La función de la tolerancia central es necesaria para el funcionamiento correcto de las células inmunes debido a que asegura que las células B y T maduras no reconozcan los antígenos propios como microbios extraños.

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Catedra de Inmunología - Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
Alergia, tos recurrente, covid-19, dolor articular, asma, artritis,artrosis, dr. Jorge cañarte alcivar, defensas, inmunólogo,
TOLERANCIA CENTRAL DE LINFOCITOS B Y LINFOCITOS T
Samira Ontaneda Iglesias1
, Alicia Anchundia Zambrano1
, Marlon Santamaría Juela1
, Jamileth
Guerrero Zambrano1
, Jorge Cañarte Alcívar2-3
1Estudiante de la Escuela de Medicina. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo – Manabí
– Ecuador
2Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
Resumen. - Debemos recordar que la
tolerancia inmunológica se va a describir como la
incapacidad de sintetizar una respuesta específica
frente a un antígeno, ya sea que hablemos de uno
propio o extraño. La tolerancia puede clasificarse
como periférica y central, en este proyecto
estudiaremos la central de los linfocitos B y T. En
el caso de las células presentadoras de antígenos
ubicadas en el timo que se encuentran asociadas
a moléculas del CMH propias van a presentar y
procesar proteínas antigénicas autólogas.
Este tipo de tolerancia se lleva a cabo en órganos
linfocitos autorreactivos inmaduros que aún no
han ingresado en la circulación. En el caso de los
linfocitos T inmaduros se realiza en el timo, y las
cuales van a ser activadas por codificadores en los
genes que están asociados al complejo de mayor
histocompatibilidad
En el caso de los linfocitos B inmaduros van a llevar
su maduración en la médula ósea, en el caso de los
linfocitos B autorreactivos, se pueden llegar a
tratar de 3 formas, edición del receptor,
eliminación y anergia. La relevancia de la
tolerancia de los linfocitos B es fundamental para
conservar la ausencia de respuesta a antígenos
propios de manera independiente del timo, como
los polisacáridos y los lípidos, además también
influyen en el bloqueo de las respuestas de
anticuerpos a antígenos proteínicos.
Palabras claves. – Histocompatibilidad,
tolerancia, linfocitos, antígenos.
Introducción y desarrollo. - La tolerancia
central es una selección negativa, está dada por
una eliminación clonal de linfocitos T y B durante
su maduración en los órganos centrales como lo
son el timo (linfocitos T) y la medula ósea
(linfocitos B). La función de la tolerancia central es
necesaria para el funcionamiento correcto de las
células inmunes debido a que asegura que las
células B y T maduras no reconozcan los antígenos
propios como microbios extraños.
La tolerancia de células B inmaduras que se da en
la medula ósea son controladas por una selección
negativa cuando se unen a péptidos propios. Los
que funcionan de manera correcta reconocerán
proteínas moleculares asociadas a antígenos o
patógenos no propios.
Por otro lado, la tolerancia central de linfocitos T
como se menciona anteriormente se da en el timo,
estas son llevadas a una selección positiva y
negativa. Como tal deben ser capaces de
reconocer moléculas del complejo de
histocompatibilidad mayor MHC con un péptido
no propio unido a ellas.

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Tolerancia central del linfocito B
Han pasado varios años desde que Billingham,
Brent y Medawar demostraron, por primera vez,
en un modelo experimental el desarrollo de la
tolerancia. A partir de entonces, los inmunólogos
de trasplante han buscado intensamente las
causas que desencadenan la tolerancia clínica, con
la esperanza de eludir las complicaciones de la
inmunosupresión no específica, así como los
mecanismos de prevención del rechazo crónico.
Los intentos por lograr entender la tolerancia
clínica se basan en la comprensión de los
mecanismos básicos de tolerancia.
El crecimiento en el conocimiento de este
concepto se ha ido desarrollando en forma
paralela con la apreciación de la complejidad de
los mecanismos desencadenantes de la tolerancia.
En particular, se ha avanzado mucho en la
comprensión del papel de las células T y B en la
tolerancia central y periférica, en el papel de las
células T reguladoras, así como en los mecanismos
involucrados en la tolerancia de las células
dendríticas.
La tolerancia de los linfocitos B es necesaria para
mantener la falta de respuesta a antígenos propios
independientes del timo, como los polisacáridos y
los lípidos, aunque también interviene en el
bloqueo de las respuestas de anticuerpos a
antígenos proteínicos.
Los mecanismos de tolerancia central en los
linfocitos B son muy similares a los de los linfocitos
T, en el hecho de que reconocen el antígeno sin
procesar y sin estar presentado en moléculas
MHC. Los linfocitos B inmaduros que se están
diferenciando en la médula ósea y que reconocen
antígenos propios con alta afinidad o son editados
y cambian su especificidad o son eliminados.
El desarrollo de los linfocitos B ocurre en sus
etapas iniciales en la médula ósea y pasa por
diferentes estadios de maduración: Pro B, Pre B y
B inmaduro. Estos estadios cursan con cambios en
la expresión de receptores de membrana dentro
de los cuales llama la atención la expresión del
receptor de la célula B (BCR), que no se expresa en
estadios iniciales. En el estadio Pro B, BCR, se
expresa de manera provisional. En el estadio de
célula Pre B se expresa con la cadena liviana
sustituta invariable y aparece en su forma final en
la célula B inmadura.
En el paso de linfocito Pre B a linfocito B inmaduro,
ocurre la recombinación somática del segmento
variable de la cadena liviana de la
inmunoglobulina, que va a reemplazar la cadena
liviana sustituta invariable antes descrita. En este
punto, con el BCR completo, los linfocitos con alta
avidez por autoantígenos son eliminados por
deleción clonal central y los que presentan
moderada avidez por autoantígenos
experimentan el mecanismo conocido como
edición del receptor.
La edición de receptores autorreactivos permite la
reprogramación genética de la célula B para que
genere otro receptor no autorreactivo mediante
reordenamientos adicionales de los genes que
codifican para el receptor, cambiando así la
especificidad antigénica de la célula B. Si la edición
fracasa, los linfocitos B inmaduros pueden morir
por apoptosis.
Estos mecanismos de eliminación aún no están
bien definidos. Los linfocitos B en desarrollo que

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presentan una afinidad baja por antígenos propios
y no entrecruzan muchos receptores (antígenos
solubles, generalmente), pierden su capacidad de
respuesta funcional (anergia) y salen a la periferia
en ese estado refractario.
En lo que respecta a la anergia, pues está reduce
la expresión del receptor dado para el antígeno del
linfocito B inmaduro dado que de este modo
pierda su capacidad de respuesta funcional y así
pueda salir a la circulación en ese estado
refractario.
Tolerancia central del linfocito T
El sistema inmunológico debe de trabajar
constantemente para generar respuestas
específicas contra una variedad de moléculas
nocivas que entran en el cuerpo humano. Tiene la
capacidad de adaptarse para crear una enorme
diversidad en los receptores de células T y B.
Existen unos procesos denominados mecanismos
de auto tolerancia o de tolerancia inmunológica.
Estos mecanismos eliminan o inactivan los
linfocitos con receptores capaces de reconocer
genes propios, además, se dividen en dos grupos:
la tolerancia central y la tolerancia periférica. La
tolerancia inmunológica central se refiere a la
eliminación activa inducida durante el desarrollo
de los linfocitos T en el timo, en ese mismo
momento, se activan los linfocitos T reguladores
(Treg), que regulan las respuestas activas del
sistema inmune promoviendo la tolerancia, este
mecanismo se denomina tolerancia periférica.
Esta propiedad del sistema inmune, controla la
capacidad de responder contra antígenos
extraños sin atacar a lo propio, evitando la lesión
tisular autoinmune.
Durante una respuesta inmunitaria, las células T
son activadas por codificaciones en los genes
asociados al Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (HCM), desencadenando una
serie de regulaciones, proliferaciones,
diferenciaciones y funciones en las células
efectoras.
Los linfocitos T juegan un papel importante en la
regulación de las respuestas inmunitarias, al
trabajar en conjunto con células efectoras para
proporcionar una respuesta inmune eficaz contra
agentes extraños. La tolerancia central elimina los
linfocitos T autorreactivos que se desarrollan en el
timo presentándolos con autoantígenos en las
células tímicas. Los linfocitos T autorreactivos que
migran del timo hacia la periferia se disponen a
mecanismos adicionales como la anergia clonal, la
ignorancia y la eliminación. Además, las Tregs,
específicamente CD4, CD25 y Foxp3, ejercen un
control estricto sobre las respuestas
autorreactivas de las células B y T en la periferia. El
fracaso de cualquiera de estos puntos de control
puede causar una expansión descontrolada de
estas células autorreactivas.
Células T reguladoras (Treg) y su papel en la
tolerancia
Estas células pueden tener su desarrollo en el timo
o en la periferia y son cruciales para mantener la
tolerancia. Tienen la función principal de
regulación de la respuesta inmunitaria,
suprimiendo la proliferación de células T
efectoras, evitando respuestas y enfermedades
autoinmunes derivadas de fallos y daños en el
organismo. Algunas de las maneras en que las
Tregs ejercen su efecto supresor en la actividad

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inmunitaria, los cuales pueden estar dirigidos al
ambiente celular o directamente a células diana
son:
• La producción de citocinas (interleucinas)
inmunosupresoras como la IL-10 o el Factor de
Crecimiento Transformante (TGF), que son
capaces de inhibir la proliferación de células
dendríticas y macrófagos.
• El consumo de IL-2 para privar a otras
células inmunes de este factor de crecimiento
(TGF).
• Evitan la proliferación de células T
efectoras, gracias al antígeno 4 de los linfocitos T
citotóxicos (CTLA-4) quien actúa como un agente
competidor de CD28 en el ensamblaje de las
proteínas B7, principales moléculas estimulantes
de las células presentadoras de antígeno (APC).
• A través de la interacción entre el CTLA-4 y
CD/80, condicionan a las células dendríticas.
Mecanismo de tolerancia central/deleción o
eliminación clonal
Este mecanismo elimina los linfocitos T
autorreactivos frente a autoantígenos de
distribución ubicua que son presentados por las
células dendríticas en conjunto con las moléculas
del HCM del hospedador, impidiendo su potencial
respuesta al ser expuestas a esos antígenos en la
periferia.
La tolerancia central es fundamental para los
linfocitos T, y se consigue a través dos procesos
consecutivos y complementarios que acontecen
en distintas partes del timo. La selección positiva
que se produce inicialmente en la corteza permite
seleccionar los timocitos que poseen una afinidad
baja o intermedia para el autoantígeno. La
posterior selección negativa en la médula es la que
realmente asegura la eliminación clonal de
linfocitos T que presenten receptores de alta
afinidad, y está mediada por la expresión de
antígenos específicos de tejido en células
epiteliales del timo medular.
Sin embargo, hay autoantígenos de expresión
tisular restringida que, al no ser expresados en
células de estos órganos linfoides, o no en
suficiente cantidad, no provocan la eliminación de
los linfocitos T capaces de reconocerlos, que
migrarán de los órganos linfoides primarios (timo
y médula ósea) hacia la periferia. Recientemente,
se ha descrito que en este proceso juega un papel
vital el elemento de regulación autoinmune
(AIRE), que es un factor de transcripción que
controla la expresión en órganos linfoides
primarios de algunos antígenos periférico, por
ejemplo, la insulina2. Se cree que su expresión
lleva a una mayor deleción de la población de
células T CD4 o su diferenciación a células Treg, y
una deficiencia genética de AIRE se relaciona con
un estado global de autoinmunidad.
Para que la deleción clonal establezca una
tolerancia central integral, los linfocitos T deben
entrar en contacto con todos los posibles
antígenos endógenos durante la maduración de
los timocitos (linfocitos T inmaduros). Algunos
indicios de cómo se produce la deleción clonal,
respaldan la posibilidad de que las APC lleven al
timo todos los antígenos limitados a los tejidos
(TRA); que se expresan solo en el páncreas o en los
testículos. El AIRE controla la expresión de los TRA
dentro de las células epiteliales tímicas medulares,

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para que expresen péptidos a partir de marcos
abiertos de lectura que representan los TRA.
Conclusiones. - Podemos ver como luego
de que Ray Owen usará el termino de tolerancia
central, esta ha sido estudiada de ardua manera,
para poder remarcar la importancia de este tipo
de tolerancia.
Para finalizar hay que recalcar que la tolerancia
central es fundamental porque en el caso de los
receptores de células T y B, van a ser sintetizados
por las células a través de un reordenamiento
somático aleatorio. Este proceso es llamado
recombinación, el cual adquiere importancia
porque aumenta la diversidad de receptores, lo
que hará que haya más posibilidades de que las
células B y y las células T posean receptores para
el nuevo antígeno. En el caso de los linfocitos T en
desarrollo que expresan receptores de alta
afinidad para estos autoantígenos experimentan
una selección negativa y acaban perdiéndose, por
lo que en el conjunto de linfocitos T periféricos no
existen células T autorreactivas. Algo que nos
gustaría volver a recalcar sería la gran importancia
que posee las células T reguladoras, para
mantener esta tolerancia activa, las cuales poseían
su desarrollo en el timo o en la periferia.
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