2. Archibald Garrod
Mutaciones reducen la eficacia de las
enzimas codificadas metabolismo
anormal
Alcaptonuria: “enfermedad de la orina negra”
• Trastorno del ácido homogentísico (HGA), excretado
en la orina.
• Oscurecimiento de la orina.
• Producto de la oxidación de HGA en tejidos
pigmentación anormal y artritis debilitante.
• Mutación de pérdida de función
3. VARIANTES DEL METABOLISMO
• 10% de las enfermeda-
des monogénicas
• 1/2500 nacimientos
Diabetes
Cardiopatías
El ictus
Cáncer
Ciclo de la urea
Metabolismo de
ácidos grasos
4.
5. HERENCIA DE LOS TRASTORNOS METABÓLICOS
Afecta individuos con dos alelos mutantes.
Un alelo mutante actividad enzimática reducida.
6. DEFECTOS DEL METABOLISMO
• Reacciones bioquímicas: por enzimas catalizan
• Diversas estructuras
Ácidos
nucleicos
proteínas carbohidratos lípidos
7. Carbohidratos: producción y almacenamiento de energía,
intermediarios en vías metabólicas y estructura de DNA y
RNA.
glucosa galactosa fructosa
METABOLISMO DE LOS
CARBOHIDRATOS
8. GALACTOSA
Galactosemia clásica:
• Deficiencia de transferasa.
• 1/30 000 nacimientos.
• Gen codificante de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GAL-1-P).
• Galactosa galactitol y galactonato.
-Mala succión
-falta de crecimiento
-Ictericia
-Septicemia
-Hiperamonemia
-Shock mortal
-Cataratas
-Poco desarrollo
-Retraso en
desarrollo
-Retraso mental
-Insuficiencia ovárica
Gen codificante de galactocinasa
cataratas
Gen codificante de uridil
difosfato (UDP) daño eritro y
leucocitos
9. FRUCTOSA
Autosómicos recesivos.
Fructosuria asintomática:
• Gen codificante de fructocinasa hepática fructosa-1-fosfato.
• Fructosa en la orina.
intolerancia hereditaria a la fructosa:
• Deficiencia de fructosa 1,6-bifosfato aldosa.
• 1/20 000 nacimientos.
• Falta de crecimiento, insuficiencia hepática y renal y muerte.
Deficiencia de fructosa 1,6-bifosfatasa (FBPasa):
• Alteraciones en gluconeogénesis, hipoglucemia, acidemia metabólica (pH sérico <
7.4)
10. GLUCOSA
Factores ambientales y genéticos.
Concentraciones elevadas glucosa plasmática
Mutaciones en:
Gen receptor de la insulina resistencia a, acantosis pigmentaria
Genes codificantes de insulina y glucocinasa.
DNA mitocondrial
• DM1 infancia (bajas
concentraciones)
• DM2 adultez (resistencia)
• MODY
11. LACTOSA
• Enzima lactasa-floricina hidrolasa (LPH).
• Codificada en gen de la lactasa (LCT) cromosoma 2.
• Persistencia autosómico recesivo.
• 5 – 90% de la población.
Intolerancia a la lactosa o hipolactasia tipo adulto
• Países tropicales y subtropicales.
• No persistencia LPH.
Europa, por polimorfismo en
gen mantenimiento de
microsomas (MCM6)
12. GLUCÓGENO
• Trastorno del metabolismo de los carbohidratos.
• Hígado hepatomegalia e hipoglucemia.
• Músculo esquelético debilidad progresiva.
Enfermedad de Pompe
• Nacen con deficiencia de la enzima alfa-glucocidasa ácida
(GAA), en lisosomas.
• Clasificación: enfermedad por depósito lisosomal y
enfermedad por depósito de glucógeno.
• 1/40 000 nacimientos.
• Afecta músculo cardíaco miocardiopatía.
13.
14. METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS
Unidades estructurales de las proteínas. Pueden
sintetizarse endógenamente (no esenciales) y otros se
obtienen del exterior (esenciales).
Proteína
aa = aminoácidos
15. FENILALANINA
• Hiperfenilalanemias.
fenilcetonuria clásica (PKU):
• Alteran mielinización, síntesis de proteínas retraso grave.
• Gen que codifica fenilalanina hidroxilasa (PAH).
• 1/10 000 Europa, 1/90 000 África
• Defecto en síntesis de la tetrahidrobiopterina o de la dehidropteridina redcutasa.
• Crecimiento insuficiente.
• Microcefalia.
• Retraso mental
• Anomalías congénitas
Gen codificante de los
componentes de hidroxilación de
la fenilalanina.
16. TIROSINA
• Concentraciones elevadas, adquiridas o congénitas.
Tirosinemia hereditaria tipo I:
• Deficiencia de fumarilacetoacetato hidrolasa (FAH).
• Mutación de sitio de empalme Delección (franco-canadienses)
• Disfunción túbulos renales, neuropatía periférica, enfermedad hepática progresiva
cirrosis, riesgo de cáncer hepático.
Tratamiento:
• Restricción de fenilalanina y tirosina en alimentación.
• Administración de nitisinona.
• Trasplante.
Acumulación de sustrato de FAH
y el maleilacetoacetato son
tóxicos para el hígado
17. Tirosinemia hereditaria tipo II:
• Deficiencia de la tirosina aminotransferasa.
Tirosinemia hereditaria tipo III:
• Actividad reducida de la 4-hidroxifeilpiruvato dioxigenasa.
• Disfunsión neurológica
18. AMINOÁCIDOS DE CADENA
RAMIFICADA
Valina
leucina
isoleucina
Orina en jarabe de arce
• Deficiencia de uno de los componentes del complejo cetoácido α.
• Orina con olor.
• Prevalencia baja (1/7 portador heterocigoto).
• Mutación en uno de los loci codificantes de un componente catalítico de
cetoácidos α.
• Degeneración nurológica, muerte en primeros meses.
Tratamiento:
• Restricción de los aminoácidos de cadena ramificada alimentaria.
• Terapia con tiamina.
19. METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS
Moléculas insolules en agua, solubles en disolventes
orgánicos. Constituyen fosfolípidos y esfingolípidos.
También, hormonas esteroideas, son mesajeros
intracelulares y sustrato enérgico.
20. ÁCIDOS GRASOS
• Deficiencia de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD) hipoglucemia
episódica.
• Ayuno acumulación de intermediarios de ácidos grasos cetonas insuficientes.
• Mutación de sentino erróneo (A por G)= Glicina por glutamato.
• Tratamiento: evitar el ayuno.
21. • Deficiencia de una L-3-hidroxiacil-CoA deshidrognasa de cadena larga (LCHAD).
• Enfermedad hepática fulminante o crónica.
• Miocardiopatía, Miopatía esquelética, Enfermedad retinaria, Neuropatía periférica.
• Hígado graso agudo del embarazo
(AFLP).
• Hemólisis pruebas de función
hepática elevada, plaquetas bajas
(HELLP)
Complejo proteína
trifuncional mitocondrial (TFP)
22. COLESTEROL
Enfermedad cardíaca ateroesclerótica:
• Concentraciones elevadas de colesterol plasmático
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz:
• Concentraciones reducidas de colesterol.
• Enzima ∆7-esterol redcutasa (DHCR7). Mutaciones del gen
DHCR7
• Autosómico recesivo.
• Valores bajos de colesterol y elevados de 7-deshidrocolesterol.
• Anomalías de cerebro, corazón, manos y genitales.
• Incidencia 3 a 4%.
