Desarrollo del linfocito

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Catedra de Inmunología - Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
Catedra de Inmunología, Escuela de Laboratorio clínico, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
Alergia, tos recurrente, covid-19, dolor articular, asma, artritis,artrosis, dr. Jorge cañarte alcivar, defensas, inmunólogo,
TITULO DEL TRABAJO
Leslie Cevallos Navia1
, Patricia López Santana1
, Jonathan Piloso Dela1
, Aldo Villamar Marcillo1
, Jorge
Cañarte Alcívar2-3
1 Estudiante de la Escuela de Laboratorio clínico. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo
– Manabí – Ecuador
2Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
Resumen. - Para que las respuestas inmunitarias
sean eficientes se tienen que producir y desarrollar
los linfocitos B y T, que también interviene el
reordenamiento del gen del receptor para el
antígeno, además con la activación
específicamente de los linfocitos T, producen
respuestas que ayuden a combatir los
microorganismos que ingresan al organismo.
Como se sabe que los linfocitos B se generan en la
medula ósea y los linfocitos T en el timo, tienen
características similares en cuanto a su
maduración, porque estas células salen de los
órganos linfáticos primarios hacia la circulación
general con dirección a los órganos linfoides
secundarios y es aquí donde empiezan las
respuestas inmunitarias (3). En cuanto al
reordenamiento del receptor de antígeno, estos
tienen estructura particular con regiones variables
y regiones de unión, pero también poseen otra
región conocida como diversidad, por esto sufren
el proceso de reordenamiento, además, a partir de
estos genes se originan proteínas con funciones
específicas para cada linfocito, como son las
inmunoglobinas y el receptor para los linfocitos T
(1).
Después de la maduración de los linfocitos,
independientemente el linfocito T que pertenece a
la inmunidad celular, se activa para generar
respuestas a distintos microbios.
La activación del linfocito T se da por las células
presentadoras de antígenos con ayuda del
complejo mayor de histocompatibilidad, lo que
provoca una cadena de señalización intracelular
que eleva la expresión de integrinas para secretar
citocinas o citotoxinas (2).
Palabras claves. - Linfocitos T CD4; Timo;
Receptor de antígeno; Linfocitos B
Introducción y desarrollo. - Los linfocitos,
representativos de la inmunidad adaptativa, son las
únicas células del organismo que expresan
receptores para antígenos distribuidos de forma
clonal, cada uno con una especificidad exquisita
frente a un determinante antigénico diferente. (4)
Después de los neutrófilos, los leucocitos son más
numerosos en la circulación pues estos se
encuentran de 1,000 a 3,000 por mm3 de sangre y
en números relativos entre 20 y 30 por ciento de la
cuenta total. Es decir, los linfocitos T circulan un
75%. (5)
El reordenamiento del receptor de antígeno es un
proceso que ocurre de manera secuencial durante
la ontogénesis de los linfocitos. Estos
reordenamientos de los análisis se utilizan para
determinar en el diagnóstico clínico si es clonal o
no una proliferación linfoide, es decir si es o no
maligna. (4)
La activación de los linfocitos T se inicia a través
de la presentación de antígenos exógenos o

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endógenos por células de antígenas presentadoras
a través del mayor complejo de
histocompatibilidad el cual se une a un receptor
especializado presente en los linfocitos T (2)
Estas células maduran en el timo, la principal
función de este grupo celular es la respuesta
adaptativa celular. Su receptor es el CD4 y ejerce
su función a través de las citosinas; de acuerdo al
tipo de citosinas se subdividen en Th: 1, 2 y 3. (3)
Desarrollo del linfocito y reordenamiento del
gen del receptor para el antígeno.
Los organismos multicelulares detectan patógenos
y responden con mecanismos de inmunidad
natural. Los vertebrados tienen mecanismos
adicionales que incluyen a los linfocitos, los cuales
además del enorme repertorio de receptores que
tienen para detectar antígenos específicos, generan
memoria inmunológica; estos mecanismos
corresponden a la inmunidad adaptativa o
específica. (8)
Después de los neutrófilos, los linfocitos son los
leucocitos más numerosos en la circulación.
Origen y activacion de linfocitos.
Los linfocitos se originan en la médula ósea y
derivan de la célula madre hematopoyética CD 34.
La maduración de los linfocitos B se realiza en el
hígado fetal antes del nacimiento y después en la
médula ósea en estos órganos, los linfocitos son
seleccionados mediante un riguroso escrutinio, por
lo que de las células generadas inicialmente,
emerge sólo una minoría: 50% de B y 10% de T
aproximadamente, el resto muere por apoptosis.(8)
Los linfocitos egresados se dirigen a los órganos
linfoides secundarios, sitios en los que se unen al
antígeno correspondiente. El linfocito B puede
unirse a ellos de manera directa, el T únicamente
lo hace si el fagocito se los presenta. Los
linfocitos, al ser activados por esta interacción se
transforman en células efectoras y generan,
además, clonas de células de memoria específicas
para el antígeno. (8)
Reordenamiento del gen del receptor para el
antígeno.
Los reordenamientos del receptor de antígeno son
un proceso fisiológico que ocurre de manera
secuencial durante la ontogénesis de los linfocitos.
El análisis de estos reordenamientos se utiliza en
el diagnóstico clínico para determinar si una
proliferación linfoide es clonal o no, lo cual, en
general, quiere decir si es maligna o no. Los
métodos de análisis han cambiado a lo largo del
tiempo y actualmente se evalúan mediante PCR y
secuenciación. Hay un modelo natural que podría
servir para estudiar la linfomagénesis, que son las
inmunodeficiencias. Las inmunodeficiencias
primarias en su mayoría son genéticas, algunas
con patrones de herencia mendelianos y se
clasifican en celulares y humorales. (1)
Los reordenamientos se realizan por medio de
pasos secuenciales e invariables:
-Sinapsis: el mecanismo enzimático detecta las
secuencias señal de la recombinación o RSS. Estas
constan de tres porciones: un heptámero de
nucleótidos conservados, un espaciador de 12 o 23
nucleótidos variables, y un nonámero de nueve
nucleótidos rico en AT. Los heptámeros son
vulnerables a la VDJ recombinasa, un tetrámero
constituido por las proteínas RAG 1 y 2. Estas
enzimas son propias de los linfocitos en desarrollo
y se encuentran inactivas durante la proliferación
celular.(8)

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- Escisión: son roturas en la doble cadena de ADN
en las uniones entre la RSS y la secuencia codifi
cadora. La unión entre los heptámeros se realiza
eliminando el ADN entre ellos, o formando un
bucle por inversión de las cadenas. Los extremos
codifi - cadores rotos fi nalizan por una horquilla
cerrada. (8)
-Apertura de las horquillas por medio de la enzima
Artemisa, que es una endonucleasa, con el fin de
que la enzima TDT añada nuevas bases en los
extremos expuestos, aumentando la diversidad de
las secuencias.(8)
-Unión y finalización por medio del sistema de
unión de extremos no homólogo, un sistema de
reparación de ADN presente en todas las células.
Más tarde, los linfocitos B maduros aumentan su
repertorio combinatorial por medio de
hipermutación somática, la cual ocurre en el centro
germinal. Se caracteriza por la adición o
sustracción de nucleótidos, aún se ignora cómo un
locus determinado se selecciona en un caso
específico o por qué algunos fragmentos son
elegidos con mayor frecuencia. En las neoplasias
linfoides ocurren reordenamientos de uno u otro
receptor independientemente del linaje de la
lesión, pero durante el proceso fisiológico
variables de las Ig son ensambladas en los
linfocitos B, mientras que las regiones variables
del TCR son acopladas solo en los linfocitos T. (8)
Las células T reguladoras circulantes podrían
convertirse en un adecuado biomarcador para
beneficio de los seres humanos un ejemplo es en
los procesos de trasplantes. (8)
Activación de linfocitos T.
La activación de los linfocitos T se inicia a través
de la presentación de antígenos endógenos o
exógenos por células presentadoras de antígenos a
través del complejo mayor de histocompatibilidad,
el cual se une a un receptor especializado presente
en los linfocitos T. Este reconocimiento
desencadena una cascada de señalización
intracelular que conlleva a un aumento en la
expresión de integrinas, modificaciones del
citoesqueleto y producción de factores de
transcripción involucrados en la liberación de
citocinas y mediadores inflamatorios. Uno de los
inductores más importantes en la activación
celular es el complejo enzimático con acción
tirosina cinasa. (2)
Los linfocitos T en el timo.
Necesitan procesos de diferenciación similares a
los linfocitos B. Sin embargo, nacen en el timo a
partir de un precursor pluripotencial que proviene
de médula ósea. La histología tímica proporciona
el entorno para realizar los procesos de tolerancia
central y las señales necesarias para generar las
distintas subpoblaciones de linfocitos: T-
colaboradores, T-citotóxicos, NKT y Tγδ.(3)
El proceso de maduración de los linfocitos T es
complejo y requiere el seguimiento de una serie de
pasos con un orden preciso de reordenamiento
gènico y de expresión de diversas moléculas que
da como resultado la definición de diversos
estadios.
Selección positiva.-En este proceso de educación
tímica, los timocitos DP (CD4+ / CD8+)
interactúan con las moléculas del MHC de clase I
у II, que se expresan en las células epiteliales de la
corteza tímica con el objetivo de seleccionar a los
linfocitos Τ que reconozcan al MHC propio. En
esta etapa, el suceso crítico es que el TcR
reconozca a las moléculas del MHC, tanto clase I
como clase II con la intensidad correcta. El

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reconocimiento será exitoso en función de la
avidez del TcR por la molécula del MHC. (2)
Selección negativa.-Durante la selección negativa,
los timocitos migran hacia el centro del timo con
ayuda de la expresión del receptor para quimiocina
CCR7, esta selección ocurre en la región de la
corteza tímica próxima a la unión corticomedular,
en la propia región corticomedular y en la médula
tímica5. Una vez en la zona, los linfocitos dobles
positivos son sometidos a la presentación de
antígenos propios en el contexto de las moléculas
del MHC clases I у II, de tal manera que aquellos
linfocitos que reconozcan con gran avidez a los
autoantígenos son eliminados por apoptosis. (2)
Diferenciación de los linfocitos T CD4+ y
mecanismos epigenéticos.
Al ocurrir el reconocimiento de un antígeno, los
linfocitos T CD4 + vírgenes proliferan y se
diferencian en subpoblaciones con funciones
distintas. Tradicionalmente, este evento de
diferenciación ha sido clasificado como la
adquisición de un destino irreversible para cada
una de estas células, por consiguiente, estos linajes
son definidos convencionalmente gracias a su
juego citocinas y factores de transcripción,la
diferenciación Th1 la dirigen sobre todo las
citocinas IL-12 e IFN-g y ocurre en respuesta a los
microbios intracelulares que activan las células
dendríticas, los macrófagos y los linfocitos
NK,encambio la diferenciación Th2 la estimula la
citocina IL-4 y ocurre en respuesta a los helmintos
y los alérgenos. El GATA-3 es un factor de
transcripción que actúa como un regulador
maestro de la diferenciación Th2 y que aumenta la
expresión de los genes de citocinas Th2, IL-4, IL-
5 e IL-13, que se localizan en el mismo locus
génico.(4)
El desarrollo de los linfocitos Th17 lo estimulan
citocinas proinflamatorias producidas en respuesta
a bacterias y hongos, como la IL-1, IL-6, IL-23,
etc. El TGF-b y las citocinas inflamatorias, sobre
todo la IL-6 y la IL-1, actúan en cooperación para
inducir la producción de RORyt.Otra
subpoblación de células T CD4+ son los Treg,
caracterizada por la expresión del FOXP3 como
factor de transcripción. Las Treg obtenidas del
timo son un subconjunto estable. Sin embargo, las
Treg pueden ser producidas en la periferia por la
exposición del TGF-b. De la misma manera que
las Treg, las células de Treg (iTreg) inducible
expresan FOXP3, pero podrían ser menos estables
y compartir el circuito con células Th17, que
requieren también TGF-b para su diferenciación.
(4)
Conclusiones. - La activación del linfocito
T es un proceso complejo con múltiples
componentes que se relacionan entre sí; esta
intricada maquinaria que inicia por el
reconocimiento entre el TCR y un péptido
montado sobre una molécula mayor de
histocompatibilidad permite la activación de la
familia de cinasas SRC, FYN y LCK, que
fosforilan los residuos de tirosina de las secuencias
ITAM presentes en las cadenas del CD3. Entre los
elementos reguladores de la activación del
linfocito T está el correceptor CTLA-4, la
ubiquitinación y degradación de proteínas claves
en la activación, el reclutamiento de SHIP1 por
DOK1/2 y la activación de PTPN22. (2)
La regulación de la activación del linfocito T es
fundamental para finalizar la activación y evadir
estados de anergia o autoinmunidad.
El desarrollo del linfocito B y T implica el
reordenamiento somático de los segmentos

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génicos del receptor para el antígeno y la expresión
inicial de la cadena pesada m de Ig en los
precursores del linfocito B y de las moléculas b del
TCR en los precursores del linfocito T. (11)
Durante la maduración de las células T en el timo,
los segmentos génicos del TCR se reordenan de
forma ordenada dando lugar a la formación de los
genes funcionales α y β o γδ del TCR. (10)
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