Demencias. Enfermedad Alzheimer
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Es un síndrome neurocognitivo, caracterizado por pérdida de las funciones mentales, previamente adquiridas. Presencia de consciencia y atención normales. Incapacidad para la vida cotidiana.
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- 1. Demencias Laura Marysol Alvarez Guadarrama Médico Pasante del Servicio Social Universidad Nacional Autónoma de México Facultad de Estudios Superiores Iztacala
- 2. Definición • Es un síndrome neurocognitivo, caracterizado por pérdida de las funciones mentales, previamente adquiridas. • Presencia de consciencia y atención normales • Incapacidad para la vida cotidiana
- 3. Epidemiologia • Principal causa incapacidad a largo plazo en ancianos • Afecta 2% entre 65-70 años • 20% mayores 80 años
- 4. Causas • Enfermedad de Alzheimer (50-90%) • Múltiples infartos cerebrales (5-10%) • Alcohol (5-10%) • Trastornos endcrino metabólicos • Hipotiroidismo • Deficiencia vit B12 • Neoplasias • Otras
- 5. Diagnóstico • Minimental test • IRM • SPECT/PET
- 7. Clasificación. Localización Corticales Subcorticales Anatomía patológica • Lobulos frontales, parietales y temporales • Hipocampo • Nucleos grises profundos del encefalo Clínica • Afasia • Apraxia • Agnosia • Acalculia • Retardo psicomotor • Movimientos anormales • Disartria • Alteraciones posturales • Depresión Tipos • Alzheimer • Pick • Meningoencefalitis • Hipoxia • Neoplasia • Traumatica • Huntigton • Parkinson • VIH • Vascular • Neoplasia • Traumatica
- 9. objetivos • Conocer qué es la Enfermedad de Alzheimer y quienes están en riesgo de padecerla. • Identificar los factores que intervienen en el daño neuronal para correlacionar con los biomarcadores de la enfermedad. • Explicar la progresión del deterioro cognitivo. • Describir el proceso para realizar el diagnóstico. • Comentar el tratamiento.
- 10. definición • Es una patología neurodegenerativa, progresiva e irreversible en la que la amnesia es un síntoma dominante, con deterioro progresivo de las actividades básicas de la vida diaria y cambios de conducta. D´Hyver C, Gutiérrez L. Geriatría. 3er ed. Manual moderno. México. 2014 Goldman L, Schafer A. Cecil y Goldman tratado de Medicina Interna Vol 2. 24 ed. España. 2013. Diagnóstico y tratamiento de la Demencia tipo Alzheimer. IMSS. México 2010.
- 11. epidemiología En el mundo… • Forma más frecuente de demencia. • Cada año se suman 4.6 millones casos nuevos de demencia. • Diferencias raciales. • Más frecuente en mujeres El Alzheimer en México. DGE. Suplemento informativo. 2011;7(1).
- 12. epidemiología En México…1999-2009 • Prevalencia se duplica cada quinquenio a partir de los 65 años de edad. • 700 mil personas con demencia: 60% tiene Alzheimer. El Alzheimer en México. DGE. Suplemento informativo. 2011;7(1).
- 13. El Alzheimer en México. DGE. Suplemento informativo. 2011;7(1).
- 14. El Alzheimer en México. DGE. Suplemento informativo. 2011;7(1). Defunciones: Año de 1998 fueron 514 (0.11%), y en el 2009 de 10820 (0.18%)
- 15. Factores de riesgo • Edad avanzada • AHF: riesgo se incrementa conforme mayor es el numero de familiares con EA • Enfermedades crónico-degenerativas • Diabetes Mellitus tipo 2 • Traumatismo Craneoencefalico • Deterioro Cognitivo Leve • Nivel educativo bajo: reserva cognitiva D´Hyver C, Gutiérrez L. Geriatría. 3er ed. Manual moderno. México. 2014 Goldman L, Schafer A. Cecil y Goldman tratado de Medicina Interna Vol 2. 24 ed. España. 2013. Diagnóstico y tratamiento de la Demencia tipo Alzheimer. IMSS. México 2010. Kasper D, Fauci A, Hauser D, Longo S, Jameson J, Loscalzo J. Harrison´s Principles of Internal Medicine. 19 ed. Mc Graw-Hill. EUA. 2016.
- 17. Fisiopatología • Mecanismos de lesión celular • Acumulación de proteínas anormales en tejido cerebral • Estrés oxidativo e inflamación • β amiloide. Variedades: Aβ36 - Aβ43 • Aβ42: tendencia a la agregación • La isquemia cerebral acelera su depósito. D´Hyver C, Gutiérrez L. Geriatría. 3er ed. Manual moderno. México. 2014 Goldman L, Schafer A. Cecil y Goldman tratado de Medicina Interna Vol 2. 24 ed. España. 2013. Kasper D, Fauci A, Hauser D, Longo S, Jameson J, Loscalzo J. Harrison´s Principles of Internal Medicine. 19 ed. Mc Graw-Hill. EUA. 2016.
- 18. β amiloide Vía amiloidogénica Agregación en: Oligómeros Agregados intermedios Fibrillas Laminas Placas
- 19. Disfunción mitocondrial • Hipocampo y neocorteza • Liberación de la acetilcolina Citocromo c-oxidasa Alteración en la producción de ATP El incremento en la formación H2O2 ocasiona estresa oxidativo y apoptosis. D´Hyver C, Gutiérrez L. Geriatría. 3er ed. Manual moderno. México. 2014
- 20. Proteína tau • Acumulación de proteína tau fosforilada en forma de ovillos neurofibrilares. • Neuronas piramidales. • Marcador patológico de la gravedad. D´Hyver C, Gutiérrez L. Geriatría. 3er ed. Manual moderno. México. 2014 Kasper D, Fauci A, Hauser D, Longo S, Jameson J, Loscalzo J. Harrison´s Principles of Internal Medicine. 19 ed. Mc Graw-Hill. EUA. 2016.
- 21. Kasper D, Fauci A, Hauser D, Longo S, Jameson J, Loscalzo J. Harrison´s Principles of Internal Medicine. 19 ed. Mc Graw-Hill. EUA. 2016.
- 22. Alzheimer / DM tipo 2 • Resistencia a la insulina • Incapacidad de utilizar la glucosa • Deficiencia energética • Vías de señalización de la Inflamación • Aumento de IL-6 en la corteza cerebral Khyati M, Deepshikha P. Shared links between type 2 diabetes mellitus and Alzheimer's disease: A review Diab Met Syndr: Clin Res Rev (2016). Suzanne M. Type 3 diabetes is sporadic Alzheimer’s disease: Mini-review. Eur Neuropsychopharmacol 2014;24(12):1954–60.
- 24. Cuadro clínico • Inicio insidioso y progresivo • La progresión difiere entre cada paciente • 2-3 años hasta 10 años Video disponible: yputube/alzheimerdisease/
- 26. • Adulto normal
- 27. • Disnomia • Amnesia referida • Evidencia el déficit en pruebas cognitivas
- 28. • Déficit en tareas sociales • Disnomia • Desorientación espacial • Dificultad para aprendizaje
- 29. • Desorientación en tiempo y espacio ocasional • Déficit en planeación de comidas
- 30. • Apoyo para seleccionar su ropa • Desorientación en tiempo y espacio la mayor parte del tiempo • Disnomia: disminuye fluidez del lenguaje
- 31. • Cambios de personalidad • Agresividad, alucinaciones • Olvida nombres de familiares • Dependencia total del cuidador • Incontinencia urinaria y fecal • Inversión del ciclo sueño- vigilia
- 32. • Comunicación: con 6 palabras o sonidos • Inmovilidad • Pérdida de la capacidad de sonreír • Reflejos primitivos D´Hyver C, Gutiérrez L. Geriatría. 3er ed. Manual moderno. México. 2014
- 33. diagnóstico Goldman L, Schafer A. Cecil y Goldman tratado de Medicina Interna Vol 2. 24 ed. España. 2013.
- 34. Diagnóstico Posible • Atípico: déficit de memoria ocurre de manera abrupta. • Presentación mixta: presenta las características típicas y se puede acompañar de otra enfermedad neurológica. D´Hyver C, Gutiérrez L. Geriatría. 3er ed. Manual moderno. México. 2014
- 35. Diagnóstico Probable. Demencia con: • Inicio insidioso evolución progresiva • Trastornos de la memoria referidos • Déficit cognitivo amnésico y no-amnésico • Sin otra enfermedad neurológica concomitante D´Hyver C, Gutiérrez L. Geriatría. 3er ed. Manual moderno. México. 2014
- 36. Diagnóstico Probable con elevada certeza diagnóstica. • Mutaciones características • Biomarcadores de depósito • PET: metabolismo disminuido en zonas temporoparietales. • IRM: atrofia en lóbulo temporo medial, basal y lateral, también corteza medial parietal. D´Hyver C, Gutiérrez L. Geriatría. 3er ed. Manual moderno. México. 2014
- 37. Tomografía emisión de positrones
- 40. Diagnóstico Definitivo • Clínica e histopatología • Clínica con mutación genética caracteristica de inicio temprano D´Hyver C, Gutiérrez L. Geriatría. 3er ed. Manual moderno. México. 2014
- 41. D´Hyver C, Gutiérrez L. Geriatría. 3er ed. Manual moderno. México. 2014
- 42. Tratamientos que han fracasado • Terapia de remplazo hormonal: estrogénos • vitamina E • Antiinflamatorio no esteroideos: • Ginkgo biloba: el extracto EGb 761 • Derivados de cerebro porcino: cerebrolisina, Inmunización pasiva y activa Vacunación contra Aβ42: meningoencefalitis
Notas del editor
- Minimental test: memoria, orientación temporoespacial, lenguaje, escritura, lectura, calculo, praxis visuoespaciales e ideomotoras. 0-30 ptos; normal 27-30, deterioro cognitivo ligero 24-27, demencia por debajo de 24 ptos.
- Que la prevalencia de Alzheimer se duplica cada quinquenio a partir de los 65 años de edad; es decir, es de (7%) a esa edad, (15%) en los mayores de 70 años y (30%) en quienes tienen entre 75 y 80 años.
- Que la prevalencia de Alzheimer se duplica cada quinquenio a partir de los 65 años de edad; es decir, es de (7%) a esa edad, (15%) en los mayores de 70 años y (30%) en quienes tienen entre 75 y 80 años.
- Tanto los varones como las mujeres se ven afectadas por igual, aunque en términos absolutos bastantes más mujeres se ven afectadas, porque viven más que los varones. En harrison menciona q eso no es así, si es más frecuente en mujeres.
- La distribución por entidad federativa, en el 2009, indica una mayor tasa de mortalidad en colim, jalisco, sonora, nuevo leon, sinaloa. Se muestra con presencia mayor al norte del áís. Menor en el centro y suroeste. Sepsis, neumonía e insuficiencia cardiaca congestiva.
- A mayor edad, mayor riesgo de tener la enfermedad, pero no debe considerarse la enfermedad alzheimer como proceso normal del envejecimietno, en pacientes con syndrome de down se manifiesta en pacientes mayores de 40 años (si llegan a esta edad) Dm tipo 2, has, enfermedad cardiovascular y trauma craneal: factores incluyen tabaquismo, obesidad, diabetes, dislipidemia e hipertension arterial, en particular cuando estas inician durante la etapa de adulto joven y no se controlan de manera adecuada. ***50–60 percent in case of T2DM El traumatismo moderado se asocia con incremento del riesgo hasta dos veces de padecer EA, mientras que el traumatismo grave incrementa el riesgo hasta 4.5 veces. Esta asociacion no se ha encontrado cuando se trata de un traumatismo craneoencefalico leve. Individuos como los boxeadores, jugadores de futbol americano y veteranos de combate Deterioro Cognitivo Leve: es el DCL amnesico, en el que la memoria se encuentra por lo comun afectada. Es importante recordar que la tasa anual de progresion a demencia en pacientes con DCL es de 12 a 15%, mientras que hasta 50% de los individuos con DCL permaneceran estables y cierto porcentaje podra revertir a cognicion normal. Nivel educativo esta debatido debido que se considera un factor condicionante de otras, como el estado socioeconómico o el ambiente medico y psicosocial. Pero se relaciona con la reserva cognitiva, que permite al individuo compensar de forma apropiada los cambios cerebrales que ocurren en la EA y otras demencias. Un mayor numero de anos de escolaridad incrementa las conexiones sinapticas y establece nuevas redes para mejorar el procesamiento mental.
- EA de inicio temprano Los pacientes desarrollan los sintomas de EA entre 30 y 60 anos de edad. Se han identificado mutaciones causales en tres genes: gen de la proteina precursora de amiloide (APP), gen de la presenilina 1 (PSEN1) y presenilina 2 (PSEN2). Estas mutaciones representan menos de 1% de todos los casos de EA y 60 a 70% de todos los casos de inicio temprano. – Proteína precursora de amiloide (APP): gen localizado en cromosoma 21q21.3, codifica para la APP, se han identificado mas de 50 mutaciones de penetrancia completa y representan 10 a 15% de los casos de inicio temprano; sin embargo, la edad de inicio de los sintomas puede variar. Las mutaciones en el gen de la APP favorecen la via amiloidogenica, en la que participan principalmente las y -secretasas, con la produccion final de peptidos de amiloide (A) o la alteracion de la relacion de A40 y A42. – Presenilina 1: el gen PSEN1 esta localizado en el cromosoma 14q24.3 y codifica para la proteina presenilina 1. Se han identificado mas de 150 mutaciones, la mayoria de penetrancia completa. Representa 50% de todos los casos de inicio temprano. La mutacion de PSEN1 favorece la via amiloidogenica estimulando la accion de la -secretasa. – Presenilina 2: el gen PSEN2 esta localizado en el cromosoma 1q31-q42, codifica para la proteina presenilina 2. Se han descrito mas de 20 mutaciones, solo 95% de penetrancia completa, por lo que 5% de las mutaciones no desarrollaran enfermedad, es la causa menos comun de EA de inicio temprano. La mutacion de PSEN2 no se conoce por completo, se cree que favorece la actividad apoptotica y ocasiona neurodegeneracion, ademas de que favorece la accion de la -secretasa, incrementando la relacion de A40 y A42. – Trisomía 21: los adultos con trisomia 21 (sindrome de Down) desarrollan caracteristicas clinicas y neuropatologicas compatibles con EA alrededor del quinto decenio de la vida, debido a la presencia de una copia extra del gen de la APP, lo que resulta en incremento de la produccion de RNAm y por consecuencia mayor cantidad de APP. b) EA de inicio tardío Las bases geneticas de esta forma de presentacion son mas complejas, ya que interaccionan factores geneticos de menor penetrancia con factores ambientales e influencias epigeneticas. El unico factor de riesgo establecido hasta el momento es el gen de la apolipoproteina E (APOE). – Apolipoproteína E: el gen APOE se localiza en el cromosoma 19q13.2 y existen tres alelos conocidos: epsilon 2, 3 y 4. El alelo APOE epsilon 4 (4 fue reconocido como factor de riesgo de EA de inicio tardio en 1993 y multiples estudios han confirmado su asociacion con EA y demencia vascular. La frecuencia de este alelo varia segun el grupo etnico, siendo 15% en caucasicos, 25% en afroamericanos, 8 a 41% en africanos, 7 a 24% en asiaticos. La fuerza de asociacion varia segun la edad, sexo y numero de alelos presentes, siendo alrededor de un riesgo de 2 a 3 veces mayor en portadores de un alelo y 8 a 12 veces en portadores de dos alelos comparados con los no portadores. Es muy importante resaltar que APOE es un gen de susceptibilidad, no es determinante y cerca de 40% de los pacientes con EA de inicio tardio no son portadores de APOE 4. – Otros trastornos genéticos identificados: utilizando los estudios de asociacion del genoma, los investigadores han identificado nuevos genes adicionales al APOE involucrados en la patogenesis del EA de inicio tardio, entre los que destacan: CR1 (receptor 1 del componente 3b/4b del complemento), PICALM (proteina de ensamblaje fosfatidilinositol-clatrina), CLU (clusterina) y BIN1 (proteina integradora de puente 1). Las investigaciones sobre otros trastornos geneticos continua
- Los monomeros de A pueden consistir de 36 a 43 aminoacidos, la variedad A40 es mucho mas prevalente que A42, la cual tiene tendencia a la agregacion y al dano neuronal.
- Los monomeros de A pueden consistir de 36 a 43 aminoacidos, la variedad A40 es mucho mas prevalente que A42, la cual tiene tendencia a la agregacion y al daño neuronal. El desequilibrio entre produccion y eliminacion, causa acumulacion de A. La proteina A puede agregarse en forma de oligomeros (2 a 6 peptidos) que se unen en conjuntos intermedios, tambien puede agregarse en forma de fibrillas que se unen para formar laminas que constituyen a las fibras insolubles de la placa amiloide. Los oligomeros solubles y los agregados intermedios son las formas mas neurotoxicas de A, los dimeros y trimeros lo son para las sinapsis; por lo que la gravedad del deterioro cognitivo en AE se correlaciona con los niveles de oligomeros en el tejido cerebral mas que con la carga total de A.
- Deposito de beta amiloide en la union sipatica. Las sinapsis localizadas en el hipocampo comienzan a declinar en la etapa preclinica de la EA, puede haber una reduccion de hasta 25% de la proteina sinaptofisina en las vesiculas Se han informado otras alteraciones como la disminucion de los receptores de neurotrofinas, la disminucion en la liberacion de acetilcolina a la hendidura sinaptica por efecto de A sobre los receptores nicotinicos -7 de acetilcolina.
- La proteina soluble tau se encuentra abundante en los axones, promueve el ensamblaje y estabilidad de los microtubulos y favorece el transporte axonal. La forma hiperfosforilada es insoluble, tiene poca afinidad por los microtubulos y se agrega en forma de filamentos helicoidales. Los agregados intermedios de la proteina tau fosforilada son citotoxicos y afectan la cognicion normal.
- Observamos la neuropatología de la enfermedad. Imagen A. Degeneracion temprana, ovillos neurofibrilares, afecta preferentemente el lobulo temporal, especialmente las neuronas piramidales, que componen las 2 capas de la corteza entorrinal. Imagen B. Con mayor magnificación. en flechas los ovillos neurofibrilaes, las cabezas de las flechas las placas neurticas conformadas por beta amiloide como mayor componenete. Neuropathology of Alzheimer’s disease. A. Early neurofibrillary degeneration, consisting of neurofibrillary tangles (ovilos neurofibrilares) and neuropil threads, preferentially affects the medial temporal lobes, especially the stellate pyramidal neurons that compose the layer 2 islands of entorhinal cortex, as shown. B. Higher magnification view reveals the fibrillary nature of tangles (arrows) and the complex structure of neuritic plaques (arrowheads), whose major component is Aβ (inset shows immunohistochemistry for Aβ). Scale bars are 500 μM in A, 50 μM in B, and 20 μM in B inset
- Diabetes Mellitus tipo 2 que induce la enfermedad de Alzheimer: Diabetes tipo 3 GLUT-1 and GLUT-3 are insulin insensitive glucose transporters in brain. Now, studies reported that there is some insulin receptors which are insulin sensitive present both in certain neuronal cells and at the blood brain barrier [14]. The uptake of glucose into the brain is a saturable process but when the uptake of glucose increases in the brain, it would require the upregulation of insulin receptors. But when this receptors activity compromised, it could lead to functional hypoglycemia that reduces the glucose metabolism rate in brain, defining features of AD. drugs peroxisome proliferator-activated receptor-G (PPARG) agonists, shown to have anti-inflammatory effects, which not only reduce insulin resistance but also reduce the incidence of AD as these drugs decrease the IL-6 level and other mediators of inflammation
- (modificacion de la escala FAST: Functional Assessment Stages)
- Precoz: perdida de interes por aficiones y pasatiempos Leve: prepara comidas sencillas y pasea en su localidad sin perderse. Pueden tener errores en la toma de medicamentos, manejo del dinero o realizar cuentas
- sensibilidad de 81% y especificidad de 70%
- sensibilidad de 81% y especificidad de 70%
- EA probable con elevada certeza diagnóstica. Cuando se encuentran las mutaciones caracteristicas de EA: APP, PSEN1 y PSEN2, o cuando se encuentran positivos los biomarcadores de deposito de A: beta amiloide disminuido en liquido cefalorraquideo (LCR) e imagen PET (positron emission tomography) positiva para amiloide; o de neurodegeneracion como: proteina tau total y tau fosforilada elevada en LCR, metabolismo disminuido medido por fluorodeoxiglucosa (18-FDG) en zonas corticales temporoparietales en PET y atrofia acentuada en lobulo temporal medial, basal y lateral, asi como corteza medial parietal en imagen por resonancia magnetica cerebral (IRM). Estos marcadores incrementan la posibilidad diagnostica de EA probable; sin embargo, no se recomiendan como estudios diagnosticos sistematicos en la actualidad. Se ha informado hasta el momento que los pacientes con criterios clinicos de EA, 90% tienen PET amiloide positivo; con DCL, 60% tienen PET positivo y entre 30 y 40% de los controles normales tambien tienen resultado positivo.
- La izquierda es una mujer de 70 años de edad, con atrofia en el lobulo frontotemporal. Atrofia de lado derecho es mayor que del lado izquierdo en el lobulo temporal. Fase T1, atrofia hipocampo, dilatacion vetricular,
- La izquierda es una mujer de 70 años de edad, con atrofia en el lobulo frontotemporal. Atrofia de lado derecho es mayor que del lado izquierdo en el lobulo temporal. Fase T1, atrofia hipocampo, dilatacion vetricular,
- sensibilidad de 81% y especificidad de 70%
- Donepezilo: leve, moderada y grave Náusea, diarrea, vómito, insomnio, fatiga, anorexia, vértigo, ansiedad, síncope, parasomnias, pérdida de peso, dosis matutina, no combinar con alimentos Rivastigmina: Vértigo, menor frecuencia de eventos adversos gastrointestinales Menor dosis en insuficiencia hepática grave Galantamina: leve a moderada Náusea, vómito, diarrea, anorexia, pérdida de peso, dolor abdominal, temblor, síncope. No utilizar en insuficiencia hepática grave Memantina: moderada a grave antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). Para agitación y agresividad. Poco frecuentes, cefalea, vértigo, somnolencia, alucinaciones (puede proteger contra la sobreestimulacion de los receptores de NMDA
- indometacina, naproxeno, diclofenaco, rofecoxib y acido acetilsalicilico han fracasado. Otro tratamiento experimetal: Semagacest, inhibición de beta y gama secretasas, para disminuir la producción del a beta 42, acelera el deterioro cognitivo comparado con placebo.
- Es un antioxidante natural presenta la pared celular de las plantas Ferula foetida y en cereales en granos, con actividades antinflamatorias, y es capaz de actuar como un “scavenger” de los radicales libres. Funciona como inhibidor o desagregante de la estructura amiloide.