAPEUTICOS. Se usan pacientes enfermos y se les aplica una
intervención para evaluar la capacidad de tratamiento (Ej.
Erradicación de H. pylori para el manejo de la ulcera péptica)
• DE INTERVENCION. Modificación del curso de una enfermedad (ej.
Detección temprana de cáncer)
• PREVENCION: Evaluar si una intervención reduce el riesgo de
desarrollar una enfermedad (Ej. Vacuna VPH)
• DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

28. DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

29. POR QUE CEGARLOS
• Las personas tienden a hacer lo que cree que se espera de ellos
• Los pacientes deben estar ciegos del tratamiento que se les esta
administrando (un solo ciego)
• El personal que administra la intervención y que obtiene los
resultados debe estar ciega también (doble ciego)
• Las personas que hacen el análisis de los datos y la interpretación
deben estar ciegas también (triple ciego)
• ENMASCARAR: Igualar las características identificables

30. BPC
Conjunto de condiciones que debe cumplir todo estudio en su
protocolo
• Objetivos claros y bien definidos
• Comparación con grupo de control (activo o pasivo)
• Criterios claros de inclusión (se confirma el diagnostico)
• Criterios claros de exclusión (sacar a los individuos que no deberían
estar ahí)
• Los grupos deben ser comparables
• Medidas para reducir los sesgos de los sujetos y los observadores

31. BPC
• Métodos adecuados de todos de datos de resultados y registro
• Análisis adecuado de los datos
• El estudio debe estar adecuadamente justificado
• Numero de sujetos
• Protección de los derechos de los sujetos
• Consentimiento informado
• Aprobación de un comité de ética
• Registro del estudio en clinicaltrials.gov
• Publicación (independientemente del resultado)

32. ETICA DE LA INVESTIGACION
• Primeros intentos con el código de Nuremberg
• Los intereses de la sociedad son superiores a los del particular
• Declaración de Helsinki (1964)
• Aprobación por comités de ética
• Consentimiento previo, informado y libre en paciente en pleno uso de
facultades legales y metales y en su propio nombre

33. DOSIS DE LA ASPRINA

34. DOSIS OPTIMA DE LA ASPIRINA
• ASA se ha usado por mas de 40 años para reducir el riesgo de eventos
cardiovasculares como IM y ACV
• Algunos médicos recomiendan dosis altas (325mg) y otros dosis bajas
(81mg)
• No hubo consenso entre los expertos de ACC/AHA acerca de la dosis

35. DOSIS OPTIMA DE LA ASPIRINA
• Estudio aleatorizado, multicéntrico, centrado en el paciente, 30
meses de seguimiento.
• Se sumaran al estudio mas de 15.000 pacientes con enfermedad
cardiaca
• Los datos serán obtenidos por PCORnet desde su red de datos clínicos
electrónicos en Estados Unidos

36. ADAPTABLE study
• Como novedoso de este estudio esta el empoderamiento de los
pacientes en la recolección de datos
• Pacientes hacen parte desde el diseño de protocolo hasta el análisis y
publicación