Bolivia mi tierra amada

1. Marza Flores Romulo Antonio
Mgr. Ramiro Zapata
Producción II
Gestion: I-2021
PRACTICA
La producción de vacunas
“Calidad es el gran soporte de la producción” AUTOR: Mgr. RAMIRO ZAPATA BARRIENTOS
1. Introducción
A finales del siglo XIX (en Estados Unidos), ya se habían creado varias vacunas para
humanos, entre ellas las de la viruela, rabia, plaga, cólera y tifoidea. Sin embargo, no existía
alguna regulación sobre la producción de las vacunas.
El 1o
de julio de 1902, el Congreso de EE.UU. aprobó “Una ley para regular la venta de virus,
sueros, toxinas y productos análogos”, que posteriormente se conoció como la Ley de
Control de Productos Biológicos (aunque lo de “productos biológicos” no aparece en
ninguna parte de la ley). Esta fue la primera legislación federal moderna para controlar la
calidad de los medicamentos, y surgió, en parte, como una respuesta a los sucesos de
contaminación de 1901 en San Luis y Camden, e involucraban la vacuna contra la viruela y
la antitoxina de la difteria.
La Ley creó el Laboratorio Higiénico del Servicio de Salud Pública de EE.UU. para supervisar
la fabricación de medicamentos biológicos, y posteriormente se convertiría en los Institutos
Nacionales de Salud. La Ley estableció el derecho por parte del gobierno para controlar los
establecimientos donde se producían las vacunas.
La Ley de Servicio Público de Estados Unidos de 1944 ordenaba que el gobierno federal
emitiera autorizaciones oficiales para los productos biológicos, incluidas las vacunas.
Después de un accidente en 1954 con una vacuna contra el poliovirus (conocido como el
incidente Cutter), se formó la División de Normas para Productos Biológicos (DBS, por sus
siglas en inglés) con el fin de supervisar la seguridad y regulación de las vacunas.
Posteriormente, la DBS cambió de nombre a Oficina de Productos Biológicos, y se convirtió
en parte de la Administración de Drogas y Alimentos; ahora es el Centro para la Evaluación
e Investigación de Productos Biológicos.
En la Unión Europea, la Agencia Europea de Medicamentos supervisa la regulación de
vacunas y otras medicinas, y un comité de la Organización Mundial de la Salud hace
recomendaciones para los productos biológicos utilizados a nivel internacional; muchos
países han adoptado las normas de la OMS.
Etapas en el desarrollo y las pruebas de vacunas
En Estados Unidos, el desarrollo y las pruebas de las vacunas siguen un conjunto
estandarizado de pasos. Las primeras etapas son de naturaleza exploratoria. La regulación
y la supervisión aumentan en lo que la vacuna candidata avanza en el proceso.

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Primeros pasos: Estudios de laboratorio y en animales
Etapa de exploración
Esta etapa involucra la investigación básica de laboratorio, y a menudo dura de 2 a 4 años.
Los científicos académicos y gubernamentales con financiamiento federal identifican
antígenos naturales o sintéticos que podrían ayudar a prevenir o tratar una enfermedad.
Estos antígenos podrían incluir partículas parecidas a virus, virus o bacterias debilitadas,
toxinas bacterianas debilitadas u otras sustancias derivadas de patógenos.
Etapa preclínica
Los estudios preclínicos usan sistemas de cultivos de tejidos o cultivos de células y pruebas
en animales, que pueden ser ratones o monos, para evaluar la seguridad de la vacuna
candidata y su capacidad imunógena, o capacidad de provocar una respuesta inmunológica.
Estos estudios les dan una idea a los investigadores sobre las respuestas celulares que
podrían esperar en los humanos, también podrían sugerir una dosis inicial segura para la
siguiente fase de la investigación, así como un método seguro para aplicar la vacuna.
Los investigadores pueden adaptar la vacuna candidata durante la fase preclínica para tratar
de hacerla más eficaz. También pueden realizar estudios de exposición con los animales, lo
cual significa que se vacuna a los animales y luego se trata de infectarlos con el patógeno
objetivo; este tipo de estudios nunca se realizan en humanos.
Muchas vacunas candidatas no van más allá de esta etapa, ya que no pueden generar la
respuesta inmunológica deseada. A menudo, las etapas preclínicas duran de 1 a 2 años, y
por lo general involucran a investigadores de la industria privada.
Solicitud de IND
Un patrocinador, que por lo general es una compañía privada, envía una solicitud para
investigar un medicamento nuevo (IND, por sus siglas en inglés) a la Administración de
Drogas y Alimentos de EE.UU., donde refiere los procesos de fabricación y prueba, resume
los informes del laboratorio y describe el estudio propuesto. Una junta de revisión
institucional, que representa a la institución donde se llevará a cabo el ensayo clínico, debe
aprobar el protocolo clínico. Finalmente, la FDA tiene 30 días para aprobar la solicitud.
2. Desarrollo
El desarrollo de una vacuna es un proceso largo y complejo que a menudo tarda de 10 a 15
años, e involucra la participación combinada de organizaciones públicas y privadas.
El sistema actual para crear, probar y regular vacunas se creó durante el siglo XX, cuando
los grupos involucrados estandarizaron sus procedimientos y reglamentos.

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Fase I de los ensayos con la vacuna
Este primer intento por evaluar la vacuna candidata en humanos involucra a un pequeño
grupo de adultos, de entre 20 a 80 por lo general. Si la vacuna está dirigida a los niños, los
investigadores harán pruebas primero en adultos, y poco a poco reducirán la edad de los
sujetos de prueba hasta llegar al objetivo. Los ensayos de fase I pueden ser no ciegos
(conocidos también como estudios abiertos, pues los investigadores, y tal vez los sujetos de
prueba, saben si se usa una vacuna o un placebo).
Las metas de las pruebas de fase I son evaluar la seguridad de la vacuna candidata y
determinar el tipo y el alcance de la respuesta inmunológica que provoca la vacuna. Un
ensayo prometedor de fase I avanzará a la siguiente etapa.
Fase II de los ensayos con la vacuna
Un grupo más grande de varios cientos de personas participa en las pruebas de fase II.
Algunas de las personas pueden pertenecer a grupos en riesgo de contraer la enfermedad;
los ensayos son aleatorios y bien controlados, e incluyen a un grupo de placebo.
Las metas de las pruebas de fase II son estudiar la vacuna candidata en cuanto a su
seguridad, capacidad imunógena, dosis propuestas, programa de vacunación y método de
aplicación.
Fase III de los ensayos con la vacuna
Las vacunas candidatas que tienen éxito en la fase II avanzan a ensayos más grandes, que
involucran de miles a decenas de miles de personas. Las pruebas de fase III son aleatorias y
doble ciego, e involucran la vacuna experimental que se prueba contra un placebo (el
placebo puede ser una solución salina, una vacuna para otra enfermedad o alguna otra
sustancia).
Una meta de la fase III es evaluar la seguridad de la vacuna en un grupo grande de personas.
Algunos efectos secundarios poco usuales podrían no ser evidentes en grupos más
pequeños de personas que formaron parte de las fases anteriores; por ejemplo, suponga
que un suceso adverso, relacionado con una vacuna candidata, pudiera ocurrir en 1 de cada
10,000 personas, para detectar una diferencia significativa de un suceso de baja frecuencia,
el ensayo tendría que haber incluido 60,000 sujetos, la mitad de ellos en el control, o en el
grupo sin vacuna (Plotkin SA et al. Vaccines, 5th
ed. Philadelphia: Saunders, 2008).
La eficacia de la vacuna también se prueba, lo cual puede incluir los siguientes factores: 1)
¿La vacuna candidata previene la enfermedad? 2) ¿Previene la infección por el patógeno?
3) ¿Conduce a la producción de anticuerpos u otros tipos de respuestas inmunológicas
relacionadas con el patógeno?
Siguientes pasos: Aprobación y autorización oficial

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Después de que un ensayo de fase III resulta exitoso, el creador de la vacuna enviará a la
FDA una solicitud de autorización oficial para productos biológicos. Posteriormente, la FDA
inspeccionará la fábrica donde se producirá la vacuna y aprobará el etiquetado de la misma.
Después de emitir la autorización oficial, la FDA vigilará la producción de la vacuna,
incluyendo las instalaciones de inspección, y revisará las pruebas que hace el fabricante a
lotes de vacunas en cuanto a capacidad para obtener el efecto deseado, seguridad y pureza.
La FDA tiene el derecho de realizar sus propias pruebas a las vacunas de los fabricantes.
Vigilancia posterior una vez emitida la autorización oficial
Diversos sistemas vigilan las vacunas después de haber sido aprobadas. Entre ellos se
incluyen los ensayos de la fase IV, el Sistema de Información sobre Eventos Adversos a una
Vacuna (Vaccine Adverse Event Reporting System) y el Enlace de Datos sobre la Seguridad
de las Vacunas (Vaccine Safety Datalink).
Fase IV de los ensayos
Los ensayos de la fase IV son estudios opcionales que pueden realizar las compañías de
medicamentos después de que se lanza una vacuna. El fabricante puede seguir realizando
pruebas a la vacuna en cuanto a seguridad, eficacia y otros posibles usos.
VAERS
En 1990, los CDC y la FDA establecieron el Sistema de Información sobre Eventos Adversos
a una Vacuna (VAERS, por sus siglas en inglés). El objetivo de VAERS, de acuerdo con los
CDC, es “detectar posibles señales de reacciones adversas relacionadas con las vacunas”
(en este caso, una señal es una prueba que indique una posible reacción adversa observable
a través de los datos recopilados). Cada año se notifican aproximadamente 30,000 sucesos
a VAERS. Entre un 10 y un 15% de estas notificaciones describen reacciones médicas graves
que terminan en: hospitalización, enfermedades que ponen en peligro la vida, discapacidad
o muerte.
VAERS es un sistema de notificación voluntaria, cualquier padre, proveedor de cuidado
médico o amigo del paciente que sospeche una relación existente entre una vacuna y una
reacción adversa, puede hace una notificación a VAERS. Posteriormente, los CDC investigan
el suceso y tratan de descubrir si la reacción adversa fue realmente ocasionada por la
vacuna.
Los CDC declaran que dan seguimiento a los datos del VAERS para:
• Detectar reacciones adversas que sean nuevas, inusuales o raras
• Vigilar el aumento en reacciones adversas conocidas

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• Identificar posibles factores de riesgo para el paciente en tipos particulares de
reacciones adversas
• Identificar lotes de vacunas cuando aumenten las cifras o los tipos de reacciones
adversas notificadas
• Evaluar la seguridad de vacunas cuya autorización oficial se otorgó recientemente
No todas las posibles reacciones adversas notificadas a VAERS son provocadas por una
vacuna; los dos incidentes podrían estar relacionados únicamente por el tiempo, y es
probable que no todas las reacciones adversas que sean resultado de una vacuna se
informen a VAERS. Los CDC declaran que muchas reacciones adversas, como la inflamación
en el sitio de la inyección, no se notifican. De acuerdo con los CDC, las reacciones adversas
graves “probablemente tienen más probabilidades de notificarse que las leves, en especial
cuando ocurren poco después de la vacunación, aunque tal vez sean coincidencias y se
relacionen con otras causas”.
VAERS ha identificado con éxito diversas reacciones adversas raras relacionadas con la
vacunación. Entre ellas se encuentran:
• Un problema intestinal después de que se introdujo la primera vacuna para el
rotavirus en 1999
• Enfermedades neurológicas y gastrointestinales relacionadas con la vacuna contra
la fiebre amarilla
Además, de acuerdo con Plotkin et al., VAERS identificó la necesidad de investigar más a
fondo la relación de la MMR con un trastorno de coagulación de la sangre, encefalopatía
después de la MMR, y un síncope después de la vacunación (Plotkin SA et
al. Vaccines, 5th
ed. Philadelphia: Saunders, 2008).
Enlace de Datos sobre la Seguridad de las Vacunas
En 1990, los CDC establecieron este sistema, el Enlace de Datos (VSD, por sus siglas en
inglés) es una recopilación de bases de datos enlazadas que contienen información de
grupos médicos grandes. Las bases de datos enlazadas permiten que los funcionarios
recopilen datos sobre vacunación entre las poblaciones que atendieron los grupos médicos.
Los investigadores pueden tener acceso a los datos si proponen estudios a los CDC, y estos
otorgan la aprobación.
El VSD presenta algunas dificultades; por ejemplo, la base de datos incluye a pocos niños
sin vacunar; los grupos médicos que suministran información al VSD podrían tener
poblaciones de pacientes que no representen a poblaciones grandes en general; además,

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los datos no provienen de ensayos aleatorios, controlados y ciegos, sino de la práctica
médica real. Por lo tanto, podría ser difícil controlar y evaluar los datos.
El Análisis Rápido de Ciclo (RCA, por sus siglas en inglés) es un programa de VSD que inició
en 2005 y vigila datos en tiempo real para comparar tasas de reacciones adversas en
personas recién vacunadas con tasas en personas no vacunadas; el sistema se utiliza
principalmente para dar seguimiento a nuevas vacunas. Entre las nuevas vacunas que
tienen seguimiento en el Análisis Rápido del Ciclo se encuentran la vacuna meningocócica
conjugada, la vacuna contra el rotavirus, la vacuna MMRV, la vacuna Tdap y la vacuna HPV.
Posteriormente se estudian más a fondo las posibles relaciones entre reacciones adversas
y la vacunación.
La producción de vacunas y otros compuestos farmacéuticos en plantas transgénicas
El uso de reactores o biorreactores para la producción a nivel industrial de determinadas
sustancias no es nuevo. Una gran cantidad de compuestos de diversos tipos (incluyendo
farmacéuticos) se han estado produciendo por muchos años en diversos sistemas. Esto fue
posible debido a que la mayoría de los genes de cualquier origen se pueden expresar en
sistemas heterólogos. El sistema de expresión ideal sería el que produce el material en
mayor cantidad, más seguro y biológicamente más activo con el costo más bajo. El uso de
células de mamíferos modificadas con técnicas DNA recombinante tiene la ventaja de
producir compuestos idénticos a los naturales, sin embargo, cultivar estas células es muy
costoso y se puede realizar solamente en una escala limitada.
El uso de microorganismos tales como bacterias permite la producción a una escala mucho
más grande, pero tiene la desventaja de originar productos que no son exactamente iguales
a los de origen natural. Por ejemplo, aquellas proteínas que generalmente son glucosiladas
(unir diversos azúcares a la molécula) en seres humanos no son glucosiladas por bacterias.
Además, las proteínas humanas que se expresan en altos niveles en Escherichia
coli adquieren con frecuencia una conformación artificial y son más propensas a precipitar
intracelularmente debido, principalmente, a la carencia de puentes disulfuro y a un
plegamiento inadecuado.
La producción de proteínas recombinantes en plantas tiene muchas ventajas potenciales
para generar compuestos farmacéuticos de importancia en medicina clínica. En primer
lugar, los sistemas vegetales son más económicos que la infraestructura industrial que se
basa en el uso de sistemas de fermentación o en biorreactores. En segundo lugar, ya está
disponible la tecnología para cosechar y procesar plantas y sus productos a escala industrial.

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En tercer lugar, el requisito de la purificación del compuesto puede ser eliminado cuando el
tejido de la planta que contiene la proteína recombinante se utiliza como alimento (como
en el caso de la vacunas comestibles (véase mas adelante). En cuarto lugar, se puede dirigir
a las proteínas recombinantes a determinados compartimientos intracelulares, o
expresarlos directamente en esos compartimientos (como por ejemplo el cloroplasto). En
quinto lugar, se puede producir la proteína recombinante en plantas a escala industrial.
Finalmente, los riesgos a la salud que se presentan por posible contaminación del producto
recombinante con patógenos humanos son mínimos. Hay dos áreas en donde esta
tecnología está teniendo un impacto importante, en la producción de anticuerpos y sus
receptores y en la producción de vacunas comestibles.
Producción de anticuerpos en plantas transgénicas
Desde hace mas de diez años las plantas han demostrado ser sistemas versátiles de
producción para muchas formas de anticuerpos como IgG e IgA, IgG / IgA quiméricos y
otros. Las plantas tienen un gran potencial como fuente virtualmente ilimitada de
anticuerpos monoclonales baratos (llamados "planticuerpos") para terapia humana y
animal.
La mayoría de los anticuerpos expresados hasta la fecha han sido en tabaco, aunque
también se han utilizado papa, soya, alfalfa, arroz y trigo [1, 2]. La ventaja principal de usar
hojas (como en tabaco y alfalfa) para producir el anticuerpo es el rendimiento. Tanto la
alfalfa como el tabaco pueden ser cosechados varias veces al año, con una producción
potencial de biomasa por año de 17 toneladas / ha y > 50 toneladas / ha, respectivamente.
En contraste, la producción máxima de trigo, arroz o maíz, difícilmente rebasa las 6
toneladas / ha. Otras ventajas del tabaco incluyen su facilidad para manipulación genética,
la producción de un gran número de semillas (hasta un millón por planta) y la imperiosa
necesidad de explorar otros usos para este cultivo.
Los anticuerpos producidos en plantas son bastante estables tanto a temperatura ambiente
como a 4 °C. El material vegetal que contiene al anticuerpo se puede almacenar y la
purificación se puede realizar en una planta de procesamiento que no necesita estar cerca
del lugar en donde están las plantas y se puede utilizar todo el año. Hay muchos ejemplos
de anticuerpos y sus receptores producidos exitosamente en plantas (Tabla 1), aunque sólo
uno de éstos se ha probado en seres humanos: un anticuerpo secretor quimérico de IgG /
IgA contra un antígeno superficial de Streptococcus mutans, el agente causal de la caries
dental. Este anticuerpo producido en tabaco fue aplicado tópicamente a los dientes de
varios voluntarios y se encontró que era tan eficaz como un IgG producido en un hibridoma

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de ratón para prevenir la recolonización de las encías por S. mutans [4]. Para dar otro
ejemplo, un anticuerpo contra el virus del herpes (HSV) fue producido en soya y fue muy
eficaz en la prevención de la infección vaginal por HSV en ratón.
Un aspecto importante que se ha destacado de la producción de anticuerpos en plantas es
el potencial bajo costo de producción. Hay pocos estudios de costos y por eso las
estimaciones disponibles implican muchas suposiciones. El costo para producir IgG en
alfalfa crecida en un invernadero de 250 m2
se estimó en 500-600 dólares / g, comparados
con 5000 dólares/g para el mismo anticuerpo pero producido por hibridomas (células
cancerosas en cultivo in vitro) [6]. Es indudable que los niveles de expresión tendrán un
impacto significativo en los costos, por ello en el nivel de expresión más alto reportado para
un anticuerpo (500 µg / g de hoja para una IgA secretada [4], el costo final se estimó muy
por debajo de 50 dólares / g. Esto contrasta ostensiblemente con los costos de anticuerpo
purificado obtenido por cultivo de células (1000 dólares / g) o a partir de animales
transgénicos (100 dólares / g). El componente más importante del costo de los
planticuerpos será la purificación. Sin embargo, la expresión en gérmenes de arroz y trigo
[3] abre la posibilidad de administración oral de algunos anticuerpos terapéuticos sin
necesidad de purificación. Sin embargo, a pesar de todas estas ventajas, aún no se produce
ningún anticuerpo en plantas a nivel comercial.
Mucho anticuerpos son sujetos a un proceso post-traduccional de glucosilación el cual es
crítico para su actividad. Sólo hay un estudio reportado en donde se analiza la glucosilación
de un anticuerpo producido en plantas con el producido en hibridomas de ratón [7]. Se
encontró que los azúcares en el anticuerpo derivado de plantas eran estructuralmente más
diversos, siendo el 40% del tipo manosa. El otro 60% tenía enlaces tipo ß-(1,2)-xilosa y ß-
(1,3)-fucosa. Estos enlaces son típicos de plantas pero no se encuentran en mamíferos. El
ácido siálico, que representaba el ~10% del contenido de azúcar del anticuerpo monoclonal
de ratón, no se encontró en el anticuerpo de plantas. Sin embargo, estas diferencias en
estructura parecen no tener ningún efecto sobre la unión al antígeno o sobre la afinidad in
vitro [4-6, 8] y pudieran, igualmente, no ser importantes in vivo. Un IgG producido en alfalfa
tuvo una vida media en suero en ratones Balb/c similar a la de un anticuerpo producido en
hibridomas.
Aunque ha habido una cierta preocupación por la inmunogenicidad potencial y la capacidad
alergénica de los planticuerpos, es probable que éstos no presenten problemas para la
mayoría de la gente porque las glucoproteínas de plantas son ubicuas en la dieta humana.
En este sentido, no hubo evidencia de una reacción alérgica a un anticuerpo humano

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antiratón (HAMA) en 60 pacientes que recibieron la aplicación oral tópica de IgA secretora
específica para S. mutans.
Vacunas comestibles
La producción de diversos antígenos en plantas transgénicas es un hecho demostrado desde
hace años [10]. El interés para hacer estos experimentos fue que determinadas proteínas
inmunogénicas clave del patógeno se podrían sintetizar en plantas y después usar el tejido
vegetal como vacunas comestibles en seres humanos o en animales. Se ha demostrado que
esta idea es totalmente viable usando diversas proteínas bacterianas y virales.
Actualmente, la vacunación en gran escala enfrenta una serie de dificultades: Por un lado,
los altos costos de las vacunas, y por el otro, el riesgo de que la distribución en lugares
remotos y de difícil acceso no sea adecuada. La mayoría de las vacunas disponibles se
aplican vía parenteral (inyecciones). La Organización Mundial de la Salud ha recomendado
en diversas ocasiones la búsqueda de alternativas para sustituir a las inyecciones, debido a
que ha encontrado en algunos países que hasta un 30 % de las inyecciones se realizan con
jeringas no estériles, debido a los problemas económicos de esos lugares. Considerando el
grave problema del SIDA, este hecho es de gran relevancia. La aplicación de vacunas vía oral
es una buena alternativa para las vacunas vía parenteral, en gran parte por razones de bajo
costo y fácil administración. Igualmente, con las vacunas orales se incrementa la
probabilidad de adquirir inmunidad en mucosas contra los agentes infecciosos que entran
el cuerpo a través de una superficie mucosal.
Una preocupación importante con las vacunas orales es la degradación de los antígenos en
el estómago e intestino antes de que puedan inducir una respuesta inmune. Para
protegerlos de la degradación, se han desarrollado varios métodos. Entre éstos se
encuentran el uso de cepas recombinantes de microorganismos atenuados
(v.gr. Salmonella), de vehículos de bioencapsulación tales como liposomas y finalmente las
plantas transgénicas. En los primeros trabajos con vacunas derivadas de plantas se
utilizaron el tabaco y la papa. En teoría, la especie ideal para expresar los antígenos debería
consumirse en fresco y tener altos niveles de proteína soluble; en este sentido, frutos como
el plátano y el jitomate o, alternativamente, los cereales, son sistemas convenientes para
este fin.
Algunos ejemplos que ilustran la variedad de antígenos expresados en plantas transgénicas.
Los antígenos derivados de plantas han inducido respuestas inmunes a nivel de mucosa y
de suero, cuando han sido administrados tanto con inyecciones como por vía oral en

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animales de la boratorio y, en varios experimentos, los han protegido contra el patógeno.
De la misma manera, se han realizado exitosamente varias pruebas clínicas con voluntarios
humanos en las cuales los antígenos consumidos por vía oral en tejido vegetal fueron
capaces de inducir una respuesta inmune significativa. Por esta razón, se considera que las
vacunas preparadas en plantas tienen un gran potencial. La bioencapsulación de la
subunidad B de la toxina lábil de Escherichia coli en maíz transgénico indujo una fuerte
respuesta inmune en ratones, en comparación con la alcanzada con el antígeno desnudo
que fue más débil. Probablemente, esto se debió a que el antígeno estaba protegido contra
la degradación en el intestino.
La cantidad de tejido vegetal que constituya una dosis de vacuna debe de ser pequeña. Por
ello, alcanzar altos niveles de expresión del antígeno en el tejido vegetal es muy importante.
Se han utilizado diferentes estrategias para aumentar los niveles de expresión de los
transgenes, por ejemplo, utilizando diversas señales de regulación de la expresión genética
así como optimizando el uso de codones. Los niveles de expresión se podrían también elevar
a través de cruzas de líneas transformadas con líneas establecidas y bien caracterizadas,
una estrategia que se ha aplicado con éxito para aumentar la producción de proteína total
en maíz. Es también importante que cualquier antígeno esté presente en su forma nativa
en el tejido vegetal. Esto normalmente se evalúa examinando el tamaño de la proteína
sintetizada, su capacidad de formar las estructuras adecuadas (por ejemplo, partículas tipo
virus) y, cuando sea relevante, demostrando actividad enzimática o de unión a un receptor.
La estabilidad de las proteínas heterólogas y el ensamblaje de estructuras multiméricas
dependen en buena medida de la localización subcelular. Hasta ahora, los principales
lugares en donde se han expresado antígenos son la superficie celular, el retículo
endoplásmico y el aparato de Golgi. Estos sitios han permitido la producción de antígenos
funcionales, sin embargo, hay sugerencias para probar otros compartimientos celulares
como por ejemplo el cloroplasto.
Una estrategia relacionada con la de vacunas comestibles utiliza plantas transgénicas para
que expresan autoantígenos, por lo que una dosis oral de un autoantígeno puede inhibir el
desarrollo de una enfermedad autoinmune a través del mecanismo de tolerancia. Este
enfoque ha sido utilizado exitosamente en un modelo de diabetes en ratón.
Actualmente en el laboratorio del autor, en la Unidad Irapuato, se trabaja en la producción
de plantas transgénicas principalmente de plátano y jitomate que contengan diversos
antígenos con la idea de generar vacunas comestibles. Los antígenos con los que se trabaja
van desde diversos epítopos de Plasmodium falciparum, hasta antígenos de rotavirus,
hepatitis B, HIV-SIDA y algunos antígenos de cáncer. Sin embargo, a diferencia de otros

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grupos que también trabajan en esta área, en el laboratorio se intenta inducir una respuesta
inmune de tipo celular específicamente, utilizando como adyuvantes moléculas de citocinas
y quimiocinas que induzcan de preferencia interferón γ. Esta estrategia ya ha sido utilizada
anteriormente, aunque no con plantas ni por vía oral, sino por vía parenteral. De esta
manera, nosotros esperamos no solamente inducir una respuesta inmune, sino queremos
influir en el tipo de respuesta. En los trabajos reportados, por lo regular se ha inducido una
respuesta inmune de tipo hormonal, que no siempre es la más efectiva, contra infecciones
parasitarias o virales. Nosotros intentamos generar la respuesta adecuada para este tipo de
infecciones.
Los niveles de expresión de compuestos biofarmacéuticos en plantas transgénicas
En general, los niveles de expresión de las proteínas con aplicación farmacéutica producidas
en plantas transgénicas han sido de menos del 1% de la proteína soluble total. Este límite
del 1% es muy importante para una posible aplicación comercial, si la proteína se debe
purificar. El antígeno de superficie del virus de la hepatitis-B indujo solamente una
respuesta de bajo nivel en anticuerpos séricos en un estudio en voluntarios humanos,
reflejando probablemente el bajo nivel de la expresión (1-5 ng / g de peso fresco) en lechuga
transgénica. A pesar de mejoras recientes en niveles de expresión en papa con vistas a
ensayos clínicos, los niveles de expresión se deben aumentar aún más para propósitos
prácticos. Aunque la proteína de la cápside del virus Norwalk expresada en papa indujo
inmunización cuando se consumió por vía oral, los niveles de la expresión son demasiado
bajos para la administración oral en gran escala (0.37 % de proteína soluble total). La
expresión de los genes que codificaban para otras proteínas humanas en plantas
transgénicas ha sido muy baja: albúmina humana del suero, 0.020 % PTS; proteína humana
C, 0,001 % PTS; eritropoietina ~0.003 % PTS; e interferón humano-ß, < 0,001 % PTS. A pesar
de varios reportes sobre altos niveles de expresión, hay una necesidad imperiosa de
encontrar mecanismos para aumentar los niveles de la expresión de las proteínas
heterólogas para permitir su producción comercial en plantas.
Perspectivas futuras
Antes de cualquier aplicación en gran escala, los compuestos farmacéuticos derivados de
plantas deberán cumplir con los mismos estándares de seguridad y funcionamiento que son
requeridos en otros sistemas de producción. Sin embargo, muchas medicinas tradicionales
están ahora exentas de tal escrutinio y no se les exige cumplir con esos estándares debido
a su clasificación como suplementos alimenticios. Debido a las diversas preocupaciones
ambientales sobre los organismos genéticamente manipulados que han sido expresadas

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por grupos ecologistas que confunden a la opinión pública, es de la mayor importancia que
existan normas para regular a este tipo de organismos. Es importante distinguir entre las
preocupaciones públicas verdaderas y las percibidas (científicas contra no-científicas). Si los
compuestos farmacéuticos derivados de plantas son potencialmente dañinos, capaces de
persistir en el ambiente y se pueden acumular en organismos no-blanco, entonces deben
tomarse las medidas adecuadas.
Un tópico de discusión muy importante ha sido la dispersión del polen transgénico a hierbas
o a especies relacionadas. Actualmente, se están investigando varios métodos para
contener a los transgenes, incluyendo apomixis, genomas incompatibles, control de la
latencia del germen, genes suicidas, las barreras de infertilidad, esterilidad masculina y
herencia materna. En el caso de México, al trabajar en plátano, se reducen los posibles
riesgos dado que el plátano es una especie estéril que no produce polen y además el plátano
siendo originario de Asia, no tienen parientes cercanos en México.
Hay también preocupación por la expresión de determinadas proteínas en polen
transgénico. Por ejemplo, la observación del efecto tóxico del polen de maíz transgénico
quecontiene la proteína cristal de Bacillus thuringiensis (Bt) en las larvas de la mariposa
monarca, tuvieron un impacto significativo en la opinión pública, aunque la validez de este
estudio se ha cuestionado en varias ocasiones y los mismos autores hayan establecido que
los resultados no son confiables. Otra preocupación pública es la presencia de genes de
resistencia a antibióticos o sus productos (que se utilizan como marcadores de selección)
en partes comestibles de cultivos genéticamente modificados. Sin embargo, existen ahora
varias alternativas para generar plantas con transgenes en sus nucleos o en los cloroplastos
sin el uso de antibióticos.
Por todo lo anterior, queda claro el enorme potencial que tiene esta tecnología para
producir compuestos de interés farmacéutico y vacunas. Para seleccionar el cultivo
adecuado para la producción, será necesario considerar diversos factores como niveles de
producción, condiciones de almacenamiento, costos de establecimiento y operación,
estrategias de purificación, tamaño del mercado, preocupaciones ambientales, opinión
pública y tecnologías alternativas.
Aumentar la capacidad de fabricación de vacunas COVID-19, un reto posible para el sector
Las compañías señalan que las cifras de hoy no son indicativas de lo que podrán producir

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Por primera vez, el Parlamento Europeo ha acogido a todos los representantes de siete
laboratorios de vacunas contra la COVID-19 que ya han sido aprobadas en la Unión
Europea o que aún continúan en desarrollo o revisión. Y es que, en plena guerra por acabar
con la pandemia, primero toca ganar la batalla de la producción en masa.
Los miembros de los comités de Salud Pública (ENVI) e Industria (ITRE) escucharon el pasado
25 de febrero a los representantes de la industria farmacéutica, quienes ven como un reto
posible aumentar la capacidad de fabricación para repartir más dosis en Europa. Con ello,
se podría cumplir el ambicioso objetivo de inmunizar al 70 por ciento de europeos antes de
verano, recordó Stella Kyriakides, comisaria de Salud de la UE.
El ritmo de suministro en Europa
El suministro europeo es uno de los principales desafíos que tienen las compañías. Por ello,
todas están intentando mejorar y acelerar sus procesos de fabricación. “Podemos dar 100
millones de dosis a nivel global, lo que supone un incremento de 200 millones de dosis al
año desde abril. Pero hay 8.000 millones de habitantes en el mundo; es un reto importante”,
destacó Pascal Soriot, director ejecutivo de AstraZeneca.
La razón sobre el bajo ritmo de suministro en Europa se debe a “un menor rendimiento”:
“Desgraciadamente, hemos ido más lentos de lo que esperábamos”. Y es que, según Soriot,
hay partes en las que se ha podido multiplicar rápidamente la producción y en otras no
tanto. Aún así, añadió que están trabajando para entregar 40 millones de dosis en el primer
trimestre de 2021.
Desde Moderna, defendieron que “las cifras que hoy fabricamos no son indicativas de lo
que vamos a producir en un futuro”. Su director ejecutivo, Stéphane Bancel, espera que la
inversión para aumentar capacidades y llegar a 1.400 millones de dosis en 2020 sea útil.
Por otro lado, Pfizer, la compañía que lanzó la primera vacuna COVID-19, está cumpliendo
con lo previsto. “Ya hemos enviado 31 millones de dosis a la UE y cada vez se aceleran más
los envíos; tenemos una tasa de éxito de envíos del 99,9 por ciento”, resaltó Angela Hwang,
presidenta del grupo biofarmacéutico Pfizer. Y añadió que, lejos de terminarse la crisis
causada por la pandemia, la compañía seguirá moviéndose “a la velocidad de la ciencia”
para controlarla.
Solidaridad internacional

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Precisamente, en Pfizer colaboran con ONGs y gobiernos para asegurar que los que
necesitan la vacuna con mayor urgencia, la obtengan. Además, han acordado con el
mecanismo COVAX, la distribución del 36 por ciento de vacunas que Pfizer envíe a la UE
para asignarlas a países de rentas bajas o medias.
Todas las compañías se mueven a favor de la solidaridad, formando parte de este
mecanismo. AstraZeneca reconoce que COVAX es clave para un acceso justo e igualitario
de vacunas, por lo que ya han destinado 300 millones de dosis.
Asimismo, Johnson & Johnson ha firmado un acuerdo con GAVI para ofrecer 500 millones
de dosis para países de ingresos bajos “siempre y cuando la vacuna se apruebe por parte
de la OMS y las distintas autoridades y sea segura”, indicó Paul Stoffels, vicepresidente
ejecutivo y director científico de la compañía.
Adaptación a las nuevas variantes
Otra de las cuestiones que más preocupan actualmente, son las nuevas variantes
emergentes. Por ello, la Comisión Europea ha puesto en marcha ‘HERA Incubator’, un plan
para la biodefensa de las mutaciones de COVID-19.
Franz-Werner Haas, director ejecutivo de CureVac, compañía que espera estar cerca de
obtener la autorización de su vacuna de ARNm, afirmó que están colaborando con los
científicos para tener en cuenta el código de ARNm de cara a la actualidad y al futuro. “Hay
que seguir aumentando la capacidad de producción; en el mismo lote no se pueden fabricar
cepas distintas”, apuntó.
La vacuna de Novavax mostró eficacia contra la cepa Wuhan y el mes pasado notificaron un
96 por ciento de eficacia contra la variante británica. “Somos optimistas de cara a hacer
frente a estas amenazas globales; hemos desarrollado ya nuevas formulaciones contra las
nuevas cepas”, dijo su presidente, Stan Erck.
“El trabajo del HERA es una buena forma de proceder; pero también debemos tener una
voluntad política e inversiones importantes”, concluyó Thomas Triomphe, vicepresidente
de Sanofi Pasteur.
Así trabajan las compañías en la producción de vacunas

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AstraZeneca
“Nos llevó tiempo plantear una vacuna de estas características; tenía que funcionar a nivel
mundial”, aseguró el CEO de AstraZeneca. Y es que esto requiere una complejidad sin
precedentes: tuvieron que modificar las plantas de fabricación. “Teniendo en cuenta los
procesos de fabricación, esto tiene sus riesgos; las vacunas son medicamentos biológicos y
son más complicados que las vacunas o los medicamentos químicos”.
Ahora, con la experiencia obtenida tras un año de pandemia, AstraZeneca considera que
para poder incrementar la capacidad de producción de la vacuna, hay que invertir en más
apartados como IDT Biologika. “Queremos ayudar para que sean independientes cuando
hablamos de fabricación”. Por otro lado, mantienen conversaciones con nuevos socios a
nivel global para mejorar los resultados. Asimismo, destacan la flexibilidad y agilidad en la
toma de decisiones: “Tenemos que centrarnos en la revisión regulatoria para movilizar las
diferentes cadenas de suministro entre las diferentes geografías”.
Moderna
Para Moderna, la innovación de la fabricación y el fuerte partenariado que les ha permitido
empezar a fabricar son “fundamentales para acelerar las entregas” de dosis. Fabricar una
vacuna segura, eficaz y, además, a gran escala y en poco tiempo, supuso todo un desafío
para la compañía. “Moderna no tenía ninguna cadena de suministro en Europa. Nunca
habíamos lanzado un producto comercial, pero hoy estamos enviando millones de dosis y
nuestra capacidad va en aumento”, destacó su director ejecutivo.
En general, suele llevar tres o cuatro años crear la capacidad de fabricación para un
producto nuevo, pero Moderna estableció un partenariado con algunas empresas
europeas. Además, normalmente se liberan grandes cantidades del producto a los canales
después de su aprobación, aunque las condiciones actuales no son normales: “Ahora, cada
dosis es crucial y no queremos que se quede en un almacén o en una planta, sino que se le
inyecte a alguien”. Por lo tanto, una vez fabrican la vacuna, esta se envía y no disponen de
ningún inventario.
CureVac
CureVac tiene experiencia en fabricación desde 2006, aunque, según su director ejecutivo,
todo lo producido hasta 2020 fue “en cantidades homeopáticas”. Ahora, las necesidades
son muy grandes. Para la compañía, la inversión en tecnología juega un papel muy

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importante para tener una vacuna estable, mejorar la distribución o para que lleguen las
dosis a la práctica. “Mientras el producto se está desarrollando, hay que invertir dinero en
incrementar la capacidad de producción. Esto es un cuello de botella. No había una
fabricación a gran escala de ARNm antes de 2020 y, desde luego, también necesitamos
material y equipos para aumentar esa capacidad”.
Todo ello, no lo podían hacer solos, de ahí que se desarrollara una colaboración paneuropea
con más de 15 socios de toda Europa. “El objetivo es establecer el PDNA y el LNP como
punto de partida de la producción de ARNm”. Luego está el rellenado, envasado y
transporte, que supone un gran esfuerzo. “En paralelo al desarrollo y producción de la
vacuna hay mucha transferencia tecnológica”.
Novavax
“Nuestra tecnología se elaboró para este momento”, señaló el director de Novavax, quien
es optimista de poder hacer frente a este tipo de amenazas globales. Además, la compañía
asegura que sus procesos de fabricación se pueden adaptar “fácilmente” para elaborar
versiones actualizadas de la proteína S, es decir, contra las nuevas variantes emergentes de
COVID-19.
“Queremos empezar ya a fabricar a escala global nuestra vacuna. Nuestras plantas están
principalmente ubicadas en Europa: el año pasado abrimos una en la República Checa, otra
en Suecia, donde se produce el adyuvante, y también trabajamos con Alemania, Bélgica,
Francia, España, etc.”. Así, Novavax espera tener capacidad de producción a escala global a
mediados de 2021, aunque la entrega de dosis dependerá de la autorización por parte de
la EMA y de la ejecución del contrato con la UE. “Esperamos poder fabricar 2.000 millones
de dosis al año, es decir, unos 150 millones de dosis al mes”, destacó el director.
Johnson & Johnson
En Johnson & Johnson tienen claro que la forma de incrementar la capacidad de producción
es la colaboración: “Hemos trabajado sin descanso para que en EE.UU, Europa y Asia haya
planes de vacunación y hemos contactado con distintas plantas de producción para poder
suministrar vacunas al mundo. Un lote tiene que pasar por distintos países para poder
producirlo, y desde la sustancia de la vacuna tiene que llegarse a la inyección”. Para acelerar
la producción, J&J ha construido sus propias plantas y han firmado convenios con distintos
productores. Sanofi Pasteur también se ha aliado con esta farmacéutica para formar parte
de una red global de productores.

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En total, J&J posee 41 plantas en Europa: “Tuvimos que ponerlas todas a punto; la mayoría
no podrán producir vacunas hasta 2022. Hasta los próximos meses dependemos de una red
de suministro mundial. En julio esperamos tener una red regional europea que formará
parte de una red mundial”. Y es que en enero de 2020, al empezar a desarrollar la vacuna,
la farmacéutica no disponía de ninguna de las capacidades necesarias, por lo que tuvieron
que construir nuevas instalaciones para la fabricación de vacunas y coordinarse para llevar
a cabo esta labor. Un año más tarde, ya han erigido esa capacidad de producción.
Pfizer
“Desde el principio de la crisis sabíamos que tanto el poder de la ciencia como el de la
colaboración tienen que ponerse en marcha para vencer al virus”, apuntó la presidenta del
grupo biofarmacéutico Pfizer. Así, en marzo de 2020, la compañía puso en marcha un plan
de 5 puntos para una colaboración sin precedentes de la industria en la lucha contra la
COVID-19. Hay 12 plantas de Pfizer y 80 distribuidores en Europa.
“Dedicamos más de 2.000 millones a la investigación a nuestro propio riesgo para
desarrollar esta vacuna. Colaborando con las autoridades sanitarias pudimos acelerar
algunos plazos y conseguir lo que parecía imposible: tener, en menos de un año, la primera
vacuna del mundo contra el coronavirus”. Tras este éxito, Pfizer aumentó su capacidad de
fabricación modificando los procesos de producción para incrementar el rendimiento,
amplió las cadenas de producción y firmó convenios con socios de todo el mundo para
poder fabricar más. “Esto ha ayudado a que podamos ofrecer más dosis de las previstas”,
señaló la presidenta.
Sanofi
En Sanofi se han encontrado con algunos problemas. “Los resultados de la primera fase de
los ensayos fueron vistos en diciembre; eso, y el hecho de ver cómo cambiaba la
epidemiología, nos ha hecho replantear nuestro plan de desarrollo de la vacuna”, explicó el
vicepresidente de Sanofi. Sin embargo, estiman que la aprobación de su candidato a vacuna
llegará en el segundo trimestre de 2021. Consideran que no es tarde: “Creemos que nuestra
vacuna combinada va a permitir hacer frente al reto de la evolución de la pandemia y a
diversificar la cartera de vacunas en Europa. También permitirá contar con más pruebas
clínicas sobre las variantes que están circulando”.
Sanofi tiene una fuerte capacidad industrial en Europa y están apoyando a BioNTech y J&J
en la fabricación de sus vacunas, además de incrementar sus propias capacidades para

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fabricar su vacuna con el apoyo de la UE. Y es que Sanofi ve crucial contar con una ayuda
permanente y más recursos para las colaboraciones público-privadas con el fin de dar
respuesta y prepararse ante las crisis.
Ante la pandemia provocada por la COVID-19, saltan dudas sobre cuándo estará
disponible una vacuna que pueda pararla. Los laboratorios de todo el mundo trabajan en
ella, pero el proceso de
Proceso de creación de una vacuna
1. Fase exploratoria
La primera fase del proceso de creación de una vacuna trata de comprender la enfermedad,
sus factores epidemiológicos y las proteínas que deben utilizarse para prevenirla o tratarla.
En palabras del profesor Aguilar: “una vez aislado el agente infeccioso, y desentrañada su
naturaleza” es necesario delimitar algunas cuestiones como la manera en que “persiste en
la naturaleza, su modalidad de transmisión, qué vías de entrada utiliza durante la infección,
de qué proteínas se vale para llevar a cabo la infección, qué factor o factores son los
responsables de su poder patógeno...”.
Todo ello exige identificar los genes que son importantes para desencadenar una respuesta
inmunitaria eficaz. Incluso, si fuese necesario, se podrían remodelar genéticamente para
incrementar su eficacia.
2. Fase preclínica
En esta fase del proceso de creación de una vacuna, “se trata de verificar su eficacia -si
funciona y los antígenos de interés se expresan correctamente y/o inducen una respuesta
inmune protectora- y su seguridad -si es bien tolerada y no provoca efectos adversos-”,
según el profesor Aguilar.
Los estudios preclínicos utilizan cultivos celulares y/o modelos animales de
experimentación. “Estos estudios dan a los investigadores una idea de las respuestas
celulares que pueden esperar en humanos. También pueden sugerir una dosis inicial segura
para la siguiente fase de investigación y un método seguro para administrar la vacuna”,
confirma Aguilar, quien añade que “los investigadores pueden adaptar mediante

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mutaciones la vacuna candidata durante el estado preclínico para intentar que sea más
efectiva”.
3. Desarrollo clínico
El desarrollo clínico del proceso de creación de una vacuna se compone de 3 fases:
Fase I. Este primer intento de evaluar la vacuna candidata en humanos involucra a un
pequeño grupo de adultos de entre 20-80 sujetos. Si está destinada para utilizarse en niños,
los investigadores primero evaluarán a los adultos. Después se reducirá la edad de los
sujetos hasta alcanzar su objetivo.
Las pruebas de esta fase evalúan la seguridad de la vacuna y determinan el tipo y el alcance
de la respuesta inmune que provoca.
Fase II. El grupo se amplía a varios cientos de individuos para estudiar dosis diferentes en
personas que están infectadas. También en grupos de riesgos o asintomáticos. Estos
ensayos son aleatorios y se supervisan con atención.
Los objetivos de esta segunda fase son estudiar la seguridad, inmunogenicidad (la capacidad
que tiene el sistema inmunitario de reaccionar frente a un antígeno), dosis propuestas,
calendario de inmunizaciones y método de administración de la vacuna.
Fase III. Las vacunas candidatas exitosas de la Fase II pasan a ensayos más grandes con miles
de personas. Estas pruebas del proceso de elaboración de vacunas son aleatorias e
involucran la vacuna experimental que se está probando contra un placebo.

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Un objetivo de esta fase es evaluar la seguridad de la vacuna, dado que algunos efectos
secundarios podrían no aparecer en los grupos más pequeños de sujetos probados en las
fases anteriores.
4. Postcomercialización:
En esta fase podemos encontrar los últimos tres pasos del proceso de creación de una
vacuna:
• Autorización reglamentaria. Todos los datos recopilados en las fases previas se
envían para su aprobación a las autoridades sanitarias correspondientes.
• Proceso de fabricación. Para producir un único lote de vacunas se tarda alrededor
de 22 meses.
• Control de calidad. Durante el tiempo de producción se dedica un 70% de su tiempo
al control de calidad de la vacuna.
En cuanto al tiempo completo del proceso, el profesor Aguilar dice: “el tiempo del desarrollo
normal -desde que se caracterizan los antígenos vacunales, se diseña la vacuna, se
completan los ensayos preclínicos y clínicos y se comercializa- puede ser de unos 10 años”.

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3. Conclusiones
Las vacunas se desarrollan, prueban y regulan de manera muy similar a otros
medicamentos. En general, las vacunas cuentan con pruebas más meticulosas que los
medicamentos porque, por lo general, es mayor la cantidad de humanos en los ensayos
clínicos de las vacunas. Además, el seguimiento de las vacunas, después de que se otorga la
autorización oficial, se examina minuciosamente por los Centros para el Control de
Enfermedades (CDC) y la FDA.
4. Referencias
1. https://www.historyofvaccines.org/index.php/es/contenido/articulos/desarrollo-
pruebas-y-reglamentos-para-las-vacunas
2. http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0583-
76932002000300016
3. https://www.diariofarma.com/2017/03/07/las-vacunas-proceso-fabricacion-causas-
del-desabastecimiento
4. https://gacetamedica.com/politica/aumentar-la-capacidad-de-fabricacion-de-
vacunas-covid-19-un-reto-posible-para-el-sector/
5. https://www.fundacionaquae.org/proceso-elaboracion-vacunas/
5. Videos del tema YouTube

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6. Prezi del tema
https://prezi.com/r4cxn1qdpi8e/produccion-de-vacunas/?fallback=1
Aunque las plantas se han utilizado por miles de años con fines medicinales, ha sido recientemente
que por medio de la ingeniería genética se han utilizado como biofábricas o biorreactores para
producir diversos compuestos de interés farmacéutico. Dado que la demanda por estos compuestos
va en aumento en todo el mundo, el uso de esta tecnología también está cada vez más extendido.
Actualmente, el alto costo de muchos compuestos farmacéuticos limita su disponibilidad y
aplicación. Los producidos en plantas transgénicas, son, por el contrario, baratos para producir y
almacenar, de fácil escalamiento para producción en masa, y más seguros que los derivados de otros
sistemas. En este artículo se analiza el avance en este campo.