Estatus epileptico:Foco en Lacosamida

1. STATUS EPILÉPTICO
Juan Vergara Cabrera
FOCO EN LACOSAMIDA

2. DEFINICIÓN
EPILEPSIA
Alteración del cerebro caracterizada por una
predisposición duradera para generar crisis
epilépticas (convulsión) y por sus consecuencias
neurocognitivas, psicológicas y sociales. La
definición requiere la aparición de al menos, una
crisis epiléptica.
STATUS EPILÉTICO
Constituye una actividad convulsiva prolongada,
actualmente se incorporan todas las crisis que superan los
5 minutos, tiempo en el cual la crisis debiera ser
interrumpida para evitar mayor morbimortalidad y que
derive en un EE Refractario
EE No Convulsivo: reconocible sólo al EEG
Guidelines for the evaluation and management of status epilepticus

3. STATUS EPILÉPTICO REFRACTARIO
(SE refractario)
Es cuando la crisis sobrepasa los 60 minutos, pero al
igual que la definición anterior, no está limitada solo a
una definición de tiempo porque podrían ser
considerados refractarios también, cuando no
responden a dos o tres antiepilépticos.
Status epiléptico super-refractario: SE que
continua o recurre 24 horas o más desde el comienzo
de terapia anestésica.

4. EPILEPSIA >50.000.000 personas en el mundo
En USA se estima que cada año de 50.000 a 250.000 personas presentarán un status convulsivo
generalizado.
SE incidencia anual es de 10-41 por 100.000 personas
Alrededor del 5% de los adultos y el 10% -25% de los niños con epilepsia tendrán el estado epiléptico al
menos una vez durante el curso de su vida
Se desconoce la prevalencia del status no convulsivo, aunque en algunas series se
estima que es el 20-25% de todos los status, cifra que en realidad puede ser mayor, ya que muchos
status no convulsivos no son diagnosticados.
5% de las convulsiones febriles..hacen status epiléptico
Mortalidad que va del 24-26% en adultos….3-6% niños
Morbilidad de hasta un 50%
EPIDEMIOLOGÍA

5. Epidemiología in UCI
 En las unidades de
neurocríticos, hasta 1/3 de
los pacientes tendrán crisis
no convulsivas y la mayoría
de ellos estarán en un
estado epiléptico no
convulsivo (Jordan KG 1994)
 En las unidades de cuidados
intensivos médicos, hasta el
10% de los pacientes
sometidos a monitorización
continua del EEG tiene crisis
no convulsivas (Towne AR et
al 2000)

6.  Infección febril sistémica aguda en niños (convulsión febril prolongada)
 Infección aguda del SNC (meningitis, encefalitis, absceso cerebral)
 Enfermedad cerebrovascular (infarto cerebral, hemorragia intraparenquimatosa
cerebral, hemorragia subaracnoidea, encefalopatía hipertensiva, trombosis venosa
cerebral, vasculitis cerebral)
 Traumatismo craneoencefálico (hematoma subdural, hematoma epidural, contusión
cerebral)
 Abstinencia a tóxicos (alcohol) o fármacos (psicofármacos, antiepilépticos)
 Intoxicación por fármacos (isoniacida, antidepresivos tricíclicos, neurolépticos,
anticolinérgicos) y de otras sustancias (cocaína, crack, estricnina, polvo de angel
(fenciclidina o PCP),anfetaminas
 Neoplasias intracraneales
 Malformaciones cerebrales (displasia cortical)
 Trastornos metabólicos (hipocalcemia, hipoglicemia, hiperglicemia no cetósica,
hiponatremia, hipomagnesemia, encefalopatía hipóxico–isquémica, insuficiencia
renal, insuficiencia hepática aguda, sepsis)
 Radioterapia
 Reacción a medio de contraste endovenoso
 Eclampsia
 Encefalopatía hipóxica
 Mordeduras y picaduras venenosas
 Umbral: Imipenem, quinolonas, meperidina, teofilina, baclofeno y varios
medicamentos antipsicóticos
ETIOLOGÍA

7. 1. Generalizado
1.1 Convulsivo:
Tónico-clónico (Gran mal)
Tónico
Clónico
Mioclónico
Espasmos infantiles
1.2 No convulsivo:
Ausencias (Petit mal)
Ausencias atípicas
Atónico
2. Parcial
2.1 Simple
2.2 Complejo
2.3 Secundariamente generalizado
3. Unilateral
3.1 Hemitónico
3.2 Hemiclónico
CLASIFICACIÓN
Puede efectuarse en base del :
• Tipo de crisis
• De la etiología
• De la edad de presentación
• y de la localización de la lesión.
Cualquier crisis puede manifestarse
como status. Cada status tiene
diferente pronóstico y un modo de
tratamiento distinto.
Si bien no es visto generalmente como
algo tan perjudicial como el convulsivo, el
estado no convulsivo implica repetir las
descargas eléctricas excesivas en el
cerebro y también debe recibir el
tratamiento oportuno.

8.  Encefalopatía metabólica
 Amnesia global transitoria
 Amnesia postraumática
 Aura migrañosa
 Confusión postictal
 Intoxicaciones tóxico-farmacológicas
 Patologías psiquiátricas
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL STATUS NO
CONVULSIVO
En el estatus, los mecanismos compensatorios en la primera fase pueden prevenir el
daño cerebral, pero a partir de los 30-60 minutos estos mecanismos fallan y se produce
destrucciónneuronal
Las principales indicaciones
del EEG continuo son
detectar crisis epilépticas no
convulsivas y el SE no
convulsivo, además de otras
indicaciones

9.  Se ha demostrado daño cerebral a nivel
histopatológico a partir de los 30 minutos de
convulsión
 TIEMPO= CEREBRO
Causas agudas, tóxico-metabólicas, infecciosas,
neoplásicas, hipóxicas y de accidentes cerebrovasculares
tienen peor pronóstico que los epilépticos previos
+
60%

10. Las técnicas actualmente disponibles para aumentar la visualización de
las lesiones corresponden a:
1. Búsqueda de los signos radiológicos clásicos con software de post proceso
2. Imágenes cuantitativas T2
3. Volumetría
4. Tomografía computada de positrones (PET)
5. Resonancia magnética funcional
6. Imágenes de difusión
a. Anisotropía
b. Tractografía (DTI)
c. Direccionalidad
7. Imágenes durante la cirugía

11. Cada neurona se comunica con muchas otras al mismo tiempo. Puesto que
una neurona puede enviar o no un estimulo, su comportamiento siempre se
basa en el equilibrio de influencias que la excitan o la inhiben en un momento
dado.
Algunos neurotransmisores como acetilcolina (ACh), glicina, glutamato,
aspartato y GABA, tienen una actividad biológica directa aumentando la
conductancia a ciertos iones por adherencia a canales iónicos activados en la
membrana postsináptica.
Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto
inhibidores de la conducción del impulso nervioso.
Glutamato activa dos familias de receptores: ionotrópicos y
metabotrópicos
Los receptores ionotrópicos de glutamato (iGlu) neurotransmisión rápida
tres tipos en función del agonista que los activa: receptores NMDA, AMPA
y receptores kainato.
Si se abre el canal de Na+, aparece una única
entrada que genera automáticamente una
despolarización, es decir crea un potencial
postsináptico excitador.

12.  Cambios en la permeabilidad de la membrana neuronal
 Desequilibrio del sist. Inhibitorio mediado por GABA
 Cambios en los canales iónicos (Na+ y, en menor grado, K+ y Ca++)
 Desequilibrio de los mec. Excitatorios sinápticos mediados por glutamato
(receptores NMDA) y Ach
 Acoplamientos sinápticos de subpoblaciones neuronales (Hipersincronía)
y aumento de descargas neuronales endógenas (por aumento de Ca++ o
Na+ voltaje dependiente)
 Alteraciones en las dendritas de las neuronas postsinápticas
 Estimulación eléctrica
FISIOPATOLOGÍA DEL STATUS EPILÉPTICO
Los iones de sodio (Na+) y calcio (Ca++) son los responsables de la despolarización neuronal, a diferencia de los iones de potasio (K+) y cloro (Cl-) que tienen
tendencia hacia la hiperpolarización. Los potenciales de acción viajan a través del axón y en la terminal presináptica producen entrada de Ca++ en la célula,
desencadenando la liberación de neurotransmisores que se acoplarán a su receptor de membrana postsináptico produciendo ya sea potenciales postsinápticos
excitadores (PPSE) o potenciales postsinápticos inhibidores (PPSI). La suma de estos potenciales da lugar a la actividad eléctrica que se registra en el
electroencefalograma
Elementos claves del desarrollo del SE:

13. Dado que la activación del receptor NMDA es dependiente de la unión de glicina
y glutamato, la unión de un antagonista de cualquiera de estos sitios evita la
activación y la apertura del canal.

14. En una primera fase y como respuesta a la descarga
de aminas aumenta la presión arterial sistémica y el
gasto cardíaco, aumenta el flujo cerebral de tal
modo que pueda satisfacer el incremento de las
necesidades metabólicas cerebrales. Sin embargo la
liberación de aminas puede precipitar una falla
cardíaca y facilitar la presencia de arritmias
ventriculares y de muerte súbita.
La duración del Status E influye en la evolución: a
partir de los 30 minutos la mortalidad es mucho
mayor
FASES

15. ALTERACIONES SISTEMICAS
La primera fase se caracteriza por un aumento de las catecolaminas circulantes que ocasionan:
leucocitosis, pleocitosis, hipertensión arterial, acidosis láctica e hiperglicemia, contracciones
musculares, alteraciones del SNA...comienza la hipertermia.
La segunda fase dominada por una falla de los mecanismos de compensación: normo o
hipotensión arterial, hipertermia, compromiso respiratorio (edema pulmonar), normo o
hipoglicemia y falla del gasto cardiaco de hasta un 60%.
La hipertermia provocada por el incremento de actividad muscular se correlaciona con la pérdida
neuronal y con la refractariedad del SE.
Manifestaciones cardíacas: hasta en un 60% durante el status epiléptico presentando alteraciones
de eje cardíaco, signos de isquemia y arritmias potencialmente fatales. Algunas de ellas persisten
hasta pasadas 24 horas del control del status epiléptico. En un 10% se producen infartos de
miocardio, probablemente en pacientes con coronariopatía previa.
Las anomalías electrocardiográficas tienen una correlación directa con la mortalidad del SE: 37%
versus 12%. Debido a esto es importante el monitoreo cardiaco durante el SE así como al menos 24
hs. de pasado el mismo.

16. Inicialmente aumentan las presiones sistémicas y pulmonares y un
aumento del 200-600% en el flujo cerebral. La diferencia arterio-yugular
de oxígeno (DO2[a-y]) está disminuida, pero a medida que el estatus
progresa, aumenta la DO2(a-y) y disminuye la presión tisular de O2.
Existe un aumento de lactato cerebral que se asocia a vasodilatación y
aumento de la presión intracraneal

17. >T = <C
En el status, los mecanismos compensatorios en la primera fase
pueden prevenir el daño cerebral, pero a partir de los 30-60 minutos
estos mecanismos fallan y se produce destrucción neuronal

18. DISFUNCIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO
Hipertensión arterial
Taquicardia
Incremento del gasto cardíaco
Arritmias ventriculares y muerte súbita
Insuficiencia cardíaca
Broncoconstricción
Hipersecreción bronquial
Broncoaspiración
Hipertensión pulmonar
Edema pulmonar
Insuficiencia respiratoria
Hipoxemia
Hiperglicemia
Hipoglicemia
CONTRACCIÓN MUSCULAR SOSTENIDA
Apnea
Hipertermia
Deshidratación
Hipotensión
Lactoacidosis
Rabdomiolisis
Insuficiencia renal
Complicaciones
sistémicas en serie

19. Nivel pulmonar: la estimulación neurovegetativa favorece la
broncoconstricción, el aumento de las secreciones bronquiales la
obstrucción de la vía aérea.
A la alteración ventilatoria se añade, una posible broncoaspiración favorecida
por la inducción del vómito, y la apnea que causa una contracción diafragmática
sostenida. A su vez puede sumarse, una insuficiencia respiratoria secundaria a
un edema pulmonar neurogénico causado por el incremento de las presiones
pulmonares. Como resultado final tiene lugar una hipoxemia y una acidosis
respiratoria.

20. FASES RESUMEN

21. Morbilidad secundaria al SE:
Duración, Etiología y las complicaciones secundarias del status. La
mortalidad del SE llega hasta más del 20%, con una media del 10-12%.
La mortalidad en el EE refractario es del 43% a los 30 días y en edades
avanzadas puede ser del 76% .
SE secuelas: deterioro de las funciones superiores, trastornos
cerebelosos, extrapiramidales y piramidales.
Las crisis de ausencia pueden determinar trastornos psiquiátricos y el
status parcial complejo una alteración de la memoria.
Duración superior a 30 min de un SE supone un riesgo muy elevado de
lesiones neurológicas secundarias, estando descritas entonces
secuelas en un 20-40% de los casos
PRONÓSTICO

22. MORTALIDAD
Se estima que unos 42.000 muertos y miles más casos con daño
cerebral por año siguen al episodio de status. La mayoría de estos
episodios se producen en personas que no tienen epilepsia, pero
que tienen otras enfermedades médicas agudas, tales como
tumores cerebrales o infecciones, traumatismo craneoencefálico, o
enfermedad cerebrovascular. La ingestión de cocaína u otras drogas
ilegales, y los trastornos metabólicos tóxicos, también puede
desencadenar un episodio de status

23. Vida media: 36 hrs Bolo IV: 10-20mg/dosis - Metabolismo hepático y eliminación
renal 15-20 minutos - Unión a proteínas plasmáticas: 95% .Pueden interaccionar
con las BZD con consecuencias clínicas significativas, con respaldo de
evidencia:Olanzapina (especialmente por vía parenteral) y clozapina. - Ácido
fusídico. - Inhibidores de la proteasa (atazanavir, darunavir, fosamprenavir,
indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir). - Ketoconazol e
itraconazol. - Buprenorfina, metadona y tapentadol. - Antibióticos macrólidos
(claritromicina, eritromicina, telitromicina). - Inductores potentes del CYP 3A4
(carbamazepina, fenitoína, dexametasona)
Vida media: 24 hrs,20mg/kg Metabolismo hepático y eliminación renal -Unión a
proteínas plasmáticas: 90% :hipotensión, arritmia, toxicidad cerebelosa,
encefalopatía, aplasia medular. E cardiacos producidos por la fenitoína durante
la administración intravenosa se deben al propilenglicol. Disminución del nivel
de inmunoglobulina A (IgA), la presencia de anticuerpos antinucleares y
linfocito-toxinas clase IgM
Vida media: 53 a 118 horas: 20mg/kg - Unión a proteínas plasmáticas: 50% -
Metabolismo hepático y eliminación renal :, toxicidad medular, daño hepático
Tiopental vida media 3-8 hrs,Unión a Prot plasmáticas 86%, presenta
incompatibilidad galénica con numerosos fármacos, entre los cuales destacan los
relajantes musculares, en mezcla con los cuales precipita. Disminuye los efectos de
los anticoagulantes, digoxina, betabloqueantes, corticoides, quinidina y
teofilina.Prolonga la acción de los IMAO y cloranfenicol
MANEJO STATUS CONVULSIVO
TRASLADO A UCI-CONEXIÓN A MONITOR CARDIORESPIRATORIO Y
MONITOREO ENCEFALOGRÁFICO

24. Oxigenoterapia nasal
Protección de la vía aérea
Venoclisis con solución salina
isotónica

25. Diazepam EV 10 mg (0,15-0,3 mg/kg en niños) a un ritmo de 2–5
mg/min. Si continúan las crisis repetir a los 5 minutos
diazepam rectal aprobado FDA
Lorazepam EV 2-4 mg (0,1 mg/kg en niños) a un ritmo de 2 mg/min. Si
continúan las crisis repetir a los 5 minutos
El lorazepam tiene un inicio más lento en
comparación con el diazepam, pero su efecto
dura más tiempo y es menor el riesgo de
schock cardiovascular
Midazolam Bolo EV 0,1–0,2 mg/kg a un ritmo no superior de 4
mg/min. Repetir bolos de 0,1-0,4 mg/kg cada 5 minutos
hasta el cese de la crisis o una dosis de carga total de 2
mg/kg. Luego infusión EV continua a 0,1-0,4 mg/kg/h
(0.05–0.23 mg/kg/h en niños)
Bucal o intranasal fácil de adm y aceptado
Depresión respiratoria, apnea, hipotensión,
alteración de la frecuencia cardiaca, efectos
vasodilatadores, disnea y laringospasmo
Fenitonía Infusión EV 15-20 mg/kg (media de 18 mg/kg) a un ritmo
de 50 mg/min (la dosis se aplica en 20- 30 minutos)
Incidencia de 6% del síndrome de guante
morado…Necrosis.
Diluir en solución salina isotónica. Puede
precipitar con soluciones glucosadas. La
fosfenitoína es equivalente a la fenitoína, pero
con menos toxicidad en el sitio de inyección
(dolor y flebitis). Hay que disminuir el ritmo de
infusión en caso de hipotensión arterial
Valproato Infusión EV 15-40 mg/kg a un ritmo de 3–6 mg/kg/min. Si
continúan las crisis aplicar 20 mg/kg adicional a los 5
minutos
De elección en los estados de ausencias o
mioclónicos. Puede producir encefalopatía,
pancreatitis hemorrágica, mielosupresión,
hepatotoxicidad
Fenobarbital Infusión EV 10-20 mg/kg a un ritmo de 50-100 mg/min Alternativa ante la contraindicación de la
fenitoína. Tiene el riesgo de depresión
respiratoria, especial% si uso previo de
benzodiazepinas
Propofol Bolo EV 1-2 mg/kg y si es necesario se repite cada 3-5
minutos o hasta un máximo de dosis de carga de 10
mg/kg. Luego infusión EV continua a 5–10 mg/kg/h (1–7
mg/kg/h en niños). Vigilar Sindrome por Infusión
propofol
Debe usarse en dosis bajas y por cortos
períodos de tiempo para evitar el efecto tóxico
letal (acidosis metabólica, disfunción cardiaca,
disfunción renal, rabdomiólisis)

26. Las moléculas unidas a proteínas permanecen en reservorios, siendo liberadas a
medida que las moléculas libres son metabolizadas, alcanzando un equilibrio.
Moléculas que se unen en un porcentaje elevado a proteínas plasmáticas pueden
competir con otros fármacos que también se unen fuertemente a proteínas, siendo
éste uno de los mecanismos de interacción de fármacos muy frecuente.
Por ejemplo: 90% de la FENITOÍNA y 90% del ÁCIDO VALPROICO circulan unidos a
proteínas. Por lo tanto, esta combinación tiene grandes probabilidades de interacción
en esta etapa farmacocinética.
Valproato causa la disminución de la concentración plasmática total de PHT,
probablemente por la competición de unión a proteínas plasmáticas. Al desplazar el
VPA a la PHT, se eleva la fracción libre de PHT con riesgo de causar intoxicación. Este
fenómeno se llama NEUROTOXICIDAD PARADOJAL , es decir, los niveles cerebrales de
PHT (dependiente del medicamento libre) aumentan a la vez que su nivel plasmático
total disminuye.
UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMATICAS

27. Los pacientes ancianos presentan cambios en su fisiología (estómago, intestino,
riñones e hígado) que modifican la absorción, la reducción de depuración hepática y
renal de cualquier medicamento, teniendo por lo tanto, mayor susceptibilidad a
presentar efectos secundarios
STATUS Y ANTIEPILEPTICOS EN EL ANCIANO
En el anciano el diagnóstico frecuentemente se retrasa y se confunde con el
delirio, estupor y otras causas de deterioro mental
El volumen de distribución de los medicamentos, así como su vida media, se
pueden ver afectados por cambios en el agua corporal total. Por ejemplo la
vida media del diazepam puede pasar de 20 horas en individuos jóvenes a 80
horas en los mayores de 80 años, con el consiguiente riesgo de efectos
secundarios más prolongados.
La unión de medicamentos a las proteínas plasmáticas es menor y por tanto la
fracción libre, en casos como el ácido valpróico o la fenitoína, puede
incrementarse hasta en un 60%, y por ello el riesgo de efectos secundarios

28. Época Empírica
Época genética/molecular
Época patogénica/racional

29. La presencia del transportador atentaría contra la consecución de concentraciones efectivas en las
inmediaciones del blanco molecular de la terapia
FARMACORRESISTENCIA
Transportadores de eflujo: Función endógena protectora de la P-gp
Sobreexpresión y regulación de la P-gp
Encapsulación de FAE en sistemas nanoparticulados,
Multidrug resistance protein 1 (MDR1) ATP-bindind cassette sub-family B member 1 (ABCB1)

30. ELECCIÓN DE FAE RECIENTE NO DEPENDE SÓLO DE
MECANISMO DE ACCIÓN

31. EFECTOS ENDOCRINOS/METABOLICOS
OSTEOMALACIA/OSTEOPOROSIS:
• Carbamazepina
• Fenobarbital
• Fenitoina
• Oxcarbazepina
• Valproato
FOLATO (ANEMIA,TERATOGENESIS)
• Fenobarbital
• Fenitoina
• Carbamazepina
• Valproato (Hiperamonemia)
METABOLISMO O CRECIMIENTO DEL TEJ.
CONECTIVO ALTERADO(Alt. Faciales, hirsutismo,
hiperplasia gingival o contracturas)
• Fenitoina
• Fenobarbital
NEUROLOGICOS
NEUROPATIA
SINDROME CEREBELAR
• Fenitoina
ALTERACIONES SEXUALES 30-60%
• Fenitoina
• Carbamazepina
• Fenobarbital
• Primidona
American Epilepsy Society 2008
EFECTOS ADVERSOS DE FAE A LARGO PLAZO

32. Fármacos con acción antiepiléptica
1ª Generación 2ª Generación 3ª Generación Próxima
Bromuro Felbamato Flurofelbamato
Fenobarbital Gabapentina Lacosamida Brivacetam
BZD Oxcarbacina Rufibamida Carisbamato
Fenitoina Zonisamida Regitabina
Carbamazepina Lamotrigina Tiagabina
Valproato Levetiracetam Lasogamona
Pregabalina Seletracetam
Imepitoina
Remacemida

33. Antiepiléticos
mecanismo de
acción
Moduladores
canales Na+
Lacosamida
Moduladores
alostericos
receptor GABA
Antagonistas
receptor M
Potenciadores
actividad canal
HCN(catiónicos)
K+
Bloqueantes
canales Ca††
Ligando proteína
SV2A
Inhibidores de:
Recaptación GABA
Transaminasa GABA
Ligandos α2δ
Antagonistas
receptor
AMPA/Kainato
Inhibidores
anhidrasa carbónica
cerebral

35. Glutamato actúa sobre receptores NMDA provocando muerte celular en áreas límbicas
específicas (que expresan estos receptores). El mecanismo de muerte celular es calcio
dependiente y es análogo al que ocurre durante la isquémia. El ingreso de calcio activa
proteasas y lipasas que degradan estructuras celulares, permitiendo el ingreso de agua y
iones con el resultado de edema y muerte celular. También se postula la activación de
mecanismos de muerte celular programada (apoptosis).
ionotrópico (GABAA)
metabotrópico (GABAB)
DURANTE EL STATUS E

36. Principales mecanismos de acción
de los FAE
El glutamato es el neurotransmisor excitatorio más
importante con 3 tipos de receptores:
NMDA regulan la entrada de calcio celular y son
bloqueadas por Mg
Los no NMDA son de dos tipos: kainato y
AMPA. Su apertura resulta en la entrada de sodio a
la célula
Los receptores metabotrópicos no abren ningun
canal sino que actúan sobre proteínas G
intracelulares que usan segundos mensajeros,
regulando procesos metabólicos complejos.

38. Carbamazepina, fenitoína, lamotrigina) afectan
predominantemente inactivación rápida que
ocurre en una escala de tiempo de milisegundos
lacosamida: inactivación ocurre
en cuestión de segundos o
minutos

39. Una pequeña despolarización del potencial de membrana provoca un movimiento del dominio
tensión-sensor S4 con carga positiva (verde) que conduce a un cambio conformacional en la
proteína y la apertura del poro (canal central). Después de la activación, el poro se ocluye
rápidamente por la compuerta de inactivación, lo que resulta en la inactivación del canal de sodio

40.  EMA (Europa)
 Aprobada 29 Agosto de 2008
 Aprobación difundida 3 de
Septiembre.
 FDA (EE UU)
 Aprobada 28 Octubre 2008

41. Intensifica de forma selectiva la inactivación lenta de los canales
de sodio dependientes de voltaje, efecto que da como resultado la
estabilización de las membranas neuronales hiperexcitables y la
inhibición de la activación neuronal repetitiva, sin afectar la
excitabilidad neuronal fisiológica.
Lacosamida también se une a la proteína 2 mediadora de la
respuesta a la colapsina (CRMP-2), una fosfoproteína que se
expresa principalmente en el sistema nervioso. La CRMP-2
participa en la diferenciación neuronal y en la formación de la red
neuronal
Mecanismo de acción
La neurona es incapaz de responder a otras despolarizaciones hasta que un número suficiente de canales de sodio
dependientes de voltaje han vuelto al estado de reposo

42. La inactivación lenta conduce a una disminución en la fracción de los canales de sodio dependientes de voltaje disponibles. A través de este mecanismo, LCM es
capaz de obstaculizar la actividad epileptiforme. La inhibición de la polimerización de tubulina mediada por CRMP2 puede atenuar la reorganización
circuito aberrante observada comúnmente en el hipocampo epiléptico y el neocórtex. Si bien la contribución exacta de esta reorganización de la epileptogénesis
no se entiende todavía completamente, es posible que las dos funciones de lacosamida puede proporcionar la capacidad de afectar a la progresión de la
enfermedad
LACOSAMIDA PUEDE PROPORCIONAR EFECTOS
MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD: MECANISMOS

43. Aumenta selectivamente la inactivación lenta
de los canales de sodio, sin influir en la rápida,
resultando en la estabilización de la hiperexcita-
bilidad de las membranas neuronales.
Interacción con la Proteína 2 mediadora de
respuesta a Colapsina (CRMP-2), proteína
citosólica involucrada en el crecimiento del
axón y plasticidad neuronal.
Proteinas transmembrana que permiten el
paso de iones sodio a través de
la membrana celular

44.  Duración de segs a mins (Vs milisegundos de la inactivación
rápida) (100x 100 x)
 Favorece selectivamente la inactivación lenta: única en FAE
hasta ahora
 No afecta la inactivación rápida: complementario de otros
FAE: potencia de acción
 No actúa sobre blancos moleculares clásicos
 Estabiliza membranas neuronales hiperexcitables
• Incrementa el número de canales posibles de NO ser activados: controla el
reclutamiento.
• Inhibe descargas repetitivas
• Ademas: acción sobre proteina 2 mediadora de colapsina (CRMP2): Rearborización
VENTAJAS LACOSAMIDA FRENTE A OTROS

45. VENTAJAS FRENTE A OTROS
 Muestra cierta selectividad:
 No afecta AMPA,Kainato, NMDA,GABA A, GABA B o una
variedad de receptores dopaminergicos, serotoninergicos,
adrenérgicos, muscarínicos, cannabinoideos.
 No bloquea las corrientes de potasio o de calcio
 No modula la recaptación de neurotransmisores incluyendo
norepinefrina, dopamina y serotonina.
 Además no inhibe la transaminasa GABA

46. En pacientes sometidos a hemodiálisis, hay que tener en cuenta que
ésta utiliza un mecanismo de difusión para la eliminación de la mayor
parte de los fármacos. Por tanto, la eliminación de un fármaco por este
sistema varia en función de:
• Peso molecular: 250 Da
La ultrafiltración, al favorecer el transporte convectivo, facilita la eliminación
de fármacos con un mayor peso molecular y la capacidad de eliminación por
este sistema varia en razón inversa a la raíz cuadrada de su peso molecular.
• Unión a las proteínas plasmáticas: menos 15%
• Volumen de distribución: 0,6 l/kg
De esta manera, los antiepilépticos con peso molecular inferior a 500 y
los que presentan una escasa afinidad a la unión con proteínas transportadoras
entran rápidamente en equilibrio con el espacio extravascular
y, por tanto, se dializan con mayor facilidad. Por el contrario, los fármacos
con elevado volumen de distribución presentan una eliminación
más reducida
LACOSAMIDA : HEMODIÁLISIS

47. INSERCIÓN DE LACOSAMIDA SEGÚN ESTADÍOS

49. Planteamiento sugerido de la terapia de fármacos
antiepilépticos en el estado epiléptico refractario
Politerapia
Regímenes de altas dosis
Evitar swicth fecuentes
Preferir FAEs de bajo potencial de interacción
Preferir FAEs con cinética predecible
Preferir FAEs con baja toxicidad hepatica y renal
Evitar FAEs Gabaergicos

50. Vía intravenosa: Seguridad –tolerabilidad
En los estudios clínicos que evaluaron la administración IV de lacosamida, el
perfil de seguridad y tolerabilidad fue similar al de la administración por vía
oral, según se desprende del análisis de los acontecimientos adversos
notificados, los datos analíticos, los parámetros electrocardiográficos y las
constantes vitales. Los acontecimientos adversos relacionados con el sitio de
perfusión fueron poco frecuentes y no dieron lugar a la interrupción de la
administración intravenosa.
El SE también puede producir secuelas neuropsicológicas, cognitivas y de memoria

51. Dosis Inicial: 100 mg c/12hr IV inicialmente, basado en la respuesta y tolerabilidad,
aumentar la dosis a intervalos semanales por 50 mg IV; hasta una dosis recomendada
de 150 a 200 mg c/12 hrs. Se reporta uso en SE en adultos desde 2009, en dosis de 200-
400 mg ev, velocidad de infusión de 14-18 mg/min, sin efectos secundarios serios
La dosis de carga debe administrarse bajo supervisión médica teniendo en cuenta el
potencial para aumentar la incidencia de reacciones adversas en el Sistema Nervioso
Central . De acuerdo a la práctica clínica actual, en caso de que Lacosamida se deba
discontinuar, se recomienda que esto sea hecho de forma gradual (por ejemplo, la
dosis se debe de ir disminuyendo 200 mg/semana).
Administración concomitante con potentes inhibidores de CYP3A4 o CYP2C9 : la
exposición sistémica de lacosamida puede aumentar; considerar la reducción de dosis
Insuficiencia renal
Grave (depuración de creatinina <30 ml / min): No debe exceder de 300 mg / día
Hemodiálisis: Suplemento con hasta 50% de la dosis después de la diálisis
Insuficiencia hepática
Leve a moderada: No debe exceder de 300 mg / día
Grave: No se recomienda
DOSIS Y DESCONTINUACIÓN

52. SOLUCION IV: BENEFICIOS
Farmacocinética : Lineal
Unión a proteínas : Baja (<15%) ……. Comedicabilidad
Absorción y biodisponibilidad : • 100% biodisponibilidad
• Cmax fue alcanzado al final del tiempo de infusión
(velocidad de infusión: 30 minutos mínimo)
Monitoreo cardiaco /
respiratorio
No es necesario
Eventos adversos: • Generalmente similares a los observados con los
comprimidos.
• Baja incidencia de reacciones en el sitio de inyección
• No hubo reportes de síndrome de guante morado (fleb
a necrosis x fenitoina)
Estado estable / fijo: Después de 3 días de la administración repetida dos veces
al día

53.  Biodisponibilidad: Aprox 100% .No influida por comida
 Rápida y completa absorción en tubo digestivo (Cmax 1-4 hrs)
 Lacosamida IV(10mg/ml) es isotónica, estable a T° ambiente y no requiere
dilución previa para la adm. IV en 30´.
 Vida media de eliminación :13 hrs : Adm en 2 tomas/dia
 Farmacocinética lineal: mayor dosis- mayor nivel plasmático
 Escasa unión a proteínas plasmáticas (menos de 15%)
 Bajo potencial de interacciones farmacológicas
 Excreción 95% en orina, 0,5% heces
 Eliminación renal (droga nativa y metabolito activo) 40% sin cambios x
orina (30% desmetilado a O-desmetillacosamida)
 Sin inhibición o inducción de enzimas del citocromo P 450
 Rifampicina reduce concentración plasm. de Lacosamida
 Concentraciones plasmáticas no son afectadas por carbamazepina o ac
valproico
PERFIL FARMACOCINÉTICO

54. El objetivo del tratamiento debe ser la finalización de la crisis epiléptica clínica o
electrográfica, Prevenir la recurrencia de crisis, manejo de las complicaciones.
La mayoría de las veces se disminuye el tratamiento entre 24 y 48 horas tras
conseguir el control del status. La retirada de todos los fármacos anestésicos
debe siempre realizarse de forma gradual (20% cada 6 horas ) y cuando se tengan
niveles terapéuticos en sangre de los fármacos de segunda línea (fenitoína o
valproato o ambos). Se acepta conseguir la salva-supresión, pero existe
controversia sobre si es mejor conseguir el cese de las crisis eléctricas o si hay que
alcanzar la salva-supresión, o llegar a aplanamiento del EEG global.
La sedación se retira a las 24 horas del cese de las crisis y si aparecen
convulsiones se vuelve a administrar 24 horas más.
DURACION / OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

55. Disponibilidad inmediata IV
Novedoso mecanismo de acción con éxito sobre 56%
Efectivo en la reducción del porcentaje de crisis parciales, con o sin generalización
secundaria
Asociación segura y eficaz con muchos FAE, independiente del mec. De acción del
concomitante
Respuesta notable para crisis secundariamente generalizadas
Bien tolerado, escasos efectos secundarios con escasa somnolencia
Baja probabilidad de interacciones
Menos anestesia necesaria y el potencial de una menor morbimortalidad general
Switch a oral
 ROL DE LACOSAMIDA IV:CONCLUSIONES

56. OFF LABEL
Manejo del dolor (Neuropático, fibromialgia)
Trastorno bipolar
Adicción a la cocaína
Demencia
Depresión
Neuropatía diabética periférica
Cefalea, migraña
Hipo
Huntington
Manía
Migraña
TOC, Trastorno de pánico
Sindrome de piernas inquietas
Tinitus

59. Cavazos R, Simons R, Fain R, Powers A, Wang Z. Health outcomes associated with sequential monotherapy and
combination therapy with antiepileptic drugs in patients with partial onset seizures. Presented at the 66th Annual
Meeting of the American Epilepsy Society; November 30–December 4, 2012; San Diego, CA. Poster P2 202.
Goodwin H, Hinson HE, Shermock KM, Karanjia N, Lewin JJ 3rd. The use of lacosamide in refractory status
epilepticus. Neurocrit Care. 2011;14:348–353.
Miro J, Toledo M, Santamarina E, et al. Efficacy of intravenous lacosamide as an add-on treatment in refractory
status epilepticus: a multicentric prospective study. Seizure. 2012. Epub ahead of print.
Parkerson KA, Reinsberger C, Chou SH, Dworetzky BA, Lee JW. Lacosamide in the treatment of acute recurrent
seizures and periodic epileptiform patterns in critically ill patients. Epilepsy Behav. 2011;20:48–51.
Cherry S, Judd L, Muniz JC, Elzawahry H, LaRoche S. Safety and efficacy of lacosamide in the intensive care unit.
Neurocrit Care. 2012;16:294–298.
Mnatsakanyan L, Chung JM, Tsimerinov EI, Eliashiv DS. Intravenous lacosamide in refractory nonconvulsive status
epilepticus. Seizure. 2012;21:198–201.
Koubeissi MZ, Mayor CL, Estephan B, Rashid S, Azar NJ. Efficacy and safety of intravenous lacosamide in refractory
nonconvulsive status epilepticus. Acta Neurol Scand. 2011;123:142–146.
Sutter R, Marsch S, Ruegg S. Safety and efficacy of intravenous lacosamide for adjunctive treatment of refractory
status epilepticus: A large comparative cohort study. Presented at the Joint Annual Meeting of the Swiss SNG
Neurological Society, the Swiss Society of Biological Psychiatry SGBP, and the Swiss Society for Behavioral
Neurology; November 8–10, 2012; Basel, Switzerland.
Alam K, Mullin PD, Park S, Berger K, Rosengart AJ. Lacosamide in the treatment of refractory status epilepticus and
repetitive seizures. Presented at the 66th Annual Meeting of the American Epilepsy Society; November 30–
December 4, 2012; San Diego, CA. Poster P2 237.
Newey CR, Hantus S. Intravenous lacosamide is safe and effective in treating refractory status epilepticus in a
critically-ill population: A large retrospective case series. Presented at the 66th Annual Meeting of the American
Epilepsy Society; November 30–December 4, 2012; San Diego, CA. Poster P2 227.
Hukkanen J. Induction of cytochrome P450 enzymes: a view on human in vivo findings. Expert Rev Clin Pharmacol.
2012;5:569–585.

60. McTague A, Kneen R, Kumar R, Spinty S, Appleton R. Intravenous levetiracetam in acute repetitive
seizures and status epilepticus in children: experience from a children’s hospital. Seizure. 2012;21:529–534.
Chung SS. New treatment option for partial-onset seizures: efficacy and safety of lacosamide. Ther Adv
Neurol Disord. 2010;3:77–83.
Biton V, Rosenfeld WE, Whitesides J, Fountain NB, Vaiciene N, Rudd GD. Intravenous lacosamide as
replacement for oral lacosamide in patients with partial-onset seizures. Epilepsia. 2008;49:418–424.
Beyreuther BK, Freitag J, Heers C, Krebsfanger N, Scharfenecker U, Stohr T. Lacosamide: a review of
preclinical properties. CNS Drug Rev. 2007;13:21–42.
Sutter R, Marsch S, Ruegg S. Safety and efficacy of intravenous lacosamide for adjunctive treatment of
refractory status epilepticus: a large comparative cohort study. Presented at the Joint Annual Meeting of
the Swiss SNG Neurological Society, the Swiss Society of Biological Psychiatry SGBP, and the Swiss Society
for Behavioral Neurology; November 8–10, 2012; Basel, Switzerland.
Alam K, Mullin PD, Park S, Berger K, Rosengart AJ. Lacosamide in the treatment of refractory status
epilepticus and repetitive seizures. Presented at the 66th Annual Meeting of the American Epilepsy
Society; November 30–December 4, 2012; San Diego, CA. Poster P2.237.
Newey CR, Hantus S. Intravenous lacosamide is safe and effective in treating refractory status epilepticus
in a critically-ill population: a large retrospective case series. Presented at the 66th Annual Meeting of the
American Epilepsy Society; November 30–December 4, 2012; San Diego, CA. Poster P2.227.
Kim DW, Shen Y, Lee S, Kim JH. Effects of new generation antiepileptic drugs on vascular risk factors in
newly diagnosed epilepsy patients. Presented at the 66th Annual Meeting of the American Epilepsy
Society; November 30–December 4, 2012; San Diego, CA. Poster P2.214.

61. Goodwin H, Hinson HE, Shermock KM, Karanjia N, Lewin JJ 3rd. The use of lacosamide in refractory status
epilepticus. Neurocrit Care. 2011;14:348–353.
Miro J, Toledo M, Santamarina E, et al. Efficacy of intravenous lacosamide as an add-on treatment in refractory
status epilepticus: a multicentric prospective study. Seizure. 2012. Epub ahead of print.
Parkerson KA, Reinsberger C, Chou SH, Dworetzky BA, Lee JW. Lacosamide in the treatment of acute recurrent
seizures and periodic epileptiform patterns in critically ill patients. Epilepsy Behav. 2011;20:48–51.
Cherry S, Judd L, Muniz JC, Elzawahry H, LaRoche S. Safety and efficacy of lacosamide in the intensive care unit.
Neurocrit Care. 2012;16:294–298.
Mnatsakanyan L, Chung JM, Tsimerinov EI, Eliashiv DS. Intravenous lacosamide in refractory nonconvulsive status
epilepticus. Seizure. 2012;21:198–201.
Koubeissi MZ, Mayor CL, Estephan B, Rashid S, Azar NJ. Efficacy and safety of intravenous lacosamide in refractory
nonconvulsive status epilepticus. Acta Neurol Scand. 2011;123:142–146.
Sutter R, Marsch S, Ruegg S. Safety and efficacy of intravenous lacosamide for adjunctive treatment of refractory
status epilepticus: A large comparative cohort study. Presented at the Joint Annual Meeting of the Swiss SNG
Neurological Society, the Swiss Society of Biological Psychiatry SGBP, and the Swiss Society for Behavioral
Neurology; November 8–10, 2012; Basel, Switzerland.
Alam K, Mullin PD, Park S, Berger K, Rosengart AJ. Lacosamide in the treatment of refractory status epilepticus and
repetitive seizures. Presented at the 66th Annual Meeting of the American Epilepsy Society; November 30–
December 4, 2012; San Diego, CA. Poster P2 237.
Newey CR, Hantus S. Intravenous lacosamide is safe and effective in treating refractory status epilepticus in a
critically-ill population: A large retrospective case series. Presented at the 66th Annual Meeting of the American
Epilepsy Society; November 30–December 4, 2012; San Diego, CA. Poster P2 227.
Hukkanen J. Induction of cytochrome P450 enzymes: a view on human in vivo findings. Expert Rev Clin Pharmacol.
2012;5:569–585.