Curso de Gestion de Calidad - Universidad Nacional de Quilmes

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Clase teórica 9.1
Asignatura Gestión de Calidad
Tema:
GMP: Elementos de Calidad
Universidad Nacional de Quilmes
Roque Sáenz Peña 352
Bernal, 2013

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CALIDAD EN LA INDUSTRIA DE MEDICAMENTOS
Gestión de calidad:
función de la gerencia que determina e implementa la política de calidad,
la intención global y dirección de una organización en referencia a la
calidad, formalmente expresada y autorizada por la gerencia superior.
Los elementos básicos de la gestión de calidad son:
• Una infraestructura apropiada o sistema de calidad, abarcando la
estructura organizativa, procedimientos, procesos y recursos.
• Las acciones sistemáticas necesarias para asegurar la confianza
adecuada de que un producto o servicio cumplirá los requerimientos de
calidad.

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CALIDAD EN LA INDUSTRIA DE MEDICAMENTOS
• Los términos GARANTÍA O ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
(“quality assurance”) y CONTROL DE CALIDAD (“quality control”) –
AC/CC – son usados indistintamente a veces para indicar las formas en
que una organización asegura la calidad de un producto o servicio.
GARANTIA DE CALIDAD (o aseguramiento de la calidad): es el conjunto
de estas acciones planificadas y sistemáticas que es necesario
emprender para proporcionar la confianza y seguridad de que el
producto cumple con los requisitos de calidad exigidos”.

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ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
• Aseguramiento de la Calidad - AC - grupo interno de la empresa que tiene
como objetivo el cumplimiento y las auditorias de la calidad. Generalmente
interesados en temas mas globales:
– AC asegura que la empresa entienda y adhiera a los requerimientos de
GMP. Conduce periodicamente el entrenamiento en GMP del personal
a todos los niveles de la organización. Son el contacto con las
autoridades regulatorias.
– AC es el árbitro entre de las funciones de Control de Calidad y las
funciones del sector de Producción.
• Cada elaborador debe tener una Unidad de Aseguramiento de calidad,
que debe ser independiente de otros departamentos (de producción) y
estar bajo la autoridad de una persona con cualidades y experiencia
apropiada.

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El sistema de garantía de calidad debe asegurar que:
RESPONSABILIDADES DE GARANTÍA DE CALIDAD
los productos farmacéuticos son diseñados y desarrollados en forma que
condicen con los requerimientos de GMP, GLP, GCP.
• las operaciones de producción y control son claramente especificadas en
forma escrita y se adoptan los requerimientos de GMP.
• las responsabilidades están claramente especificadas en las
descripciones de trabajo.
• las gestiones para la elaboración, provisión y uso de las materias primas y
materiales de acondicionamiento sean correctas.
• se llevan a cabo todos los controles necesarios en materias primas,
productos intermedio y a granel, controles en proceso, calibraciones y
validaciones.
• el producto final es correctamente elaborado y controlado de acuerdo a
procedimientos definidos.

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RESPONSABILIDADES DE GARANTÍA DE CALIDAD
• los productos farmacéuticos no son vendidos antes sin el certificado de
liberación de lote (que cada lote de producción ha sido producido y
controlado de acuerdo con los requerimiento de la autorización de
comercialización).
• los productos farmacéuticos son almacenados por el elaborador,
distribuidos y manejados tal que la calidad se mantenga durante su vida
útil.
• hay un procedimiento de autoinspección y/o auditoría de calidad que
regularmente evalúa la efectividad y aplicabilidad del sistema de garantía
de la calidad.
• los desvíos son reportados, investigados y registrados.
• hay un sistema para aprobar cambios que pueden tener un impacto sobre
la calidad del producto.
• se deben llevar a cabo evaluaciones regulares de la calidad con el objeto
de verificar la consistencia de los procesos y asegurar su mejora continua.
El sistema de garantía de calidad debe asegurar que (cont.):

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RESPONSABILIDADES DE GARANTÍA DE CALIDAD
• la autorización de SOP, especificaciones y
otros documentos (y su control).
• aprobación y monitoreo de proveedores de
materiales.
• establecimiento y vigilancia de condiciones de
almacenamiento para materiales y productos.
• funcionamiento y evaluación de controles en
proceso.
• archivo de registros.
• monitoreo del cumplimiento con los requisitos
de las GMP.
• aprobar o rechazar materiales (materias
primas, materiales de acondicionamiento y
productos intermedios, a granel y terminados,
en relación con sus especificaciones).
El sistema de garantía de calidad debe asegurar que (cont.):

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RESPONSABILIDADES DE GARANTÍA DE CALIDAD
• asegurar que las validaciones apropiadas incluyendo las de
procedimientos analíticos y que se lleven a cabo calibraciones del
equipamiento de control.
• asegurar que se lleve a cabo el entrenamiento del personal de control de
calidad, inicial y continuo, requerido y que se adapte de acuerdo a las
necesidades.
• asegurar el correcto etiquetado de los contenedores de los materiales y
productos.
• asegurar el monitoreo de la estabilidad de los ingredientes
farmacológicamente activos y de los productos.
• participar en la investigación de las quejas relacionadas con la calidad
del producto y participar en el monitoreo ambiental.
El sistema de garantía de calidad debe asegurar que (cont.):

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CALIDAD EN LA INDUSTRIA DE MEDICAMENTOS
Control de Calidad:
es el conjunto de técnicas de observación, procedimientos y análisis
utilizados para determinar si un producto cumple los requisitos de calidad.
• Control de Calidad - CC - funciona como el grupo interno de la empresa
que tiene como objetivo los análisis y controles de materiales que se
hacen día a día.
• De acuerdo a las normas GMP la
“Unidad de Control de Calidad” (la cual
incluye a AC + CC) debe tomar las
decisiones finales relacionadas a la
calidad del producto y los
cumplimientos de normas GMP.

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LABORATORIO DE CONTROL DE CALIDAD
Instalaciones, personal, procedimientos
• Deben estar diseñados para la demanda de las operaciones que van a
llevarse a cabo en ellos, con espacio para circular, y almacenar muestras,
sustancias y materiales de referencia, reactivos y registros.
• Deben estar construidos con los materiales adecuados, con control del aire
(filtración, temperatura, presión, humedad, separado de producción).
• Deben estar separados de las áreas de producción.
• Deben tener salas separadas para ensayos biológicos, microbiológicos,
físico químicos, aislamiento de condiciones externas (vibración,
temperatura, interferencia eléctrica), etc.
• Debe haber procedimientos operativos normatizados y registros para cada
tipo de ensayo.
• Los ensayos llevados a cabo deben registrarse.
• Deben contar con personal capacitado, entrenado.

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Métodos analíticos
Tareas que se realizan: x ej. Control de materiales: identidad, pureza, concentracion
o actividad, estabilidad, seguridad (de los bancos de células, materias primas,
materiales de empaque, producto en proceso, granel, producto terminado).
Métodos analíticos:
Composición de amino ácidos
Secuencia de amino ácidos
Contaminación (bioburden)
Test de biuret
Test de bradford
Electroforesis capilar
Dicroismo circular (estructura secundaria prot)
Escaneado calorimétrico diferencial (temp cristalización)
ELISA
Espectrofotometría de fluorescencia
Cromatografía de alta performance
Espectrometría infraroja (estructura de prot)
Isoelectroenfoque
Test de Kjeldahl (cont N)
Limulus amebocyte lysate (LAL)

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Métodos analíticos (cont.)
Test de Lowry
TOC Carbono Orgánico Total
Espectroscopía de masa
Análisis microbiológicos
Electroforesis nativa
Resonancia magnética nuclear (estructura terciaria)
Prueba de O-ptalaldialdehido (impurezas)
Mapeo de péptidos
PCR
SDS-PAGE
Electroforesis en 2 dimensiones
Absorbancia uv
Difracción de rayos x
Impurezas relacionadas a la célula huésped (endotox, virus,
priones)
Impurezas relacionadas al proceso
Impurezas relacionadas al producto

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Laboratorio de Control de Calidad
• Se deben conservar suficientes muestras de materias primas y
productos terminados para realizar por triplicado los controles que
aseguran la calidad del producto;
• los productos conservados se deben guardar en su envase final a
menos que el envase sea excepcionalmente grande, por un período no
inferior a un año posterior a su fecha de vencimiento.
• El personal de control de calidad debe tener acceso a las áreas de
producción para un muestreo e investigación apropiada.

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Laboratorio de Control de Calidad
• Las muestras de materia prima, material de acondicionamiento, producto
intermedio, a granel y terminado deben ser tomadas por métodos y
personal aprobado por el departamento de control de calidad.
• Todos los procedimientos de muestreo (manual, automático), inspección
y control deben ser registrados, asi como también cualquier desvío ha
sido completamente registrado e investigado.

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Laboratorio de Control de Calidad
• Los registros de análisis deben incluir al menos la siguiente información:
– nombre del material o producto
– número de lote y fabricante o proveedor
– referencias a especificaciones relevantes y procedimientos de análisis
– resultados de ensayos, incluyendo observaciones y cálculos, y
referencia a las especificaciones
– Firmado, fechado, codificado, por el analista
– Fechado firmado por revisor o supervisor
– declaración clara de APROBACION O RECHAZO (o cumple – no
cumple)
– Firmado y fechado por responsable

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Desvíos
• DESVÍO: es una falla en el cumplimiento de un procedimiento
estandar o de una especificación, que resulta en un material o proceso
no conforme, o cuando ha habido un incidente que tiene el potencial
de impactar sobre la calidad del producto, integridad del sistema o
seguridad del personal (NO CONFORMIDAD).
• Estos desvíos son registrados (Reporte de Desvío), para cumplir con
GMP, y para prevenir que se repitan estos eventos (mejora continua).
• Desvíos, no conformidades, fuera de especificación, incidentes, y
reclamos, deben ser remediados por la organización mediante la
implementación de un sistema de gestión de desvíos con acciones
correctivas y preventivas “CAPA” (para responder a los incidentes,
determinar su causa, su alcance, su impacto, solucionarlo, y que no se
repita).
(Corrective & Preventive Action)

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Control de desvíos
• Todos los desvíos con potencial impacto en la calidad de los productos
deben ser documentados e investigados. Se debe identificar la raiz del
problema.
• Deben ser sometidos a la evaluación de garantía de calidad la que incluirá
su impacto sobre los productos involucrados.
• Deben adoptarse y documentarse las medidas correctivas y/o preventivas
orientadas a eliminar en el futuro la repetición de las desviaciones
detectadas.

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Sistema CAPA (Corrective & Preventive Action)
Acciones correctivas: Se desarrollan para apoyar los lotes de producto
afectado mediante la corrección y eliminación de la causa de desvío.
Acciones preventivas: Son creadas para evitar la recurrencia de estos
desvíos.
• Ambas acciones se implementan, con plazos, responsable, y debe
efectuarse un seguimiento de la implementación de esas medidas
correctivas o preventivas (sistema CAPA).
Elementos esenciales de un sistema CAPA
Definición del problema (reclamo, no conformidad, auditoria, ..)
Priorizar tareas
Asignar
Investigar
Corregir
Implementar
Verificación de la efectividad de la acción correctiva
Cerrado del caso

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CAPA: análisis de tendencia
Los análisis de tendencia se realizan para analizar los datos de los
desvíos que se produjeron durante el año, asociar desvío con
las causas, detectar recurrencias, procesos no robustos, y
oportunidades de mejora.
El procedimiento de Desvíos debe definir qué se considera una
tendencia, y los pasos a seguir en caso de que una tendencia
fuera encontrada.
Una tendencia debe relacionarse a un producto, y a una causa.
Cada planta de manufactura debe tener un entendimiento de
sus temas de desviaciones claves.

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CONTROL DE CAMBIOS
• El sistema de control de cambios también debe ser parte integral del
sistema de gestión de calidad. Su objetivo es asegurar que todos los
cambios en el proceso, equipo o materiales, sean requeridos
formalmente, sean chequeados cuidadosamente, completamente
documentados y autorizados.
• Cada sistema/organización que aprueba cada cambio propuesto debe
hacer una evaluación en cuanto a su impacto en:
– el estado validado de los locales, sistemas, equipos o procesos
– en la calidad, seguridad, y eficacia del producto
– en los requisitos regulatorios
• determinando y realizando el seguimiento a las acciones necesarias
para garantizar y documentar que luego de la implementación del
cambio los sistemas mantienen su estado validado y su cumplimiento
regulatorio.

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Control de Cambios
• Debe haber un SOP para describir las acciones que se deben realizar si
se propone un cambio en
– una materia prima
– el componente de un producto
– un equipo del proceso
– el entorno (o la instalación) de fabricación
– el método de elaboración o ensayo
– cualquier otro que pueda afectar a la calidad del producto o la
reproducibilidad del proceso
• Los procedimientos de control de cambios garantizarán que se generan
datos justificativos suficientes para demostrar que el proceso revisado
dará como resultado un producto de la calidad deseada, de acuerdo con
las especificaciones aprobadas.

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Control de Cambios
• Los cambios que afecten las condiciones bajo las cuales se concedió la
autorización de comercialización deberán ser aprobados por la Autoridad
Sanitaria Nacional.
• Todos los cambios que puedan influir en la calidad o reproducibilidad del
proceso, o modifiquen las condiciones bajo las cuales se concedió la
autorización de comercialización deben solicitarse, documentarse y
aceptarse formalmente.
• Se debe evaluar y se realizar un análisis de riesgo de los posibles efectos
que originaría un cambio de instalaciones, sistemas o equipos sobre el
producto. Se debe determinar la necesidad de una nueva calificación y
revalidación, y la amplitud de las mismas.

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RECLAMOS
• 5.1. Todos los reclamos y otras informaciones relacionadas con productos
potencialmente defectuosos deben estar cuidadosamente examinadas y
se deben tomar las acciones correctivas correspondientes.
• 5.2. Se debe designar una persona responsable que atienda todos los
reclamos y de decidir qué medidas deben adoptarse.
• 5.3. Se debe contar con un SOP que describa las medidas que deban
adoptarse, incluyendo la necesidad de que un producto sea retirado, en
caso de reclamo referente a posibles defectos del mismo.
• Se debe prestar especial atención para establecer si una queja fue
causada por falsificación.
• Cualquier queja concerniente a un producto defectuoso debe ser
registrada con todos los detalles originales e investigada minuciosamente.

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RECLAMOS
• 5.6. Si se descubre o sospecha de un producto defectuoso en un lote
de producción, se debe constatar otras elaboraciones, para determinar
si estas también han sido afectadas.
• Luego de investigar se debe tomar una decisión que puede incluir el
retiro de productos del mercado.
• Todas las decisiones y medidas tomadas como resultado de un
reclamo deben ser registradas y referenciadas a los registros de
producción correspondientes.
• La Autoridad Sanitaria Nacional debe mantenerse informada, teniendo
en cuenta cualquier problema serio que afecte la calidad de un
producto.

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RETIRO DE PRODUCTOS
• 6.1. Debe existir un sistema para retirar del mercado en forma rápida y
efectiva un producto cuando éste tenga un defecto o exista sospecha.
• 6.2. La persona autorizada debe ser responsable de la ejecución y
coordinación de retiros.
• Las operaciones de retiro deben ser capaces de iniciarse prontamente en
el nivel de la cadena de distribución donde se encuentre el producto.
• En el SOP donde describe las medidas a adoptarse debe incluir una
instrucción para almacenar productos retirados en un área segregada y
segura mientras se decide su destino.
• Todas las autoridades
competentes de todos los países
a los cuales un producto dado
ha sido distribuido, deben ser
informadas prontamente de
cualquier intención para retirarlo
porque es, o se sospecha,
defectuoso.

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RETIRO DE PRODUCTOS
• 6.6. Los registros de distribución deben estar rápidamente disponibles
para la persona autorizada, y deben contener información sobre
mayoristas y clientes abastecidos directamente para permitir un retiro
efectivo.
• El progreso del proceso de retiro del producto del mercado, debe ser
monitoreado y registrado. Los registros deben incluir el destino del
producto. Se debe editar un reporte final que incluya una conciliación
entre las cantidades de los productos entregados y devueltos.
• Se debe editar un reporte
final que incluya una
conciliación entre las
cantidades de los productos
entregados y devueltos.
• La efectividad de los planes
de retiro debe ser controlada
y evaluada periodicamente

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RETIRO DE
PRODUCTOS

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AUTOINSPECCIÓN (auditoria)
• 8.1. Objetivo : evaluar el cumplimiento del fabricante con GMP en todos
los aspectos de producción y control de calidad.
• El programa de autoinspección debe ser diseñado para detectar cualquier
inconveniente en la implementación de las GMP y para recomendar las
acciones correctivas necesarias. Las autoinspecciones deben ser
realizadas rutinariamente.
• Casos especiales: x ej retiros de productos o repetidos rechazos, o
cuando se anuncia una inspección por las autoridades sanitarias.
• El equipo responsable para la autoinspección debe implementar todas las
recomendaciones para la toma de acciones correctivas.
• El procedimiento para la autoinspección debe ser documentado y debe
existir un programa de continuidad efectiva.

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AUTOINSPECCIÓN
Elementos para la autoinspección
• Se debe establecer por escrito un estándar de requisitos mínimos y
uniformes. Estos pueden incluir cuestionarios sobre los siguientes ítems:
– personal
– instalaciones que incluyan las destinadas al personal
– mantenimiento de edificios y equipamiento
– almacenamiento de materias primas y productos terminados
– equipamiento
– producción y controles en proceso
– control de calidad
– documentación
– sanitización e higiene
– programas de validación y revalidación
– calibración de instrumentos o sistemas de medidas
– procedimientos de retiro del mercado
– manejo de reclamos
– control de rótulos
– resultado de autoinspecciones previas y cualquier acción correctiva
tomada.

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AUTOINSPECCIÓN
Equipo de autoinspección
• 8.3. La dirección de la empresa debe designar un equipo de
autoinspección formado por personas expertas en sus respectivos
campos y conocedoras de las GMP.
Frecuencia de autoinspección
• La frecuencia debe ser establecida en un SOP (al menos una al año).
Reporte de autoinspección
• Al finalizar se debe hacer un reporte que incluya:
– resultados de autoinspecciones
– evaluación y conclusiones
– acciones correctivas recomendadas
Acciones de seguimiento
• 8.6. Debe existir un programa de seguimiento efectivo. La Dirección de la
compañía debe evaluar tanto el reporte y las acciones correctivas
recomendadas.

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AUDITORÍAS DE CALIDAD
8.7 es un examen y evaluación de todo el sistema de calidad con el
propósito de mejorarlo.
Puede ser realizada por especialistas externos o independientes, o un
equipo designado por la gerencia para este propósito.
8.8 es realizada por la persona responsable de AC, junto con otros
departamentos, con la finalidad de:
• aprobación de proveedores,
• proveer confianza en las materias primas y materiales de
acondicionamiento
• cumplir con las especificaciones establecidas
• evitar que puedan comprometer la calidad del producto o el
cumplimiento de las GMP.
AUDITORÍAS DE PROVEEDORES

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temas GMP
• Personal
• Instalaciones
• Equipamiento
• Documentación
• Control y Aseguramiento de la calidad
• Auditorias
• Productos, contratos, reclamos, distribución
• Calificación y Validación