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- 1. Juan Camilo Morales Taborda Residente Medicina Interna
- 2. Introducción • Son los medicamentos mas eficaces y lo que mayormente se emplean para el tratamiento de hipercolesterolemia • Las estatinas son la base del tratamiento y la prevención de la enfermedad cardiovascular • Reducen el colesterol LDL, retrasan la progresión de la aterosclerosis • Reducen la mortalidad cardio-cerebro-vascular J Atheroscler Thromb. 2019 Mar 1; 26(3): 207–215. Journal of Clinical Lipidology (2022) 16, 361–375
- 3. Introducción • ↓ un 22 % el riesgo de eventos vasculares • 10 % de los pacientes son intolerantes a las estatinas , principalmente debido a síntomas musculares • Alternativas a las estatinas: Ezetimiba, iPCSK9 y el acido Bempedoico • Azetimibe tiene un efecto modesto en la reducción del colesterol LDL • Los iPCK9 son altamente efectivos para reducir LDL son costosos y requieren administración parenteral J Atheroscler Thromb. 2019 Mar 1; 26(3): 207–215. Journal of Clinical Lipidology (2022) 16, 361–375
- 4. Efectos adversos de las estatinas • El beneficio de las estatinas puede verse limitado por la interrupción del tratamiento debido a efectos adversos • Los síntomas musculares Causa mas común de suspensión del tto • Prevalencia de intolerancia a las estatinas: 9% • FR: Edad avanzada, la obesidad , DM, enfermedad hepática crónica, ERC J Atheroscler Thromb. 2019 Mar 1; 26(3): 207–215. Journal of Clinical Lipidology (2022) 16, 361–375
- 5. Intolerancia a las estatinas Acta Médica Grupo Ángeles. 2020; 18 (3): 290-295
- 6. Intolerancia a las estatinas Journal of Clinical Lipidology (2022) 16, 361–375
- 7. J Atheroscler Thromb, 2019; 26: 207-215
- 8. Mecanismos de daño propuesto • ↓Colesterol de las membranas celulares • ↓ Ubiquinona o coenzima Q10 Disfunción mitocondrial • ↓ farnesil-pirofosfato y geranil-pirofosfato ↑Ca Citosólico Apoptosis • Fenómenos autoinmunitarios • Predisposición genética Journal of Clinical Lipidology (2022) 16, 361–375
- 9. Acido Bempedoico • Profármaco–>Requiere la acción de la ASCVL1( Acil-CoA sintetasa 1 de cadena larga) • A través de un mecanismo diferente al de las estatinas ↓ Colesterol celular y ↑ #ro de receptores hepáticos de LD • Esto disminuye el colesterol LDL circulante • El tejido muscular no expresa la enzima ASCVLA 1 • Este medicamento puede evitar lo síntomas miopáticos o la hiperglucemia N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa2215024
- 10. Acido Bempedoico • Cuando se combina con estatinas puede ↑ síntomas musculares • Este medicamento tiene sus propios efectos secundarios: • Aumento niveles acido úrico • Gota • Reducción de la TFG • Aumenta los niveles de Simvastatina y Pravastatina • Solo debe usarse con fenofibrato • Aumenta el riesgo de colelitiasis N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa2215024
- 13. Metodología • RCT, Doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo • Pctes que no podían o no querían tomar estatinas por eventos adversos • N: 13970, Acido Bempedoico:6992, Placebo:6978 • Debian tener alto riesgo cardiovascular • Intervención: acido bempedoico 180 mg/d, Placebo • Seguimiento:40,6 meses
- 14. Metodología • Desenlace primario: MACE: evento cardiovascular mayor: Muerte cardiovascular, IAM no fatal, ACV no fatal, revascularización coronaria • Desenlace secundario: MACE de 3 componentes
- 15. Criterios de inclusión • Pacientes 18-85 años • Evento cardiovascular anterior Prevención secundaria • Alto riesgo cardiovascular Prevención primaria • El paciente debía autoinformar que no podía o no quería recibir estatinas debido a un efecto adverso
- 24. Discusión • En prevención primaria y secundaria el riesgo de una MACE fue 13 % menor en pacientes que recibían tratamiento con acido bempedoico • A los 6 meses la reducción en la el nivel medio de de colesterol LDL en el grupo de acido bempedoico fue mayor que en el grupo de placebo • El acido bempedoico redujo más la PCR en comparación al placebo
- 25. Discusión • La menor incidencia observada de eventos cardiovasculares sugiere que el ácido bempedoico se encuentra entre los medicamentos que reducen el nivel de colesterol LDL y tienen beneficios cardiovasculares clínicamente significativos • La incidencia de eventos adversos musculares fue igual en el grupo de acido bempedoico y placebo • No se encontró aumento en la HbA1c
- 26. Discusión • La incidencia de gota y colelitiasis fueron mayores con ácido bempedoico que con placebo (3,1 % frente a 2,1 % y 2,2 % frente a 1,2 %, respectivamente), al igual que las incidencias de pequeños aumentos en la creatinina sérica, el ácido úrico y las enzimas hepáticas.
- 27. Conclusiones • Entre los pacientes intolerantes a las estatinas, el tratamiento con ácido bempedoico se asoció con un menor riesgo de eventos cardiovasculares mayores (muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o revascularización coronaria)
Notas del editor
- El ácido bempedoico es un profármaco: requiere la conversión por parte de la acil-CoA sintetasa 1 de cadena muy larga (ASCVL1) en un tioéster de CoA que es el metabolito activo. El tioéster de CoA inhibe la adenosina trifosfato citrato liasa que se encuentra en la vía biosintética del colesterol corriente arriba de la HMG CoA reductasa (fig) Las estatinas derivan su nombre de la lovastatina, el primer inhibidor comercialmente disponible de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, la enzima limitante de la vía del mevalonato que es responsable de la síntesis de colesterol e isoprenoides Debido a que la mayor parte del colesterol se deriva de la síntesis intracelular y no de la dieta, las estatinas producen una disminución del colesterol intracelular Como respuesta, las células sin colesterol regulan al alza los receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular para internalizar más colesterol para las necesidades celulares Acido Bempedoico: un inhibidor de la ATP citrato liasa La ATP citrato liasa se encuentra aguas arriba de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), la enzima a la que se dirigen las estatinas; es un objetivo razonable para el tratamiento de pacientes intolerantes a las estatinas, más aún porque estos pacientes a menudo tienen miopatía inducida por estatinas. Debido a que se requiere la acil-CoA sintetasa 1 de cadena muy larga (ASCVL1) para activar el ácido bempedoico, y ASCVL1 no se expresa en el músculo esquelético, el ácido bempedoico puede permanecer inactivo en el músculo esquelético, lo que podría reducir el riesgo de miopatía. En el hígado, este proceso permite una mayor eliminación de partículas LDL ricas en colesterol de la circulación, lo que explica el efecto reductor del colesterol LDL de las estatinas Los fármacos más potentes de esta clase, en las dosis más altas, pueden reducir el nivel de colesterol LDL en la sangre entre un 30 y un 50 % y tienen importantes beneficios tanto en la prevención primaria como secundaria de las enfermedades cardiovasculares Dada la expresión ubicua de la HMG-CoA reductasa, no sorprende que el uso de estatinas pueda tener implicaciones importantes para las funciones celulares en muchos tejidos. De hecho, este componente no colesterol
- Los pacientes debían mostrar por escrito: Confirmación de intolerancia a las estatinas Se permitieron otras terapias hipolipemiantes, como ezetimiba, niacina, resinas de ácidos biliares, fibratos o inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9),administrados como monoterapia o en combinaciones
- La edad media (±DE) fue de 65,5±9,0 6740 pacientes (48,2%) eran mujeres, 6373 (45,6%)tenían diabetes, 9764 (69,9%) habían tenido un evento cardiovascular previo, 3174 (22,7%) estaban tomando un estatina y 1612 (11,5%) recibían ezetimiba El nivel medio de colesterol LDL fue de 139,0 mg por decilitro (3,59 mmol por litro), el nivel medio de colesterol de lipoproteínas de alta densidad de 49,5 mg por decilitro (1,28 mmol por litro), la mediana del nivel de triglicéridos de 159,0 mg por decilitro la mediana del nivel de proteína C reactiva (PCR) de alta sensibilidad de 2,3 mg por litro. Los pacientes fueron seguidos durante una mediana de 40,6 meses La interrupción prematura del régimen de prueba se produjo en 2035 pacientes (29,1 %) en el grupo de ácido bempedoico y en 2212 pacientes (31,7 %) en el grupo de placebo Se dispuso de una evaluación completa del punto final primario para 13 313 pacientes (95,3 %) y el estado vital de 13 886 (99,4 %).
- El panel A muestra los cambios porcentuales desde el inicio en el nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en el grupo de ácido bempedoico y el grupo de placebo a lo largo del ensayo.El nivel medio de colesterol LDL inicial en ambos grupos fue de 139,0 mg por decilitro. La diferencia promediada en el tiempo en la reducción del nivel de colesterol LDL entre el grupo de ácido bempedoico y el grupo de placebo durante la duración del ensayo fue de -22,0 mg por decilitro (-0,57 mmol por litro); El panel B muestra los cambios desde el inicio en el nivel de proteína C reactiva (PCR) de alta sensibilidad en el grupo de ácido bempedoico y el grupo de placebo en varios momentos durante el ensayo El nivel medio de colesterol LDL después de 6 meses de tratamiento con ácido bempedoico fue de 107,0 mg por decilitro en comparación con 136,0 mg por decilitro (3,52 mmol por litro) con placebo, para una diferencia de 29,2 mg por decilitro la diferencia observada en las reducciones porcentuales fue de 21,1 puntos porcentuales (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 20,3 a 21,9) a favor del ácido bempedoico La diferencia promediada en el tiempo en la reducción del nivel de colesterol LDL entre el grupo de ácido bempedoico y el grupo de placebo durante la duración del ensayo fue de 22,0 mg por decilitro (0,57 mmol por litro); la diferencia en las reducciones porcentuales fue de 15,9 puntos porcentuales a favor del ácido bempedoico. Entre los pacientes del grupo de placebo, el 15,6 % recibió tratamiento adicional para reducir los lípidos, en comparación con el 9,4 % de los pacientes del grupo de ácido bempedoico. A los 6 meses, la diferencia en el cambio porcentual en la mediana del nivel de PCR de alta sensibilidad fue de -21,6% en comparación con el 9,4% de los pacientes en el grupo de ácido bempedoico
- Se produjo un evento de criterio principal de valoración en 819 pacientes (11,7 %) en el grupo de ácido bempedoico y en 927 pacientes (13,3 %) en el grupo de placebo. El riesgo de eventos con respecto a los primeros tres criterios de valoración secundarios clave fue significativamente menor con el ácido bempedoico que con el placebo La muerte por causas cardiovasculares, accidente cerebrovascular no fatal o infarto de miocardio no fatal (el primer punto final secundario clave) ocurrió en 575 pacientes (8,2 %) en el grupo de ácido bempedoico y en 663 pacientes (9,5 %) en el grupo de placebo (índice de riesgo, 0,85; IC Se produjo infarto de miocardio mortal o no mortal (el segundo punto final secundario clave) en 261 pacientes (3,7 %) en el grupo de ácido bempedoico y en 334 pacientes (4,8 %) en el grupo de placebo (razón de riesgo, 0,77; IC del 95 %, 0,66 a 0.91; P=0.002)
- La revascularización nasal (el tercer punto final secundario clave) ocurrió en 435 pacientes (6,2 %) en el grupo de ácido bempedoico y en 529 pacientes (7,6 %) en el grupo de placebo (razón de riesgo, 0,81; IC del 95 %, 0,72 a 0,92; P =0.001 Los resultados para los otros puntos finales secundarios clave (accidente cerebrovascular fatal o no fatal, muerte por causas cardiovasculares y muerte por cualquier causa) no difirieron significativamente entre el ácido bempedoico
- Las incidencias generales de eventos adversos, eventos adversos graves y eventos adversos que llevaron a la interrupción del régimen del ensayo no difirieron significativamente entre el grupo de ácido bempedoico y el grupo de placebo Las incidencias de eventos adversos preespecificados de especial interés informados por el investigador fueron similares en los dos grupos de ensayo excepto por elevaciones en el nivel de hepaticenzima (4,5 % en el grupo de ácido bempedoico frente a 3,0 % en el grupo de placebo) y eventos renales (11,5 % en el grupo de ácido bempedoico frente al 8,6% en el grupo de placeboSe informaron mialgias en el 5,6 % de los pacientes del grupo de ácido bempedoico y en el 6,8 % de los del grupo de placebo Los investigadores informaron rabdomiólisis en ocho pacientes (0,06 2 Las elevaciones en los niveles de aminotransferasa hepática de más de tres veces el límite superior del rango normal ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de ácido bempedoico que en el grupo de placebo, y los cambios medios desde el inicio en los niveles de creatinina y ácido úrico fueron mayores en el grupo de ácido bempedoico grupo La incidencia de hiperuricemia fue mayor en el grupo de ácido bempedoico que en el grupo de placebo (10,9% frente a 5,6%), al igual que la incidencia de gota (3,1% frente a 10%). 2,1%) y colelitiasis (2,2% vs. 1,2